Dislipidemia no Paciente Diabético Rodrigo O. Moreira

Dislipidemia no
Paciente Diabético
Rodrigo O Moreira
Coordenador do Ambulatório de Dislipidemia
do Instituto Estadual de Diabetes e
Endocrinologia (IEDE) e da
Pontifícia Universidade Católica (PUC-RJ)
Doutor em Endocrinologia pela UFRJ
Declaração de Conflito de Interesse

Abbott: Produção de Material Científico, Consultor Científico,
Palestrante, Patrocínio em Congressos e Eventos

Merck Serono: Produção de Material Científico, Consultor
Científico, Palestrante, Patrocínio em Congressos e Eventos

Novartis: Produção de Material Científico, Consultor Científico,
Palestrante, Patrocínio em Congressos e Eventos

Genzyme: Elaboração de Material Científico

Novo Nordisk: Patrocínio de Congressos e Eventos

MSD: Palestrante, Patrocínio de Congressos e Eventos
Caso Clínico

Um paciente de 51 anos procura o Endocrinologista para
tratamento de Diabetes Mellitus tipo 2. Nunca fumou. Encontra-
se em uso de:

Metformina 850 mg
3 x ao dia

Aspirina Prevent 100 g
1 x ao dia

Ramipril 5 mg
1 x ao dia

Clortalidona 25 mg
1 x ao dia

Atorvastatina 10 mg
1 x ao dia
Caso Clínico


Exame Físico

IMC:
27,5 kg/m2
PA:
138 x 84 mm Hg

Cintura
112 cm
FC:
82 bpm
Seus exames laboratoriais mais recentes:

Glicose
116 mg/dl
HbA1c
6,1 %

Colesterol Total
202 mg/dl
HDL
36 mg/dl

LDL Colesterol
98 mg/dl
Triglicérides
340 mg/dl

TGO
45 mg/dl
TGP
56 mg/dl

Uréia
23 mg/dl
Creatinina
1,1 mg/dl
Pontos para discussão!

Quais as metas tradicionais de dislipidemia deste
paciente??
LDL < 100 mg/dL
Triglicérides < 150 mg/dL
HDL Colesterol > 40/50 mg/dL
Pontos para discussão!

Quais as metas tradicionais de dislipidemia deste
paciente??

Qual o significado da dislipidemia neste paciente??
Qual o significado de um LDL “normal”
em um paciente com
hipertrigliceridemia e
HDL baixo??
Tríade Lipídica da SM
Grundy SM. Am J Cardiol 1998; 81: 18B-25B
LDL Pequeno e Denso e DAC:
Mecanismos Aterogênicos Potenciais
 Associação com a síndrome de resistência à insulina
 Associação com alto TG e baixo HDL
 Aumenta susceptibilidade à oxidação
 Aumenta a permeabilidade vascular
 Mudança conformacional na apo B
Reduz a afinidade para os receptores da LDL
Austin MA et al. Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171.
Impacto do tamanho da LDL
Similar nível de LDL-c pode
diferir no número de partículas
A
B
Baixo
risco
Alto
risco
LDL-c 130 mg/dL
130 mg/dL
Cinecoronariografia &
Ultra-som Intracoronário
Imagens de Steven E. Nissen, MD, Cleveland Clinic.
Lesões subestimadas pelo
Cateterismo Cardíaco
Angiografia
Sem
evidência de
doença
USIC
Pouca
evidência de
doença
Ateroma
USIV= ultra-som intravascular
Nissen S, Yock P. Circulation 2001; 103: 604–616
Imagens de Steven E. Nissen, MD, Cleveland Clinic.
Distribuição Difusa da Aterosclerose
Coronária
Imagens de Steven E. Nissen, MD, Cleveland Clinic.
Pontos para discussão!

Quais as metas tradicionais de dislipidemia deste
paciente??

Qual o significado da dislipidemia neste paciente??

Como abordar a dislipidemia deste paciente??



Aumentar o HDL ??
Reduzir os triglicérides ??
Outra opção??
O HDL Colesterol baixo é um marcador de
eventos cardiovasculares adicional ao LDL
elevado
International Journal of Cardiology 166 (2013) 8–14
O HDL Colesterol baixo é um marcador de
eventos cardiovasculares mesmo em pacientes
em uso de estatina
International Journal of Cardiology 166 (2013) 8–14
HDL-C e TG: Trials com Fibratos
N
Drug
Follow-up
LDL
TG
HDL
Results
34%  fatal
& nonfatal
CHD (P<0.02)
HHS
4081 Gemfibrozil
5.4 y
-10%
-43%
+>10%
BIP
3090 Bezafibrate
6.2 y
-6.5%
-21%
+18%
VA-HIT
2531 Gemfibrozil
5.1 y
0%
-31%
+6%
22%  fatal/
nonfatal CHD
P=0.006
-6%
-29%
+6%
23%  CHD*
(P=NS)
DAIS
418 Fenofibrate
2y
9.4%;
 nonfatal
events,
P=0.26
*Not powered for clinical events.
Frick MH. N Engl J Med. 1987;317:1237-1245; Haffner. Circulation. 2000;102:2-4; Rubins HB et al. N Engl J Med.
1999;341:410–418 DAIS Investigators. Lancet. 2001;357:905-910
ACCORD
BP
Lipid
Statin +
Intensive Standard
(SBP<120) (SBP<140) Masked
Statin +
Masked
Study Drug Study Drug
Intensive
Glycemia
(A1C<6%)
Standard
Glycemia
(A1C 7-7.9%)
1178
1193
1383
1374
5128*
1184
1178
1370
1391
5123*
2362*
2371*
2753*
2765*
10,251
*Primary analyses compare the marginals for main effects
Tratamento da Hipertrigliceridemia no DM
Tratamento da Hipertrigliceridemia no DM
Aumento de HDL Colesterol
Redução de Triglicérides
Aumento de Creatinina Plasmática??
Tratamento da Hipertrigliceridemia no DM
Sem Efeitos sobre os EndPoints Primários
Sem Efeitos sobre Mortalidade
Sem Efeitos sobre Análises de EndPoints
Tratamento da Hipertrigliceridemia no DM
N Engl J Med 2011; 365:6
Subanálises dos Estudos ACCORD e
FIELD
N Engl J Med 2011; 365:6
Resposta de lípides e lipoproteínas às diferentes doses
de niacina ER
Mudança percentual média à partir do início do estudo*
Treatmento
n
CT*
LDL*
HDL*
Placebo‡
44
–2
–1
+5
–6
–5
–2
500 mg
87
–2
–3
+10
–5
–3
–2
1000 mg *
87
–5
–9
+15
–11
–12
–7
1500 mg *
87
–11
–14
+22
–28
–20*
–15
2000 mg *
87
–12
–17
+26
–35
–24*
–16
n = pacientes incluídos
‡
TG*
Lp(a)
Apo B*
Pós 24 semanas de tratamento com placebo
* p<0.05 vs placebo
* p<0.05 para todos os parâmetros lipídicos vs placebo
* Lp(a) p<0.05 vs placebo (iniciando em 1500 mg)
Goldberg AC. Am J Cardiol 1998;82(12A):35U-38U
Nicotinic Acid and Atherosclerosis:
A Positive Effect on Clinical Outcomes
Randomized Controlled Clinical Trials of Nicotinic Acid and Effect on HDL-C and Clinical Outcomes
Source
Clinical
Outcome
Studies
Special
Agent(s)
Patients
Receiving
Treatment n/Total
(%)
Increase in
HDL-C
Levels
%
Follow-up
Duration
y
Outcomesa
CDP
Niacin
1119/8341 (13.4)
NR
6
Decreased (27%) nonfatal MI
CDP
follow-up
Niacin
1119/8341 (13.4)
NR
15
Decreased (11%) death
Stockholm
Niacin + clofibrate
279/555 (50.3)
NR
5
Decreased (26%) death; decreased
(36%) CAD death
HATS
Niacin +
simvastatin
38/160 (23.8)
26
3
Decreased (90%) first death, MI, stroke, or
revascularization
AFREGS
Niacin +
gemfibrozil +
cholestyramine
71/143 (49.7)
36
2.5
Decreased (13%) composite clinical
outcome of angina, MI, TIA, stroke, death,
and cardiovascular procedures;
decreased focal coronary stenosis
(secondary outcome)
HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; CDP=Coronary Drug Project; Stockholm=Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention
Study; HATS=HDL Atherosclerosis Treatment Study; AFREGS=Armed Forces Regression Study; NR=not reported; MI=myocardial infarction;
CAD=coronary artery disease; TIA=transient ischemic attack
A Niacina age através dos Receptores
do Ácido Nicotínico
Adipocitos
GPR109A
Células Imunes
Epidermal
(Spleen, Lymphoid Langerhans’
Cells, Lung)
Cells
Niacin
Niacin
Efeitos
Antilipolíticos
Niacin
Provável
Efeitos
Antiinflamatório
PLA2
Laropipranto
Ácido Aracdônico
PGD2
Flushing
PLA2=phospholipase A2; PGD2=prostaglandin D2
Adapted from Pike NB. 2005;115:3400–3403. Journal of Clinical Investigation. Yu BL et al. Med Hypotheses.
2007;69:90–94.
HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2 – Treating HDL to Reduce
Vascular Events)
Does ER niacin/laropiprant 2 g/40mg daily prevent vascular events in
patients who are receiving intensive LDL-C lowering treatment?
high-risk
ER niacin/laropiprant 2 g/40mg
All patients receive either
simvastatin 40mg or
ezetimibe/simvastatin 10/40 mg
Planned at least 4 years of treatment
Placebo
Patient Population

Age 50-80
Subjects


•
History of MI or cerebrovascular
atherosclerotic disease or PAD or
Diabetes mellitus with any of the
above or with other evidence of
symptomatic CHD
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00461630
20,000
UK (n=7500),
Scandinavia
(n=5000) and
China
(n=7500)
Primary End Point

Major vascular events
during the scheduled
treatment period (nonfatal MI or coronary
death, non-fatal or fatal
stroke, or
revascularisation)
• Study start: January 2007
• Expected completion: January 2013
Efeitos da ERN/LRPT no Perfil Lipídico
Year of FU
LDL-C
(mg/dL)
HDL-C
(mg/dL)
1
-12
6
-35
4
-7
6
-31
-10
6
-33
(-0.25)
(0.16)
(-0.37)
STUDY AVERAGE
(mmol/L)
Triglycerides
(mg/dL)
“Based on previous observational studies and randomized trials, it
was anticipated such lipid differences might translate into a 10-15%
reduction in vascular events”
Eur Heart Journal 2013
Efeitos da ERN/LRPT nos Eventos Cardiovasculares
Patients suffering events (%)
20
Risk ratio 0.96 (95% CI 0.90 – 1.03)
Logrank P=0.29
15
15.0%
14.5%
10
Placebo
ERN/LRPT
5
0
0
1
2
Years of follow-up
3
4
Effect of ERN/LRPT on SERIOUS adverse events
(median follow-up 3.9 years)
Excess
p value
Diabetic complication
3.7% <0.0001
New onset diabetes
1.8% <0.0001
Infection
1.4% <0.0001
Gastrointestinal
1.0% <0.0001
Musculoskeletal
Active
ERN/LRPT
0.7%
0.0008
Placebo
0.4%
0.05
Bleeding
0.7%
0.0002
Skin
0.3%
0.0026
Heart failure
0
2
4
6
8
10
Percentage of patients
12
Caso Clínico - Discussão

Como e quando abordar especificamente a
hipertrigliceridemia??
Valores de referência para diagnóstico de hipertrigliceridemia da
Endocrine Society 2010 (Exames coletados em jejum)
Normal
< 150 mg/dl
Hipertrigliceridemia Leve
150 – 199 mg/dl
Hipertrigliceridemia Moderada
200 – 999 mg/dl
Hipertrigliceridemia Grave
1000 – 1999 mg/dl
Hipertrigliceridemia Muito Grave
≥ 2000 mg/dl
Berglund L, e cols. J Clin Endocrinol Metab 97: 2969–2989, 2012
Caso Clínico - Discussão

Para pacientes com risco de pancreatite
(hipertrigliceridemia grave e muito grave), a classe a ser
utilizada como primeira linha são os fibratos.

Para pacientes com hipertrigliceridemia moderada, o
alvo terapêutico deve ser o Colesterol Não-HDL

É sugerido que 03 classes de drogas (fibratos, niacina e
ômega 3) sejam considerados como opções para
pacientes com hipertrigliceridemia moderada, sozinhos
ou em combinações com estatinas
Berglund L, e cols. J Clin Endocrinol Metab 97: 2969–2989, 2012
HDL e Triglicérides no Paciente com DM

Aumento inadequado do HDL Colesterol??

Metodologia Inadequada dos Estudos??

População incorretamente escolhida??
HDL mais baixos e Triglicérides mais altos??

Medicação Inadequada??

Efeito das Estatinas??
Pontos para discussão!

Quais as metas tradicionais de dislipidemia deste
paciente??

Qual o significado da dislipidemia neste paciente??

Como abordar a dislipidemia deste paciente??

O Colesterol Não-HDL como novo marcador de risco
cardiovascular...
Como melhorar a avaliação do
tratamento e definição dos resultados??

Uso do Colesterol Não HDL



Meta = Meta do LDL + 30
Não HDL = Colesterol Total – HDL Colesterol
Permite a avaliação de todas as moléculas
aterogênicas do plasma do indivíduo
Caso Clínico


Exame Físico

IMC:
27,5 kg/m2
PA:
138 x 84 mm Hg

Cintura
112 cm
FC:
82 bpm
Seus exames laboratoriais mais recentes:

Glicose
116 mg/dl
HbA1c
6,1 %

Colesterol Total
202 mg/dl
HDL
36 mg/dl

LDL Colesterol
98 mg/dl
Triglicérides
340 mg/dl

TGO
45 mg/dl
TGP
56 mg/dl

Uréia
23 mg/dl
Creatinina
1,1 mg/dl

COLESTEROL NÃO-HDL
166 mg/dL
Colesterol não-HDL, DAC e AVC
isquêmico
N = 302,430
DAC
N = 173,312
N=900.000
AVCi
JAMA 2009;1993-2000
Importância da redução do colesterol não-HDL
1% não-HDL =
1% risco de DAC
Estudos avaliados
14 com estatinas (n=100.827)
7 com fibratos (n=21.647)
6 com niacina (n=4.445)
1 com resina (n=3.806)
1 com dieta (n=458)
1 com bypass ileal (n=838)
TOTAL – 132.021 pacientes
Seguimento médio – 4,5 anos
J Am Coll Cardiol 2009;53:316-322
Percentual de pacientes
com os principais eventos CV
TNT: Redução de Eventos
em Síndrome Metabólica
atorvastatina 10 mg
29%
RRR
atorvastatina 80 mg
HR = 0.75 (95% CI, 0.58-0.97): P =0,026
0
1
2
3
Anos
4
5
6
*Morte por DAC, IM não-fatal não relacionado ao procedimento,
ressucitação cardíaca, AVC fatal e não-fatal
Deedwania P, et al. Lancet 2006, 368: 919-28
TNT-DM: Reduções do LDL
nos Grupos de Tratamento
180
Baseline
atorvastatina 10 mg (n=753)
LDL-C médio (mg/dL)
160
atorvastatina 80 mg (n=748)
140
120
LDL-C = 98.6 mg/dL
100
80
LDL-C = 77.0 mg/dL
60
40
20
0
Screen
0 3
12
24
36
48
Visitas do estudo (meses)
Shepherd J et al. Diabetes Care. 2006;29:1220-1226.
60
Final
Racional para a terapia de coadministração
de ezetimiba + estatina
Redução mais Intensiva: Uma Etapa ou Três Etapas?
0
Estatina 10 mg
20 40 80
mg mg mg
Três etapas
Estatina 10 mg
+ Ezetimiba
10 mg
Coadministração: uma etapa
10
20
30
40
50
60
% redução do LDL-C
Coadministração de estatina com ezetimiba logo no início (1ª etapa) é equivalente a três
etapas de aumento de dose da estatina
Adapted from Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.
Quais as últimas recomendações??
Quais as últimas recomendações??
LDL Cholesterol and Non-HDL Cholesterol as
Major Targets of Therapy
For historical and conceptual reasons, most panel members
recognized LDL-C as the first target of clinical intervention for
reducing ASCVD risk. Non-HDL-C (reflecting all atherogenic
lipoproteins) was considered an equal target in patients with or
without hypertriglyceridemia. Several panel members in fact
favored replacing LDL-C with non-HDL-C as the primary
treatment target. Others found apo B attractive as an alternative
to non-HDL-C. They nonetheless recognized the increased cost
of measuring apo B;
It is expected that in future guidelines
non-HDL-C will replace LDL-C as the
better target of treatment.
Como estimar o risco??
Algotítmo de Lloyd-Jones / Framinghan
Como estimar o risco??
Algotítmo de Lloyd-Jones / Framinghan
The optimal LDL-C level for lifetime primary prevention is < 100 mg/dL
(2.6 mmol/L) (or non-HDL-C of < 130 mg/dL). This level is especially
desirable in high-risk populations. Near-optimal LDL-C levels (100-129
mg/dL [2.6-3.3 mmol/L]) (or non-HDL-C of < 130-159 mg/dL [3.4-4.1
mmol/L]) may be acceptable in low-risk populations or in individuals
with a paucity of other risk factors.
Caso Clínico


Seus exames laboratoriais:

Glicose
116 mg/dl
HbA1c
6,1 %

Colesterol Total
202 mg/dl
HDL
36 mg/dl

LDL Colesterol
98 mg/dl
Triglicérides
340 mg/dl

COLESTEROL NÃO-HDL
166 mg/dL
Seus exames laboratoriais (Atorvastatina 10mg/Ezetimibe 10mg):

Glicose
116 mg/dl
HbA1c
6,1 %

Colesterol Total
166 mg/dl
HDL
36 mg/dl

LDL Colesterol
74 mg/dl
Triglicérides
275 mg/dl

COLESTEROL NÃO-HDL
129 mg/dL
Conclusões

A meta de LDL deve ser sempre definida ao se avaliar
um paciente com dislipidemia, levando-se sempre em
conta os fatores agravantes.

Ao se atingir a meta de LDL, o foco secundário deve ser
sempre a meta do Colesterol Não-HDL

Embora a dislipidemia clássica do DM seja o HDL baixo
associado a hipertrigliceridemia, o tratamento deve ser
sempre realizado com estatinas em doses elevadas,
visando as metas definidas acima.