Catabolismo dos aminoácidos

Catabolismo dos aminoácidos; Rui Fontes
Catabolismo dos aminoácidos1
1- No decurso do seu catabolismo os aminoácidos perdem os seus átomos de azoto que, na sua
maioria, são incorporados na ureia e excretados na urina. (i) A porção não azotada das moléculas
dos aminoácidos (os esqueletos carbonados) pode, em certos casos (a maioria), gerar
intermediários do ciclo de Krebs ou da glicólise. Nestes casos, os aminoácidos dizem-se
glicogénicos porque, administrados a um animal em jejum, podem via gliconeogénese formar
glicose e aumentar a glicemia. (ii) No caso da leucina os produtos do catabolismo são o
acetoacetato e o acetil-CoA e não se geram intermediários do ciclo de Krebs ou da glicólise; a
leucina não é um aminoácido glicogénico porque nenhum dos produtos formados a partir dela é
substrato da gliconeogénese e diz-se cetogénica porque o acetoacetato é um corpo cetónico e o
acetil-CoA é o precursor dos corpos cetónicos. O outro exemplo de aminoácido cetogénico é a
lisina. (iii) Os aminoácidos que, no decurso do seu catabolismo, se desdobram de tal forma que
parte da molécula forma acetoacetato ou acetil-CoA e a outra parte intermediários do ciclo de
Krebs ou da glicólise costumam ser classificados como simultaneamente glicogénicos e
cetogénicos.
2- Os intermediários do ciclo de Krebs podem gerar piruvato e este pode, por acção da desidrogénase
do piruvato, gerar acetil-CoA que é oxidado a CO2. O facto de os aminoácidos poderem gerar
piruvato, intermediários do ciclo de Krebs, acetoacetato e/ou acetil-CoA permite compreender
que, sendo oxidados a CO2, podem contribuir para a síntese de ATP sendo a par com os
glicídeos e os lipídeos "compostos energéticos". Nas dietas habituais na nossa cultura o valor
calórico das proteínas representa cerca de 15% do valor calórico total. Assim, embora a
importância “energética” dos aminoácidos seja menor que a dos glicídeos e lipídeos o seu valor
energético não é negligenciável. Medindo o valor da ureia e amónio excretados pode estimar-se o
valor energético dos aminoácidos que estão a ser oxidados. Num indivíduo em balanço azotado
nulo o valor energético dos aminoácidos que sofrem catabolismo é igual ao dos aminoácidos
absorvidos. É de notar que, embora os esqueletos carbonados dos aminoácidos sejam
completamente oxidados gerando CO2, o processo pode ser indirecto: a maioria dos aminoácidos
sofre catabolismo no fígado onde o seu azoto origina ureia e o seu esqueleto carbonado acaba por
originar glicose (a maioria dos aminoácidos são glicogénicos) que, vertida no plasma, pode ser
oxidada por todos os órgãos e tecidos.
3- A via catabólica da alanina (3C,1N) é muito simples e envolve apenas a acção da transamínase da
alanina (alanina + α-cetoglutarato ↔ piruvato + glutamato) que dá origem ao α-cetoácido
correspondente, o piruvato (3C). O piruvato é substrato da gliconeogénese e pode, portanto,
originar glicose.
4- A asparagina (4C,2N), por acção da asparagínase, é hidrolisada gerando aspartato (4C,1N) e
amoníaco (asparagina + H2O → aspartato + NH3). O aspartato por transaminação (aspartato + αcetoglutarato ↔ oxalacetato + glutamato) gera oxalacetato (4C) que é um intermediário do ciclo
de Krebs. No ciclo da ureia, o aspartato também reage com a citrulina (arginino-succinato
sintétase) originando arginino-succinato. Nesta via metabólica o azoto do aspartato incorpora-se
na ureia e o esqueleto carbonato sai como fumarato (4C) que é também intermediário do ciclo de
Krebs.
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Foi acordado que, ao discutir-se o catabolismo dos aminoácidos, se devia dar especial atenção à alanina, glutamina,
glutamato, asparagina, aspartato, glicina, serina, fenilalanina, tirosina, metionina, cisteína, leucina, isoleucina e valina. Os
outros aminoácidos só seriam discutidos num contexto genérico.
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5- De forma semelhante ao caso da asparagina, a glutamina (5C,2N), por acção da glutamínase, dá
origem a glutamato (glutamina + H2O → glutamato + NH3) e o glutamato (5C,1N), por
transaminação, gera o intermediário do ciclo de Krebs α-cetoglutarato (glutamato + α-cetoácido
↔ α-cetoglutarato + α-aminoácido). No caso do glutamato a formação do α-cetoglutarato (5C)
também pode ser o resultado da acção da desidrogénase do glutamato (glutamato + NAD+ + H2O
→ α-cetoglutarato + NADH + NH3). No catabolismo da glutamina (quer a que se forma a partir
das proteínas da dieta quer a que se forma endogenamente) têm particular importância os
enterócitos. Nestas células uma grande parte da glutamina converte-se (via glutamato) em αcetoglutarato e depois em piruvato que, por transaminação, gera alanina que passa para a veia
porta e é posteriormente transformada em glicose (e ureia) no fígado.
6- Numa reacção fisiologicamente reversível a hidroxi-metil-transférase da serina pode catalisar a
interconversão da serina (3C,1N) e da glicina (2C,1N); na reacção também ocorre a
interconversão do H4folato e do N5,N10-metileno H4folato (serina + H4folato ↔ glicina +
N5,N10-metileno H4folato + H2O). A glicina pode ser oxidada pela acção catalítica do complexo
de clivagem de glicina; este complexo usa como aceitador de metilo o H4folato e na reacção
forma-se CO2, NH3 e também N5,N10-metileno H4folato (glicina + NAD+ + H4folato → CO2 +
NH3 + NADH + N5,N10-metileno H4folato). Assim, por acção sequenciada da hidroxi-metiltransférase da serina e do complexo de clivagem de glicina a serina pode ser completamente
oxidada formando CO2 e dois equivalentes de N5,N10-metileno H4folato. A equação soma
relativa à clivagem de uma molécula de glicina (formando N5,N10-metileno H4folato) e à
subsequente metilação de outra molécula de glicina (consumindo N5,N10-metileno H4folato e
formando serina) permite compreender que 2 moléculas de glicina podem converter-se em serina
(2 glicina + NAD+ → serina + NADH + CO2 + NH3). A serina pode, por acção de outras
enzimas, formar piruvato. Uma das vias metabólicas em que a serina pode originar piruvato
envolve, como primeiro passo, a acção de uma transamínase onde a serina perde o grupo amina.
Um outro processo, mais simples, envolveria a acção da desidrátase da serina (serina → piruvato
+ NH3). Por acção sequenciada da hidroxi-metil-transférase da serina e das enzimas que podem
converter a serina em piruvato, a glicina pode também dar origem a piruvato.
7- A cisteína (3C,1N,1S) contém um grupo tiol. O grupo tiol é oxidado gerando, em última análise,
sulfato que é excretado na urina. De notar que o sulfato se forma juntamente com os respectivos
protões e que, portanto, o catabolismo da cisteína (e da metionina) tende a acidificar o meio
interno. O grupo amina também se pode perder em reacções de transaminação; neste caso, o
piruvato é também um dos produtos gerados no catabolismo da cisteína. Num outro processo
alternativo (quantitativamente menos relevante) forma-se taurina (C2,1N,1S) que, fazendo parte
dos ácidos biliares, é em última análise, excretada na urina. Neste processo o grupo tiol é oxidado
a sulfato mas, tal como o grupo amina, mantém-se ligado ao esqueleto carbonado.
8- No processo catabólico da metionina (5C,1N,1S) esta começa por reagir com o ATP gerando Sadenosil-metionina (ATP + metionina → S-adenosil-metionina + Pi + PPi). Um dos carbonos da
metionina (o do metilo ligado ao enxofre) acaba transferido para vários possíveis aceitadores
(metil-transférases: S-adenosil-metionina + aceitador → S-adenosil-homocisteína + aceitador
metilado) formando-se um intermediário contendo adenosina e homocisteína: a S-adenosilhomocisteína. O átomo de enxofre da homocisteína (4C,1N,1S) acaba transferido para a serina
(3C,1N) que se converte em cisteína (3C,1N,1S) enquanto o grupo azotado e os carbonos que
pertenciam à homocisteína se libertam como NH3 e α-cetobutirato. Neste processo intervêm
sequencialmente duas enzimas: a síntase da cistationina (homocisteína + serina → cistationina) e a
líase da cistationina (cistationina → cisteína + NH3+ α-cetobutirato). O α-cetobutirato formado
pode gerar propionil-CoA que, via metilmalonil-CoA, leva à formação de succinil-CoA que é um
intermediário do ciclo de Krebs. Embora a metionina seja um aminoácido nutricionalmente
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indispensável existe um mecanismo que permite "salvar" metionina em processo catabólico: a
homocisteína é aceitadora do grupo metilo do N5-metil-H4folato regenerando-se metionina
(síntase da metionina: N5-metil-H4folato + homocisteína → H4folato + metionina). O N5-metilH4folato forma-se por redução (dependente do NADPH) do N5,N10-metileno-H4folato
(maioritariamente gerado no catabolismo da serina e glicina). É de notar que durante o
catabolismo da metionina o seu átomo de enxofre se converte em enxofre da cisteína e que,
portanto, este se perde maioritariamente como sulfato na urina.
9- No catabolismo da tirosina (9C,1N) a primeira reacção é uma transaminação onde o grupo amina
é transferido para o α-cetoglutarato formando-se para-hidroxifenilpiruvato e glutamato. Numa
sequência complexa de reacções o para-hidroxifenilpiruvato dá origem a um intermediário
(fumaril-acetoacetato) que é hidrolisado cindindo-se em fumarato (que é um intermediário do
ciclo de Krebs) e acetoacetato (que é um corpo cetónico que no seu catabolismo gera acetil-CoA).
Os mesmos produtos também se formam no catabolismo da fenilalanina (9C,1N) porque este
aminoácido se converte em tirosina. A alcaptnúria é causada por uma deficiência de uma enzima
envolvida no catabolismo da tirosina, a oxigénase do ácido homogentísico. Nesta doença, que
não põe em risco a vida, a acumulação de ácido homogentísico causa, como sinal mais relevante,
uma urina que escurece em contacto com o ar.
10- A fenilalanina (9C,1N) converte-se em tirosina por acção de uma enzima hepática, a hidroxílase
da fenilalanina (fenilalanina + tetrahidrobiopterina + O2 → tirosina + dihidrobiopterina +
H2O). Nesta reacção a fenilalanina e a tetrahidrobiopterina são oxidadas pelo oxigénio molecular
originando, respectivamente, tirosina e dihidrobiopterina; a regeneração da tetrahidrobiopterina
ocorre por acção de uma redútase dependente do NADPH (redútase da dihidrobiopterina:
dihidrobiopterina + NADPH → tetrahidrobiopterina + NADP+). Quando uma destas enzimas está
deficiente ocorre a acumulação de fenilalanina que pode, por transaminação, gerar fenilpiruvato.
Um dos produtos a que o fenilpiruvato pode dar origem é o fenilacetato que surge na urina em
quantidades elevadas nesta situação patológica (designada de fenilcetonúria). Embora se
desconheça a razão, a fenilcetonúria provoca lesões no cérebro em desenvolvimento e,
consequentemente, atraso mental grave. A situação pode ser prevenida com uma dieta pobre em
fenilalanina durante, pelo menos, os primeiros 6-8 anos de vida. Em Portugal colhe-se sangue a
todos os bébés com o objectivo de detectar (e tratar) precocemente esta doença. A doença é
autossómica recessiva e tem uma incidência relativamente elevada (1/13000 nascimentos).
Desconhece-se o motivo da alta incidência do gene sendo legítimo especular que poderá estar
relacionado com selecção positiva dos heterozigotos em situações em que a fenilalanina
escasseia(va) na dieta.
11- O catabolismo dos aminoácidos ramificados valina (5C,1N), isoleucina (6C,1N), e leucina
(6C,1N) inicia-se com a perda dos grupos α-amina em reacções de transaminação. Os esqueletos
carbonados correspondentes formados são α-cetoácidos ramificados que, pela acção catalítica de
uma desidrogénase com actividade semelhante à que catalisa a oxidação descarboxilativa do
piruvato, α-cetoglutarato e α-cetobutirato, originam acil-CoA ramificados distintos (α-cetoácidos
ramificado + CoA + NAD+ → acil-CoA ramificado + CO2 + NADH). Subsequentemente as vias
metabólicas divergem. No catabolismo da valina o produto final é o succinil-CoA. Um dos
intermediários da via catabólica da isoleucina sofre cisão (neste caso tiolítica) originando acetilCoA e propionil-CoA; num processo já referido a propósito do catabolismo da metionina o
propionil-CoA gera succinil-CoA. Tal como no caso da isoleucina também um dos intermediários
da via catabólica da leucina (o hidroxi-metil-glutaril-CoA) sofre cisão (por acção da líase do
hidroxi-metil-glutaril-CoA) e, neste caso, os compostos gerados são o acetoacetato e a acetilCoA. Ao contrário do que acontece com a maioria dos outros aminoácidos que sofrem o seu
catabolismo no fígado, no intestino ou no rim, uma grande parte dos aminoácidos ramificados é
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oxidado nos músculos esqueléticos e cardíaco. O azoto do grupo amina destes aminoácidos sai dos
músculos incorporado na alanina e na glutamina.
12- De acordo com o critério referido no ponto 1 seriam classificados como aminoácidos cetogénicos
a leucina e a lisina. A tirosina e a fenilalanina (que originam fumarato e acetil-CoA), o triptofano
(que origina alanina e acetil-CoA) e a isoleucina (que origina succinil-CoA e acetil-CoA) seriam
classificados como simultaneamente cetogénicos e glicogénicos2. Seriam aminoácidos
glicogénicos: a asparagina e o aspartato (que originam oxalacetato ou fumarato), a glutamina, o
glutamato, a arginina, a ornitina, a prolina e a histidina (que originam α-cetoglutarato), a alanina, a
serina, a glicina e a cisteína (que originam piruvato) e a metionina e a valina (que originam
succinil-CoA). De facto, mesmo durante o período absortivo, uma parte dos hepatócitos (os
hepatócitos peri-portais) continua a formar glicose-6-P a partir dos aminoácidos glicogénicos e
simultaneamente glicogénicos e cetogénicos absorvidos, armazenando os carbonos
correspondentes a estes aminoácidos na forma de glicogénio [1].
13- Com excepção da glicina e da serina (via glicina) que podem ser completamente oxidados a CO2
pela acção do complexo de clivagem da glicina, a oxidação completa dos aminoácidos implica,
mesmo no caso dos aminoácidos glicogénicos e dos simultaneamente glicogénicos e
cetogénicos, a formação de acetil-CoA e o envolvimento das enzimas do ciclo de Krebs.
14- No metabolismo da serina, da glicina, da histidina e da metionina intervém derivados do folato.
(a) No catabolismo da serina e da glicina o H4folato é aceitador de unidades monocarbonadas
formando-se o N5,N10-metileno-H4folato que é dador de unidades monocarbonadas à 2'-desoxiuridina monofosfato (2'd-UMP) sintetizando-se timidina monofosfato (TMP). (b) O carbono do
grupo metileno (N5 - CH2 – N10) do N5,N10-metileno-H4folato tem número de oxidação zero.
Numa reacção de redução catalisada pela redútase do N5,N10-metileno-H4folato este composto dá
origem ao N5-metil-H4folato (N5,N10-metileno-H4folato + NADPH → N5-metil-H4folato +
NADP+) que é capaz de transferir o grupo metilo (N5-CH3; o carbono tem número de oxidação –2)
para a homocisteína e formar metionina (síntase da metionina: homocisteína + N5-metil-H4folato
→ metionina + H4folato; esta síntase tem como cofactor a vitamina B12). Assim, via metilação do
H4folato pela glicina ou pela serina e subsequente redução do metileno-H4-folato a metil-H4folato forma-se o dador de metilo para a regeneração da metionina. A metionina “activada” (Sadenosil-metionina) é dador de metilos aquando da síntese de variados compostos como, por
exemplo, a fosfatidil-colina a partir de fosfatidil-etanolamina. Nas reacções em que intervém como
dador de metilo a S-adenosil-metionina forma-se a S-adenosil-homocisteína (S-adenosil-metionina
+ aceitador → S-adenosil-homocisteína + aceitador-metilado) que ao ser hidrolisada gera
homocisteína. Como já referido, a homocisteína, sendo substrato da síntase da metionina, é
metilada pelo N5-metil-H4folato regenerando a metionina. (c) O N5,N10-metileno-H4folato pode
ser oxidado por desidrogénases do N5,N10-metileno-H4folato e gerar N5,N10-metenilo-H4folato
(N5,N10-metileno-H4folato + NADP+ ou NAD+ ↔ N5,N10-metenilo-H4folato + NADPH ou
NADH). O N5,N10-metenilo-H4folato (assim como a sua forma hidratada N10-formil-H4folato) é
dador de unidades monocarbonadas durante o processo de síntese dos nucleotídeos púricos. O
carbono do grupo metenilo do N5,N10-metenilo-H4folato (N5 – CH = N10) tem número de
oxidação +2. O carbono do grupo formimino do N5-formimino-H4folato (N5 – CH = NH) e o do
grupo formilo do N10-formil-H4folato (O = CH - N10) também têm número de oxidação +2. O
N5-formimino-H4folato pode (por desaminação) dar origem ao N5,N10-metenilo-H4folato e este
(por hidratação) pode originar o N10-formil-H4folato. O N5-formimino-H4folato forma-se
durante o catabolismo da histidina aquando da transferência do grupo formimino do formiminoglutamato para o H4-folato.
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Devido à existência de dúvidas no metabolismo da treonina esta é, às vezes, classificada como glicogénica e, outras,
como simultaneamente glicogénica e cetogénica.
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15- No seu processo catabólico, a perda dos átomos de azoto dos aminoácidos pode ocorrer em
diferentes tipos de reacções. (1) Nos casos da glutamina e da asparagina o azoto do grupo amida
sai como amoníaco por hidrólise e o processo chama-se desamidação. (2) O grupo α-amina do
glutamato e da glicina pode perder-se por desaminação oxidativa formando-se amoníaco. No
primeiro caso está envolvida a desidrogénase do glutamato e no segundo a enzima de clivagem da
glicina. (3) No caso do glutamato um processo alternativo para a perda do grupo α-amina é o
envolvimento de reacções de transaminação em que diversos α-cetoácidos podem funcionar
como aceitadores do grupo amina do glutamato. As reacções de transaminação são catalisadas por
transamínases e a maioria dos aminoácidos pode perder o grupo α-amina em reacções catalisadas
por transamínases em que os aminoácidos funcionam como dadores do grupo amina ao αcetoglutarato. Para além do caso do glutamato são especialmente relevantes para a perda do seu
grupo amina os processos de transaminação da alanina, do aspartato, da tirosina, da serina e dos
aminoácidos ramificados (valina, isoleucina e leucina). A transferência directa do grupo α-amina
do aminoácido não transformado em reacções catalisadas por transamínases não ocorre
normalmente (ou não parece ter importância fisiológica) no catabolismo da glicina, da treonina, da
metionina, da lisina, da arginina, da histidina, da prolina, da hidroxiprolina, do triptofano e da
fenilalanina. Contudo, é de salientar, que a análise das vias metabólicas permite compreender a
importância deste tipo de reacções na perda dos grupos α-amina de muitos dos aminoácidos acima
referidos: nos casos da lisina, da arginina, da prolina, da hidroxiprolina, do triptofano, da
fenilalanina e cisteína são catabolitos α-aminados destes aminoácidos que perdem o grupo amina
em reacções de transaminação clássicas. Os grupos amina terminais da ornitina (formada a partir
da arginina) e da lisina também se perdem em reacções que se podem designar de
"transaminação": no caso da ornitina a transamínase envolvida na perda do grupo 5-amina é
semelhante às outras transamínases, no caso da lisina a reacção de transferência do grupo 6-amina
para o α-cetoglutarato envolve uma oxiredútase. (4) Nos casos da serina, da treonina e da histidina
a perda do grupo amina pode ser catalisado por líases (a desidrátase da serina é uma líase). Uma
dos intermediários no catabolismo da metionina, a cistationina, também perde o grupo α-amina
por acção de uma líase. (5) A histidina contém, no anel imidazol, dois azotos sendo que um deles
gera o grupo α-amina do glutamato; o outro sai ligado a uma unidade monocarbonada gerando
formimino-H4-folato que por desaminação não hidrolítica (uma líase) dá origem a amoníaco. (6)
A maior parte do azoto do anel indole do triptofano perde-se como amoníaco por desaminação
oxidativa de um intermediário do processo catabólico. (7) A arginina contém quatro azotos; dois
dos azotos perdem-se na forma de ureia por acção hidrolítica da argínase.
1. Stipanuk, M. H. (2006) Biochemical, Physiological, Molecular Aspects of Human Nutrition, 2nd
edn, Sunders, Elsevier., St. Louis.
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