4ª aula: biotransformação ii

Interação
Fármaco- Biofase
II
Deslocamento NIH
Hidroxilação aromática de fenilalanina tritiada
NH2
NH2
CO2H
T
CO2H
Fenilalanina
hidroxilase
T
Migração tipo 1,2
Alto grau de retenção da
radioatividade
OH
Retenção e Migração:
• dependência do isotopo de hidrogênio ou do halogênio;
• substituinte presente no anel aromático
Deslocamento NIH
Quando o substituinte no anel não puder doar hidrogênio
R
R
R
H+
H
D
O
R
H
D
H
O
R
D
R
H
OH
H
D
O
R= Cl, CN, OCH3, NO2, CONH2
Bom grau de retenção
H
O
D
Deslocamento NIH
Quando o substituinte no anel for doador de protons
O
H
NHCOCH3
NHCOCH3
H+
H
O
D
H
N
b
N
b
H
D
H
O
H
H
D
H
D
NHCOCH3
NHCOCH3
Retenção
O
a
D
O
a
passo
a
passo
b
D
O
OH
O
H+
N
NHCOCH3
Migração
OH
HO
D
Deslocamento NIH
Biotransformação em halocompostos
R
R
R
H+
Cl
Cl
+
H
OH
H
O
R
R
OH
H
Cl
Cl
Cl
+ OH+ ?
R
R
R
H+
+
Cl
OH
Cl
H
H
OH
+ Cl+ ?
OH
Reações de N-oxidação
Catalisadas por CYP 450 ou FAD/monooxigenase
Aminas alifáticas terciárias
OCH2 CH N CH
3
CH3
R
CH3
CH2 CH N
CH3
R
N-óxidos
Fatores estéricos
Aminas alifáticas secundárias
R
R1
NH
ON
R
H
R1
N-óxido
R
R1
N OH
Hidroxilamina
Alternativas de N-Oxidação
c
a
H
N
O
c
N
b
N-benzil-amfetamina
a
HO H
N
b
H
N
N
OH
O
+ H2N
NH2
+
OH
O
+
O
Vários metabólitos podem ser formados no processo
Outro exemplo de N-Oxidação
NH2
Amfetamina
[O]
O
+
Desaminação
Controle da regiosseletividade x substituição
NH3
Outras reações de Oxidação
Oxidação de Enxofre (S)
O
O
HO
O
H
N
CH3
OH
SCH3
Metiocarb
(inseticida)
H
O
N
CH3
HO
OH
H3 C
S
O
sulfóxido
Outras reações de Oxidação
Outras enzimas catalisando Reações de Oxidação
Oxiredutases - mitocondrias do fígado, tecido extra-hepático
álcool desidrogenase
monoamino oxidase
aldeído desidrogenase
xantina oxidase
diidrodiol desidrogenase aldeído oxidase
Álcool desidrogenase
O
OH
álcool primário
OH
álcool secundário
H
aldeído
O
cetona
Características dessa transformação
1) NAD dependente
2) Enzima com Zn
H
NAD+
O H
OH
O
H+
+ NaDH
transferência
de hidreto
Baixa especificidade para metanol; não oxida álcoois 3ários
Outras reações de Oxidação
Outras enzimas catalisando Reações de Oxidação
Aldeído desidrogenase
O
O
H
aldeído
OH
ácido carboxílico
Características dessa transformação
1) NAD dependente
2) Enzima com Zn
Reações de Redução
Reduções
Reducões no átomo de carbono
R1
R1
O
R2
R2
R1
OH
O
;
H
R2
O
O
R4
1e-
fenol (diidrodiol)
quinonas
2 e-
quinona redutase ou carbonila redutase
RH
X= halogênio
R4
CYP450 ou flavoproteínas)
OH
OH
RX
R3
H
O
OH
O
1e-
R1
H
R2
R3
Reações de Redução em outros átomos
Reducões no átomo de nitrogênio
CH3
R N O
CH3
NItro
derivados
R N
Aril-NO
Aril-NO2
CH3
CH3
Aril-NHOH
OH
O2N
OH
NHCOCHCl2
Cloranfenicol
Aril-NH2
OH
H2 N
OH
NHCOCHCl2
Reações de Redução em outros átomos
Reducões no átomo de nitrogênio
Azo
Derivados
O
Aril N N Aril
H2 N
N
N
NH2
Prontosil
SO2NH2
Aril N N Aril
H2 N
Aril N N Aril
H H
NH2
+
H2 N
2 Aril-NH2
SO2NH2
NH2
sulfanilamida
Reações de Redução em outros átomos
Reduções no átomo de enxofre
R1 S S R2
R1 SH +
dissulfeto
R2 SH
tiol
S
S
N C S S C N
2
S
N C S H
Dissulfiram (Anatabuse) 
O
S
R1
S O
R2
R1 S R2
sulfóxido
tioéter
S
H
H
CO2H
F
Sulindac
F
CO2H
Reações de Redução em outros átomos
Reduções no átomo de enxofre
R1
S O
R2
R1 S R2
sulfóxido
tioéter
H3C
OCH3
CH3
N
N
H3CO
N
H
Omeprazol
OCH3
H3C
CH3
N
S
O
N
N
S
Bioinativação
Reações de Hidrólise
Hidrolases - gama variada de enzimas, algumas com funções específicas
O
R1
O
O
R2
R1
OH
+ R2-OH
ésteres
R ONO2
O
HO N+
O–
R2-OH +
nitratos
O
R1
O
N
H
R2
R1
OH
HN
H
+
Várias enzimas podem catalisar
esse tipo de reação
Variações de pH e temperatura
também
R2
amidas
R1
N CO2R3
R2
R1
N CO2H +
R2
R3-OH
carbamatos
R1
N H
R2
+ CO2
Outras Reações de
Biotransformação
Reações de Hidrólise
CO2H
Hidrólise
CO2H
OAc
Função
éster
HN
H
O
N
H
O
Função
Amida
+
H3 C
OH
Ácido
acetilsalicílico
R
O
H H
O
S
+
N
O
S
R
CO2H
H2 O
N
Núcleo das
Penicilinas
H H
CO2H
O
R
H
H H
N
S
O
OH
OH
HN
CO2H
OH