Catabolismo dos aminoácidos

Catabolismo dos aminoácidos; Rui Fontes
Catabolismo dos aminoácidos1
1- No decurso do seu catabolismo os aminoácidos perdem os seus átomos de azoto que, na sua maioria,
são incorporados na ureia e excretados na urina. (i) A porção não azotada das moléculas dos
aminoácidos (os esqueletos carbonados) pode, em certos casos, gerar intermediários do ciclo de
Krebs ou da glicólise; nestes casos os aminoácidos dizem-se glicogénicos porque administrados a
um animal em jejum podem na gliconeogénese formar glicose e aumentar a glicemia. (ii) No caso
da leucina os produtos do catabolismo são o acetoacetato e o acetil-CoA e não se geram
intermediários do ciclo de Krebs ou da glicólise; a leucina não é um aminoácido glicogénico porque
nenhum dos produtos formados a partir dela é substrato da gliconeogénese e diz-se cetogénica
porque o acetoacetato é um corpo cetónico e o acetil-CoA é o precursor dos corpos cetónicos. (iii)
Os aminoácidos que, no decurso do seu catabolismo, se desdobram levando à formação de acetilCoA e a intermediários do ciclo de Krebs ou da glicólise costumam ser classificados como
simultaneamente glicogénicos e cetogénicos.
2- Os intermediários do ciclo de Krebs, nos órgãos que contêm carboxicínase do fosfoenolpiruvato
(fígado, rim, intestino e tecido adiposo), podem, via fosfoenolpiruvato, gerar piruvato e este pode,
por acção da desidrogénase do piruvato, gerar acetil-CoA que é oxidado a CO2. O facto de os
aminoácidos poderem gerar piruvato e/ou intermediários do ciclo de Krebs e/ou acetil-CoA permite
compreender que, sendo oxidados a CO2, podem contribuir para a síntese de ATP sendo a par
com os glicídeos e os lipídeos "compostos energéticos". É de notar que um grande número de
aminoácidos sofre catabolismo no fígado onde o seu azoto origina ureia e o seu esqueleto carbonado
acaba por originar maioritariamente glicose que, vertida no plasma, pode ser oxidada noutros
órgãos.
3- A asparagina (4C,2N), por acção da asparagínase, é hidrolisada gerando aspartato (4C,1N) e
amoníaco (asparagina + H2O → aspartato + NH3). O aspartato por transaminação (aspartato + αcetoácido ↔ oxalacetato + α-aminoácido) gera oxalacetato (4C) que é um intermediário do ciclo de
Krebs. No ciclo da ureia, o aspartato também reage com a citrulina (arginino-succinato sintétase)
originando arginino-succinato. Nesta via metabólica o azoto do aspartato incorpora-se na ureia e o
esqueleto carbonato sai como fumarato (4C) que é também intermediário do ciclo de Krebs.
4- De forma semelhante ao caso da asparagina, a glutamina (5C,2N), por acção da glutamínase, dá
origem a glutamato (glutamina + H2O → glutamato + NH3) e o glutamato (5C,1N) por
transaminação gera o intermediário do ciclo de Krebs α-cetoglutarato (glutamato + α-cetoácido ↔
α-cetoglutarato + α-aminoácido). No caso do glutamato a formação do α-cetoglutarato (5C)
também pode ser o resultado da acção da desidrogénase do glutamato (glutamato + NAD+ + H2O
→ α-cetoglutarato + NADH + NH3).
5- A via catabólica da alanina (3C,1N) é muito simples e envolve apenas a acção de uma transamínase
(alanina + α-cetoácido ↔ piruvato + α-aminoácido) que dá origem ao α-cetoácido correspondente,
o piruvato (3C).
6- Numa reacção fisiologicamente reversível a hidroxi-metil-transférase da serina pode catalisar a
interconversão da serina (3C,1N) e da glicina (2C,1N); na reacção também ocorre a interconversão
do H4folato e do N5,N10-metileno H4folato (serina + H4folato ↔ glicina + N5,N10-metileno
H4folato + H2O). A glicina pode ser oxidada pela acção catalítica do complexo de clivagem de
glicina; este complexo usa como aceitador de metilo o H4folato e na reacção forma-se CO2, NH3 e
também N5,N10-metileno H4folato (glicina + NAD+ + H4folato → CO2 + NH3 + NADH +
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Em reunião realizada no dia 30-3-2005 resolveu-se que se deve falar do metabolismo dos esqueletos carbonados dos aminoáciodos
destacando os seguintes exemplos: alanina, glutamina, glutamato, aspartato, asparagina, glicina, serina, fenilalanina, tirosina,
metionina, cisteína, leucina, isoleucina, triptofano. Em notas gerais também se alude ao catabolismo de outros aminoácidos.
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N5,N10-metileno H4folato). Assim, por acção sequenciada da hidroxi-metil-transférase da serina e
do complexo de clivagem de glicina a serina pode ser completamente oxidada formando CO2 e dois
equivalentes de N5,N10-metileno H4folato. A equação soma relativa à clivagem de uma molécula
de glicina (formando N5,N10-metileno H4folato) e à subsequente metilação de outra molécula de
glicina (consumindo N5,N10-metileno H4folato e formando serina) permite compreender que 2
moléculas de glicina podem converter-se em serina (2 glicina + NAD+ → serina + NADH + CO2 +
NH3). A serina pode, por acção de outras enzimas, formar piruvato. Uma das vias metabólicas em
que a serina pode originar piruvato envolve, como primeiro passo, a acção de uma transamínase
onde a serina perde o grupo amina. Um outro processo, mais simples, envolveria a acção da
desidrátase da serina (serina → piruvato + NH3). Por acção sequenciada da hidroxi-metiltransférase da serina e das enzimas que podem converter a serina em piruvato, a glicina pode
também dar origem a piruvato.
7- A cisteína (3C,1N,1S) contém um grupo tiol. O grupo amina é transferido para um α-cetoácido
aceitador em reacções de transaminação e o grupo tiol é oxidado gerando, em última análise, sulfato
que é excretado na urina. De notar que o sulfato se forma juntamente com os respectivos protões e
que, portanto, o catabolismo da cisteína (e da metionina) tende a acidificar o meio interno. O
piruvato é também um dos produtos gerados no catabolismo da cisteína. Num outro processo
alternativo em que não há perda do grupo azotado, em vez de piruvato e sulfato forma-se taurina
(C2,1N,1S) que, em última análise, é excretada na urina.
8- No processo catabólico da metionina (5C,1N,1S) esta começa por reagir com o ATP gerando Sadenosil-metionina (ATP + metionina → S-adenosil-metionina + Pi + PPi). Um dos carbonos da
metionina (o do metilo ligado ao enxofre) acaba transferido para vários aceitadores (metiltransférases: S-adenosil-metionina + aceitador → S-adenosil-homocisteína + aceitador metilado)
formando-se um intermediário contendo adenosina e homocisteína: a S-adenosil-homocisteína. O
átomo de enxofre da homocisteína (4C,1N,1S) acaba transferido para a serina (3C,1N) que se
converte em cisteína (3C,1N,1S). O átomo de azoto da homocisteína perde-se por desaminação de
um dos intermediários, a homoserina (desamínase da homoserina: homoserina → α-cetobutirato +
NH3). Os carbonos da homocisteína dão origem ao α-cetobutirato (4C); o α-cetobutirato pode
gerar propionil-CoA que leva à formação de succinil-CoA que é um intermediário do ciclo de
Krebs. Embora a metionina seja um aminoácido nutricionalmente indispensável existe um
mecanismo que permite "salvar" metionina em processo catabólico: a homocisteína é aceitadora do
grupo metilo do N5-metil-H4folato regenerando-se metionina (síntase da metionina: N5-metilH4folato + homocisteína → H4folato + metionina).
9- No catabolismo da tirosina (9C,1N) a primeira reacção é uma transaminação onde o grupo amina é
transferido para o α-cetoglutarato formando-se para-hidroxifenilpiruvato e glutamato. Numa
sequência complexa de reacções o para-hidroxifenilpiruvato dá origem a um intermediário (fumarilacetoacetato) que é hidrolisado cindindo-se em fumarato (que é um intermediário do ciclo de
Krebs) e acetoacetato (que é um corpo cetónico que no seu catabolismo gera acetil-CoA). Os
mesmos produtos também se formam no catabolismo da fenilalanina (9C,1N) porque este
aminoácido se converte em tirosina. A alcaptnúria é causada por uma deficiência de uma enzima
envolvida no catabolismo da tirosina, a oxídase do ácido homogentísico. Nesta doença, que não
põe em risco a vida, a acumulação de ácido homogentísico causa, como sinal mais relevante, uma
urina que escurece em contacto com o ar.
10- A fenilalanina (9C,1N) converte-se em tirosina por acção de uma enzima hepática, a hidroxílase
da fenilalanina (fenilalanina + tetrahidrobiopterina + O2 → tirosina + dihidrobiopterina + H2O).
Nesta reacção a fenilalanina e a tetrahidrobiopterina são oxidadas pelo oxigénio molecular
originando, respectivamente, tirosina e dihidrobiopeterina; a regeneração da tetrahidrobiopterina
ocorre por acção de uma redútase dependente do NADPH (redútase da dihidrobiopterina:
dihidrobiopterina + NADPH → tetrahidrobiopterina + NADP+). Quando uma destas enzimas está
deficiente ocorre a acumulação de fenilalanina que pode por transaminação gerar fenilpiruvato.
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Um dos produtos a que o fenilpiruvato pode dar origem é o fenilacetato que surge na urina em
quantidades elevadas nesta situação patológica (designada de fenilcetonúria). Embora se
desconheça a razão, a fenilcetonúria provoca lesões no cérebro em desenvolvimento e,
consequentemente, atraso mental grave. A situação pode ser prevenida com uma dieta pobre em
fenilalanina durante os primeiros 6-8 anos de vida. Em Portugal colhe-se sangue a todos os bébés
com o objectivo de detectar (e tratar) precocemente esta doença. A doença é autossómica recessiva e
tem uma incidência relativamente elevada (1/13000 nascimentos). Desconhece-se o motivo da alta
incidência do gene sendo legítimo especular que poderá estar relacionado com selecção positiva dos
heterozigotos em situações em que a fenilalanina escasseia na dieta.
11- A primeira enzima envolvida no catabolismo do triptofano (11C,2N) é uma oxigénase cuja acção
leva à abertura do anel indole. No seu catabolismo o triptofano gera um intermediário (3hidrocinurenina) que sofre hidrólise libertando-se alanina e 3-hidroxiantranilato. Enquanto o 3hidroxiantranilato acaba por gerar acetil-CoA, a alanina pode gerar piruvato por transaminação:
assim, o triptofano é classificado como sendo simultaneamente cetogénico e glicogénico. No
caminho entre 3-hidroxiantranilato e acetil-CoA gera-se um intermediário (acroleil-amino-fumarato)
que, em reacções alternativas, pode gerar o ribonucleotídeo do ácido nicotínico (forma ácida da
niacina = vitamina B3), precursor na síntese do NAD+ e do NADP+. Desde que haja triptofano na
dieta esta via metabólica permite formar a maior parte da vitamina B3 necessária ao bem estar do
organismo.
12- O catabolismo dos aminoácidos ramificados isoleucina (6C,1N) e leucina (6C,1N) inicia-se com a
perda dos grupos α-amina em reacções de transaminação. Os esqueletos carbonados
correspondentes formados são α-cetoácidos ramificados que, pela acção catalítica de uma
desidrogénase com actividade semelhante à que catalisa a oxidação descarboxilativa do piruvato, αcetoglutarato e α-cetobutirato, originam acil-CoA ramificados distintos (α-cetoácidos ramificado +
CoA + NAD+ → acil-CoA ramificado + CO2 + NADH). Subsequentemente as vias metabólicas
divergem. Um dos intermediários da via catabólica da isoleucina sofre cisão (neste caso tiolítica)
originando acetil-CoA e propionil-CoA; num processo já referido a propósito do catabolismo da
metionina o propionil-CoA gera succinil-CoA. Também um dos intermediários da via catabólica da
leucina (o β-hidroxi-β-metil-glutaril-CoA) sofre cisão (por acção da líase do β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA) e, neste caso, os compostos gerados são o acetoacetato e a acetil-CoA. Ao contrário
do que acontece com a maioria dos outros aminoácidos que sofrem o seu catabolismo no fígado, no
intestino ou no rim, uma grande parte dos aminoácidos ramificados é oxidado nos músculos
esqueléticos e cardíaco. O azoto do grupo amina destes aminoácidos sai dos músculos incorporado
na alanina e na glutamina.
13- De acordo com o critério referido no ponto 1 seriam classificados como aminoácidos cetogénicos a
leucina e a lisina. A tirosina e a fenilalanina (que originam fumarato e acetil-CoA), o triptofano (que
origina alanina e acetil-CoA) e a isoleucina (que origina succinil-CoA e acetil-CoA) seriam
classificados como simultaneamente cetogénicos e glicogénicos2. Seriam aminoácidos glicogénicos:
a asparagina e o aspartato (que originam oxalacetato ou fumarato), a glutamina, o glutamato, a
arginina, a ornitina, a prolina e a histidina (que originam α-cetoglutarato), a alanina, a serina, a
glicina e a cisteína (que originam piruvato) e a metionina e a valina (que originam succinil-CoA).
De facto, mesmo durante o período absortivo, uma parte dos hepatócitos (os hepatócitos periportais) continua a formar glicose-6-P a partir dos aminoácidos glicogénicos e simultaneamente
glicogénicos e cetogénicos absorvidos, armazenando os carbonos correspondentes a estes
aminoácidos na forma de glicogénio [1].
14- Com excepção da glicina e da serina (via glicina) que podem ser completamente oxidados a CO2
pela acção do complexo de clivagem da glicina, a oxidação completa dos aminoácidos implica,
2
Devido à existência de dúvidas no metabolismo da treonina esta é, às vezes, classificada como glicogénica e, outras,
como simultaneamente glicogénica e cetogénica.
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mesmo no caso dos aminoácidos glicogénicos e dos simultaneamente glicogénicos e cetogénicos,
a formação de acetil-CoA e o envolvimento das enzimas do ciclo de Krebs.
15- No metabolismo da serina, da glicina, da histidina e da metionina intervém derivados do folato. (a)
No catabolismo da serina e da glicina o H4-folato é aceitador de unidades monocarbonadas
formando-se o N5,N10-metileno-H4folato que é dador de unidades monocarbonadas à 2'desoxiuridina monofosfato (2'd-UMP) sintetizando-se timidina monofosfato (TMP). (b) O carbono do
grupo metileno (N5 - CH2 – N10) do N5,N10-metileno-H4folato tem número de oxidação zero.
Numa reacção de redução o N5,N10-metileno-H4folato dá origem ao N5-metil-H4folato que é
capaz de transferir o grupo metilo (N5-CH3; o carbono tem número de oxidação –2) para a
homocisteína e formar metionina (síntase da metionina: homocisteína + N5-metil-H4folato →
metionina + H4folato). Via metilação do H4-folato pela glicina ou pela serina e subsequente
redução do metileno-H4-folato a metil-H4-folato forma-se o dador de metilo para a regeneração da
metionina. A metionina “activada” (S-adenosil-metionina) é dador de metilos aquando da síntese de
variados compostos como, por exemplo, a fosfatidil-colina a partir de fosfatidil-etanolamina (c) O
N5,N10-metileno-H4folato pode ser oxidado e gerar N5,N10-metenilo-H4folato que é capaz de
ceder unidades monocarbonadas durante o processo de síntese dos nucleotídeos púricos. O carbono
do grupo metenilo do N5,N10-metenilo-H4folato (N5 – CH = N10) tem número de oxidação +2. O
carbono do grupo formimino do N5-formimino-H4folato (N5 – CH = NH) e o do grupo formilo do
N10-formil-H4folato (O = CH - N10) também têm número de oxidação +2. O N5-formiminoH4folato pode (por desaminação) dar origem ao N5,N10-metenilo-H4folato e este (por hidratação)
pode originar o N10-formil-H4folato. O N5-formimino-H4folato forma-se durante o catabolismo da
histidina aquando da transferência do grupo formimino do formimino-glutamato para o H4-folato.
16- No seu processo catabólico, a perda dos átomos de azoto dos aminoácidos pode ocorrer em
diferentes tipos de reacções. (1) Nos casos da glutamina e da asparagina o azoto do grupo amida
sai como amoníaco por hidrólise. (2) O grupo α-amina do glutamato e da glicina pode perder-se
por desaminação oxidativa formando-se amoníaco. (3) Pelo menos no caso do glutamato uma
forma alternativa é o envolvimento de reacções de transaminação. As reacções de transaminação
são catalisadas por transamínases e a maioria dos aminoácidos pode perder o grupo α-amina em
reacções catalisadas por transamínases em que os aminoácidos funcionam como dadores do grupo
amina. A transferência directa do grupo α-amina do aminoácido não transformado em reacções
catalisadas por transamínases não ocorre normalmente (ou não parece ter importância metabólica)
no catabolismo da glicina, da treonina, da metionina, da lisina, da arginina, da histidina, da prolina,
da hidroxiprolina, do triptofano e da fenilalanina. Contudo, é de salientar, que a análise das vias
metabólicas permite compreender a importância deste tipo de reacções na perda dos grupos α-amina
de muitos dos aminoácidos acima referidos: nos casos da lisina, da arginina, da prolina, da
hidroxiprolina, do triptofano, da fenilalanina e cisteína são catabolitos α-aminados destes
aminoácidos que perdem o grupo amina em reacções de transaminação clássicas. Os grupos amina
terminais da ornitina (formada a partir da arginina) e da lisina também se perdem em reacções que
se podem designar de "transaminação": no caso da ornitina a transamínase envolvida na perda do
grupo 5-amina é semelhante às outras transamínases, no caso da lisina a reacção de transferência do
grupo 6-amina para o α-cetoglutarato envolve uma oxiredútase. (4) Nos casos da serina, da treonina
e da histidina a perda do grupo amina pode ser catalisado por líases. Uma dos intermediários no
catabolismo da metionina, a homoserina, também perde o grupo α-amina por acção de uma líase (5)
A histidina contém, no anel imidazol, dois azotos sendo que um deles gera o grupo α-amina do
glutamato; o outro sai ligado a uma unidade monocarbonada gerando formimino-H4-folato que por
desaminação não hidrolítica (uma líase) dá origem a amoníaco. (6) A maior parte do azoto do anel
indole do triptofano perde-se como amoníaco por desaminação oxidativa de um intermediário do
processo catabólico. (7) A arginina contém quatro azotos; dois dos azotos perdem-se na forma de
ureia por acção hidrolítica da argínase.
1. Stipanuk, M. H. & Watford, M. (2000) Amino Acid Metabolism in Biochemical and physiological aspects of human nutrition
(Stipanuk, M. H., ed), W.B. Saunders Company, Philadelphia.
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