4ª aula: biotransformação ii
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Interação Fármaco- Biofase II Deslocamento NIH Hidroxilação aromática de fenilalanina tritiada NH2 NH2 CO2H T CO2H Fenilalanina hidroxilase T Migração tipo 1,2 Alto grau de retenção da radioatividade OH Retenção e Migração: • dependência do isotopo de hidrogênio ou do halogênio; • substituinte presente no anel aromático Deslocamento NIH Quando o substituinte no anel não puder doar hidrogênio R R R H+ H D O R H D H O R D R H OH H D O R= Cl, CN, OCH3, NO2, CONH2 Bom grau de retenção H O D Deslocamento NIH Quando o substituinte no anel for doador de protons O H NHCOCH3 NHCOCH3 H+ H O D H N b N b H D H O H H D H D NHCOCH3 NHCOCH3 Retenção O a D O a passo a passo b D O OH O H+ N NHCOCH3 Migração OH HO D Deslocamento NIH Biotransformação em halocompostos R R R H+ Cl Cl + H OH H O R R OH H Cl Cl Cl + OH+ ? R R R H+ + Cl OH Cl H H OH + Cl+ ? OH Reações de N-oxidação Catalisadas por CYP 450 ou FAD/monooxigenase Aminas alifáticas terciárias OCH2 CH N CH 3 CH3 R CH3 CH2 CH N CH3 R N-óxidos Fatores estéricos Aminas alifáticas secundárias R R1 NH ON R H R1 N-óxido R R1 N OH Hidroxilamina Alternativas de N-Oxidação c a H N O c N b N-benzil-amfetamina a HO H N b H N N OH O + H2N NH2 + OH O + O Vários metabólitos podem ser formados no processo Outro exemplo de N-Oxidação NH2 Amfetamina [O] O + Desaminação Controle da regiosseletividade x substituição NH3 Outras reações de Oxidação Oxidação de Enxofre (S) O O HO O H N CH3 OH SCH3 Metiocarb (inseticida) H O N CH3 HO OH H3 C S O sulfóxido Outras reações de Oxidação Outras enzimas catalisando Reações de Oxidação Oxiredutases - mitocondrias do fígado, tecido extra-hepático álcool desidrogenase monoamino oxidase aldeído desidrogenase xantina oxidase diidrodiol desidrogenase aldeído oxidase Álcool desidrogenase O OH álcool primário OH álcool secundário H aldeído O cetona Características dessa transformação 1) NAD dependente 2) Enzima com Zn H NAD+ O H OH O H+ + NaDH transferência de hidreto Baixa especificidade para metanol; não oxida álcoois 3ários Outras reações de Oxidação Outras enzimas catalisando Reações de Oxidação Aldeído desidrogenase O O H aldeído OH ácido carboxílico Características dessa transformação 1) NAD dependente 2) Enzima com Zn Reações de Redução Reduções Reducões no átomo de carbono R1 R1 O R2 R2 R1 OH O ; H R2 O O R4 1e- fenol (diidrodiol) quinonas 2 e- quinona redutase ou carbonila redutase RH X= halogênio R4 CYP450 ou flavoproteínas) OH OH RX R3 H O OH O 1e- R1 H R2 R3 Reações de Redução em outros átomos Reducões no átomo de nitrogênio CH3 R N O CH3 NItro derivados R N Aril-NO Aril-NO2 CH3 CH3 Aril-NHOH OH O2N OH NHCOCHCl2 Cloranfenicol Aril-NH2 OH H2 N OH NHCOCHCl2 Reações de Redução em outros átomos Reducões no átomo de nitrogênio Azo Derivados O Aril N N Aril H2 N N N NH2 Prontosil SO2NH2 Aril N N Aril H2 N Aril N N Aril H H NH2 + H2 N 2 Aril-NH2 SO2NH2 NH2 sulfanilamida Reações de Redução em outros átomos Reduções no átomo de enxofre R1 S S R2 R1 SH + dissulfeto R2 SH tiol S S N C S S C N 2 S N C S H Dissulfiram (Anatabuse) O S R1 S O R2 R1 S R2 sulfóxido tioéter S H H CO2H F Sulindac F CO2H Reações de Redução em outros átomos Reduções no átomo de enxofre R1 S O R2 R1 S R2 sulfóxido tioéter H3C OCH3 CH3 N N H3CO N H Omeprazol OCH3 H3C CH3 N S O N N S Bioinativação Reações de Hidrólise Hidrolases - gama variada de enzimas, algumas com funções específicas O R1 O O R2 R1 OH + R2-OH ésteres R ONO2 O HO N+ O– R2-OH + nitratos O R1 O N H R2 R1 OH HN H + Várias enzimas podem catalisar esse tipo de reação Variações de pH e temperatura também R2 amidas R1 N CO2R3 R2 R1 N CO2H + R2 R3-OH carbamatos R1 N H R2 + CO2 Outras Reações de Biotransformação Reações de Hidrólise CO2H Hidrólise CO2H OAc Função éster HN H O N H O Função Amida + H3 C OH Ácido acetilsalicílico R O H H O S + N O S R CO2H H2 O N Núcleo das Penicilinas H H CO2H O R H H H N S O OH OH HN CO2H OH
