Hipersensibilidade - Projeto TICS

Hipersensibilidade
Tecnologias de Informação e Comunicação na Educação
Professora Ana Paula Peconick
Tutor Karlos Henrique Martins Kalks
Lavras/MG
2011
1|Página
Ficha catalográfica preparada pela Divisão de Processos
Técnicos da Biblioteca Central da UFLA
Espaço a ser preenchido pela biblioteca
[A ser preenchido posteriormente]
Espaço a ser preenchido pelo CEAD
______________Hipersensibilidade______________
Índice
UNIDADE 6 ....................................................................................................... 5
6.1 Introdução.................................................................................................. 6
6.2 Reações de hipersensibilidade imediata ................................................. 7
6.2.1 Reações de hipersensibilidade imediata mediada por IgE (Tipo I) ..... 8
6.2.2 Reações de hipersensibilidade imediata citotóxica mediada por IgM, IgG
(tipo II) ............................................................................................................ 13
6.2.3 Reações de hipersensibilidade imediata mediada por imunocomplexos
(tipo III) ........................................................................................................... 16
6.2.4 Reações de hipersensibilidade tardia ou atrasada (tipo IV) .............. 17
6. 3 Conclusão ............................................................................................... 19
6.4 Bibliografia ............................................................................................. 20
4|Página
______________Hipersensibilidade______________
UNIDADE 6
OBJETIVO: Conhecer os mecanismos responsáveis pelas reações de
hipersensibilidade destacando as diferenças entre elas.
5|Página
______________ Hipersensibilidade ______________
6.1 Introdução
A resposta imunológica é desencadeada para livrar
o organismo de agentes infecciosos. Quando ativa, ela
pode gerar uma reação inflamatória local na qual várias
moléculas
e
tipos
celulares
são
responsáveis
pela
desinfecção. Contudo, muitas vezes pode ocorrer uma
exacerbação da inflamação resultando em danos teciduais
ou até mesmo morte do organismo infectado. Quando se
tem o quadro descrito podemos dizer que houve uma
resposta
imunológica
designada
como
reação
de
hipersensibilidade ou alérgica. Esta reação pode ocorrer
tanto em respostas humorais
quanto em respostas
mediadas por células.
Foram dois cientistas franceses os primeiros a
descreverem, no início do século 20, a capacidade do
sistema imunológico responder de maneira inapropriada a
um desafio antigênico. Eles estudaram a resposta a
toxinas produzidas pelas águas vivas quando inoculadas
separadamente
e
posteriormente
em
conjunto
em
cachorros. Assim, foram eles que utilizaram o termo
anafilaxia (termo que significa o oposto de profilaxia) para
descrever
as
reações
desenvolvidas
pelos
animais
desafiados.
As
reações
de
hipersensibilidade
podem
ser
classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e o
mecanismo efetor responsável pelo dano tecidual e
celular. São designadas por numerais de I a IV, sendo as
três primeiras reações de hipersensibilidade imediata,
ocorrendo até poucos minutos ou horas após a infecção, e
a
última
(IV)
considerada
um
tipo
de
reação
de
6|Página
______________ Hipersensibilidade ______________
hipersensibilidade atrasada, ocorrendo até dias após o
contato com o agente infeccioso (tabela 1).
Tipo de
reação
IImediata
Mecanismo da
reação
Mediada por
IgE
II Imediata
Citotóxica
mediada por
IgM, IgG
III Imediata
Mediada por
imunocomplexos de
antígenos e
anticorpos IgM
ou IgG.
IV Tardia
Mediada por
células
Mecanismo do
dano tecidual
Liberação de
mediadores vaso
ativos por basófilos
e mastócitos com
IgEs ligados a eles e
aos antígenos
Ligação de
anticorpos
diretamente aos
antígenos induzindo
destruição destes
pela ativação do
complemento ou
ADCC
Complexos Ag-Ac
depositados em
vários tecidos
induzem ativação do
complemento e
garantem uma
resposta
inflamatória
mediada por
massiva infiltração
de neutrófilos
Células Th1 liberam
citocinas que ativam
macrófagos ou
células T as quais
medeiam os danos
celulares
Manifestações
típicas
Anafilaxia sistêmica
ou localizada como
febre do feno, asma,
urticária, alergia a
comida e eczema
Reações a
transfusão
sanguínea,
eritroblastose fetal e
anemia hemolítica
autoimune
Reação de Arthur e
reações
generalizadas como
doença do soro,
vasculite necrótica,
glomerulonefrite,
artrite reumatóide e
lúpus sistêmico
eritematoso
Dermatite de
contato, lesões
turberculares,
rejeição a enxertos
Tabela 1. Os quatro tipos de reações de hipersensibilidade
(modificado de GOLDSBY et al. 2006).
Uma resposta inflamatória controlada é importante no
clareamento de uma infecção. Revise o conceito de inflamação
observando suas características que auxiliam na atuação contra
agentes infecciosos.
6.2 Reações de hipersensibilidade imediata
Existem características comuns que podem ser
observadas
em
todos
os
tipos
de
reações
de
7|Página
______________ Hipersensibilidade ______________
hipersensibilidade
do
tipo
imediata.
Contudo,
essas
reações diferem no tipo de antígeno que elícita seu início,
além do tipo de anticorpo e a via pela qual a resposta é
organizada.
A
sequência
típica
de
uma
reação
de
hipersensibilidade consiste na exposição a um antígeno,
ligação de um anticorpo ao antígeno e estimulação das
vias efetoras pela interação antígeno-anticorpo. O tempo
de montagem do mecanismo efetor pode variar de poucos
minutos a até algumas horas após a exposição ao agente
alérgico. É comum que exista uma predisposição genética
do indivíduo que desenvolve a reação do tipo imediata, a
esta predisposição é dado o nome de atopia.
6.2.1
Reações
de
hipersensibilidade
imediata
mediada por IgE (Tipo I)
As reações do tipo I de hipersensibilidade são
caracterizadas
pelas
respostas
imunológicas
com
significantes produção de IgE. Estes anticorpos possuem
uma alta afinidade para receptores Fc sobre mastócitos e
basófilos, os quais após a ligação aos anticorpos e desses
últimos, aos antígenos, provoca a liberação de seus
grânulos que contêm mediadores químicos que estimulam
a vaso dilatação e contração da musculatura lisa.
Vários
agentes
alérgicos
são
associados
a
hipersensibilidade do tipo I, dentre eles: proteínas da
comida, vacinas e de soros estranhos; pólen; drogas
como penicilina, anestésicos e sulfonamidas; venenos de
abelhas,
vespas
ou
picadas
de
insetos.
Humanos
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______________ Hipersensibilidade ______________
respondem a infecções parasitárias com produção de IgE,
no entanto, os agentes alérgicos são especificamente não
parasitários. As regiões mais comuns de contato com os
agentes
alérgicos
são
os
tratos
respiratório
e
gastrointestinal, além da pele. O grau de sensibilidade aos
agentes alérgicos varia em consequência do tipo de
agente, da dose e da predisposição genética.
Anticorpos
IgE
são
encontrados
dentro
da
concentração de 0,1 a 0,4µg/mL de soro em indivíduos
normais,
contudo
concentrações
pessoas
maiores
do
alérgicas
que
podem
conter
1,0µg/mL.
Essa
imunoglobulina é composta por duas cadeias pesadasε
e
duas cadeias leves, perfazendo uma massa molecular de
aproximadamente
190000Da.
Além das três regiões
constantes da cadeia pesada, anticorpos IgE possuem
uma quarta região constante (CH4) terminal, a qual é a
responsável pela ligação ao receptores presentes na
superfície dos basófilos e mastócitos.
Os basófilos são um tipo de granulócitos derivados
da medula óssea. Eles constituem menos de 1% dos
leucócitos circulantes no sangue. Seu citoplasma contem
grânulos que coram-se com corantes básicos. Como os
mastócitos eles possuem receptores Fc de alta afinidade
para IgE. Seus grânulos contêm mediadores ativos
(histamina, sulfato de condroitina e proteases) com
funções nas reações de hipersensibilidade. Embora os
basófilos
normalmente
não
sejam
encontrados
nos
tecidos, eles são recrutados para estes locais durante
uma resposta inflamatória.
9|Página
______________ Hipersensibilidade ______________
Os mastócitos também possuem seus precursores
derivados
da
medula
óssea
e
são
encontrados
na
circulação de forma imatura, ocorrendo a maturação
apenas nos sítios de ação. Eles possuem como os
basófilos
grânulos
em
seu
citoplasma,
ricos
em
substâncias ativas como histamina, heparina, sulfato de
condroitina e proteases. Após ativação esses mediadores
são liberados dos grânulos resultando nas manifestações
clínicas das reações de hipersensibilidade do tipo I. Os
matócitos também secretam uma grande variedade de
citocinas que afetam processos patológicos, imunológicos
e fisiológicos.
Nas reações de hipersensibilidade do tipo I a
degranulação dos matócitos e basófilos é iniciada quando
um alérgeno liga-se a duas moléculas de IgE, as quais
estão
ligadas
aos
seus
receptores
FcεRI
sobre
o
granulócito. Dessa forma ocorre uma ligação cruzada
entre o alérgeno e as moléculas de IgE, este cruzamento
é
importante
visto
a
inabilidade
de
alérgenos
monovalentes desencadear a degranulação. Várias etapas
metabólicas estão envolvidas neste processo.
A ligação cruzada dos receptores
εRIFcativam
proteínas
tirosinas
quinases
(PTKs)
resultando
na
fosforilação de tirosinas dentro da subunidade γ das
ITAMs bem como foforilação da subunidade
β
e sobre a
fosfolipase C. Estes eventos de fosforilação induzem a
produção de um número de mensageiros secundários que
mediam o processo de degranulação (figura 1).
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______________ Hipersensibilidade ______________
Figura 1. Diagrama dos processos metabólicos que levam a
degranulação em basófilos e mastócitos. PKC – fosfolipase C
fosforilada, PIP2 – fosfatidilinositol-4,5 bifosfato, DAG –
diacilglicerol, IP3 – inositol trifosfato, PS – fosfatidilserina, PE –
fosfatidiletanolamina, PMTI e II – enzimas fosfolipídio metil
transferase, PC – fosfatidilcolina, Liso PC – lisofosfatidilcolina
(modificado de GOLDSBY et al. 2006).
Os mediadores químicos liberados pelos mastócitos
e basófilos após a ativação dessas células pelos contato
com os agentes alérgicos podem ser classificados de
acordo
com a
sua produção.
Mediadore
produzidos
anteriormente ao contato e armazenados nos grânulos
são classificados como primários. Já os mediadores
secundários são sintetizados após o contato. Os mais
importantes
mediadores
primários
são
a
histamina,
proteases, fatores quimiotáticos de eosinófilos e heparina.
Já os secundários são os fatores ativadores de plaquetas,
leucotrienos, prostagladinas, bradicinias e várias citocinas
(figura 2).
11 | P á g i n a
______________ Hipersensibilidade ______________
Figura
2.
Efeitos
biológicos
dos
mediadores
da
hipersensibilidade do tipo I (modificado de ABBAS et al. 2007).
As reações de hipersensibilidade do tipo I podem
ser sistêmicas ou localizadas. Reações sistêmicas são
frequentemente fatais, e recebem o nome de choque
anafilático. Em menos de um minuto o animal tornna-se
agitado, com respiração difícil e uma brusca queda na
pressão sanguínea. Esses sintomas ocorrem devido a
vaso dilatação sistêmica e contração da musculatura lisa.
Vários antígenos diferentes podem desencadear esta
reação, e o tratamento deve ser imediato com o uso de
epinefrina que age no sentido oposta aos dês mediadores
liberados durante a reação. Reações localizadas são
limitadas a determinados tecidos ou órgãos. São mais
comuns e normalmente envolvem a superfície epitelial
junto ao sítio de entrada dos antígenos. Dentre os vários
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______________ Hipersensibilidade ______________
tipos de reações localizadas pode-se citar a rinite alérgica,
asma, alergia a comidas e a dermatite atópica.
São vários os mecanismos de controle das reações
de
hipersensibilidade
anteriormente,
o
do
grau
tipo
de
I.
Como
ativação
da
já
citado
reação
é
dependente de fatores como a dose do antígeno e seu
modo de apresentação, além da constituição genética do
hospedeiro. Células Th1 e Th2 são também ferramentas
chaves na regulação da hipersensibilidade do tipo I.
Células Th1 são comprometidas com a redução da reação
(ex. secreção de IFN-γ diminui produção de IgE) e na
direção oposta, células Th2 são estimuladoras através da
secreção de citocinas secretadas como IL-3, IL-4, IL-5,
IL-10.
6.2.2
Reações
de
hipersensibilidade
imediata
citotóxica mediada por IgM, IgG (tipo II)
Neste tipo de reação ocorre a interação do anticorpo
com o antígeno presente sobre a superfície celular ou na
matriz extracelular. Os mecanismos pelos quais ocorre a
fase efetora da reação do tipo II são variados dentre eles:
opsonização
e
fagocitose,
ativação
do
sistema
complemento, citotoxidade celular mediada por anticorpos
e disfunção celular mediada por anticorpos.
Anticorpos IgM e IgG podem ser depositados sobre
superfície das células alvo, dessa forma possibilitam o
reconhecimento das células marcadas, comumente células
infectadas
doenças
ou
menos
autoimunes,
comum,
células
possibilitando
a
próprias
fagocitose
nas
e
13 | P á g i n a
______________ Hipersensibilidade ______________
destruição dessas células, o que pode levar a indução da
reação de hipersensibilidade do tipo II.
A
ativação
do
sistema
complemento
pelos
anticorpos ligados aos antígenos pode levar a formação
do complexo de ataque a membrana, que é responsável
pela ruptura desta, através da formação de poros na
bicamada lipídica provocando a lise osmótica da célula
alvo.
A citotoxidade celular dependente de anticorpos
(ADCC)
é
desencadeada
pela
interação
de
baixas
concentrações de anticorpos IgG sobre as células alvos
marcando-as para ação de uma variedade de células
efetoras, incluindo monócitos, neutrófilos, eosinófilos e
Natural Killers, as quais são responsáveis pela morte das
células marcadas. Apesar da ADCC ser referida como um
dos
mecanismos
efetores
nas
reações
de
hipersensibilidade imediata citotóxica, seu papel ainda é
incerto.
Os anticorpos podem ligar-se a receptores ou
proteínas de algumas células e dessa forma, interferir nas
funções celulares prejudicando ou desregulando a função
provocando assim dano ou
inflamação. Reações de
hipersensibilidade imediata citotóxica podem ter sua
origem neste modelo de interação antígeno anticorpo.
Existem vários casos de doenças provocadas pelos
mecanismos de ativação da hipersensibilidade imediata
citotóxica mediada por IgM e IgG. A tabela 2 demonstra
alguns exemplos.
14 | P á g i n a
______________ Hipersensibilidade ______________
Doença
Anemia
hemolítica
autoimune
Trombocitopenina
púrpura
autoimune
Pemphigus
vulgaris
Síndrome de
Goodpasture
Febre reumática
aguda
Antígeno
alvo
Proteínas da
membrane
das células
vermelhas
(Antígeno do
grupo
sanguíneo Rh,
Antígeno I)
Proteínas da
membrana
das plaquetas
(Gpllb: Illa
integrina)
Proteínas nas
junções das
células
epidérmicas
(caderina
epidérmica)
Proteínas não
colágenas nas
membranas
basais dos
glomérulos
dos rins e
alvéolos
pulmonares
Antígeno da
parede cellular
de
Streptococos;
reação
cruzada com
antígeno da
miocárdia
Doença de
Graves
(hipertiroidismo)
Receptor TSH
Diabetes
Insulinoresistente
Receptor de
insulina
Anemia
perniciosa
Fator
intrínseco das
células
parietais
gástricas
Mecanismos
da doença
Manisfestações
clínicopatológicas
Opsonização e
fagocitose de
células
vermelhas
Hemólise e anemia
Opsonização e
fagocitose de
plaquetas
Sangramento
Anticorpos –
ativação
mediada de
proteases,
ruptura das
adesões
intracelulares
Vesículas na pele
(bolhas)
Inflamação
mediada pelo
complemento
e receptor Fc
Nefrite, hemorragia
do pulmão
Inflamação,
ativação de
macrófagos
Miocardite, artrite
Estimulação
mediada por
anticorpos
dos
receptores de
TSH
Anticorpo
inibe ligação
da insulina
Neutralização
do fator,
diminuição da
absorção de
vitamina B12
Hipertiroidismo
Hiperglicemia,
cetoacidose
Eritropoiese
anormal, anemia
Tabela 2. Doenças mediadas por anticorpos – Reações de
hipersensibilidade do tipo II. TSH, hormônio estimulante da
tireóide (modificado de KUMAR et al. 2010).
15 | P á g i n a
______________ Hipersensibilidade ______________
6.2.3
Reações
de
hipersensibilidade
imediata
mediada por imunocomplexos (tipo III)
As reações de hipersensibilidade do tipo III são
iniciadas quando anticorpos encontram seus antígenos
alvos
na
circulação,
formando
imunocomplexos
circulantes e esses são depositados nas paredes dos
vasos.
Além
das
paredes
dos
vasos
esses
imunocomplexos são também normalmente encontrados
nas junções das membranas sinoviais, sobre a membrana
basal do glomérulo nos rins e no plexo coróide do
cérebro. Após a deposição, células granulares como os
neutrófilos são recrutadas e ativadas a liberarem o
conteúdo dos grânulos no local. Além dessa via de
ativação, a deposição de imunocomplexos pode levar a
atuação do sistema complemento através dos seus
componente C3b, C3a, C4a e C5a.
Assim, mecanismos
de ação da inflamação provocam danos teciduais iniciados
pela deposição dos imunocomplexos.
Antígenos que levam a reação de hipersensibilidade
do tipo III podem possuir origens diferentes. Eles podem
ser exógenos quando são estranhos ao organismo e de
origem externa, como bactérias ou proteínas virais, ou
podem
ser
endógenos
quando
ocorre
uma
reação
autoimune, ou seja, os anticorpos são direcionados a
antígenos do próprio organismo.
As
reações
de
hipersensibilidade
mediada
por
imunocomplexos podem ser localizadas ou sistêmicas. No
primeiro caso, antígenos intradermais ou subcutâneos
podem levar a produção de imunocomplexos, em uma
reação conhecida como reação de Arthus, a qual é
caracterizada pela formação de edema e eritrema. Casos
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______________ Hipersensibilidade ______________
mais graves podem levar a necrose tecidual. Picadas de
insetos podem levar ao desenvolvimento da reação do
tipo III localizada. Já reações sistêmicas ocorrem quando
uma grande quantidade de antígeno entra na circulação
sanguínea ligando-se aos anticorpos, formando uma
grande quantidade de pequenos imunecomplexos, os
quais são difíceis de serem eliminados pelas células
fagocitárias em uma processo normal que ocorre no
organismo. Dessa forma, os imunocomplexos formados
podem
gerar
reações
inflamatórias
generalizadas.
Doenças autoimunes como lúpus sistêmico eritrematoso,
atrite reumatóide, ou reções alérgicas a drogas como
penicilina e doenças infecciosas como hepatite, meningite
e malária, podem levar a reações de hipersensibilidade
mediada por imunocomplexos.
6.2.4
Reações
de
hipersensibilidade
tardia
ou
atrasada (tipo IV)
As
reações
caracterizadas
ativadas
do
pelo
secretoras
tipo
IV
são
desenvolvimento
de
citocinas
principalmente
de
células
inflamatórias,
Th
após
contato prévio com o antígeno alvo. Nessas reações,
grandes
quantidades
de
células
inflamatórias
não
específicas, especialmente macrófagos, são atraídas ao
sítio da reação e, neste local, executam suas funções.
Embora em alguns casos as reações de hipersensibilidade
tardia possam causar extensivos danos teciduais, na sua
maioria o dano tecidual é limitado.
A resposta da reação de hipersensibilidade tardia
inicia com a fase de sensibilização, após o contato prévio
com o antígeno. Esta fase desenvolve-se em até duas
17 | P á g i n a
______________ Hipersensibilidade ______________
semanas. Neste período, linfócitos T são ativados e
passam pela fase da expansão clonal que ocorre devido a
apresentação
antigênica
através
das
células
apresentadoras de antígenos que expressam moléculas de
MCH-II. O início da reação do tipo IV acontece da mesma
maneira como ocorre a indução da resposta imunológica
adaptativa,
ou
apresentação
seja,
do
com
o
antígeno.
processamento
Geralmente,
as
e
a
células
ativadas são CD4+ do subtipo TH1, contudo em alguns
casos células CD8+ podem ser ativadas. Após a ativação
as células na fase efetora passam a secretar uma
variedade
de
quimiotáticos
citocinas,
como
quimiocinas
IFN-γ,
IL-3,
e
GM-CSF
fatores
(fator
estimulante de colônias de macrófagos granulocíticos),
MCAF (fator ativador e quimiotático de monócitos) para
atrair e ativar macrófagos e outras células inflamatórias
não específicas. Este fluxo de células inflamatórias é um
importante mecanismo na defesa do organismo contra
agentes infecciosos intracelulares, os quais não podem
ser acessados pelos anticorpos.
Reveja o mecanismo
adaptativa.
Resposta
de
efetor
da
resposta
hipersensibilidade
imune
celular
tipo
tardia
prolongadas podem levar a formação de agranulomas,
que
são
linfáticos,
massas
com
celulares
presença
de
parecidas
células
com
nódulos
multinucleadas
gigantes. Essas células liberam enzimas líticas as quais
destroem o tecido circulante. Vasos sanguíneos também
18 | P á g i n a
______________ Hipersensibilidade ______________
podem ser prejudicados levando a uma extensiva região
necrótica.
Uma variedade de doenças podem ser ocasionadas
pelos
mecanismos
da
reação
de
hipersensibilidade
atrasada. A tabela 3 exemplifica algumas delas.
Doença
Especificidade das
células T patogênicas
Manifestações
clínico patológicas
Diabetes
mellitus tipo I
Antígenos das células β
das ilhotas pancreáticas
(insulina, ácido
glutâmico
decarboxilase, outros)
Proteinas antigênicas
no SNC (mielina,
proteolipídios)
Insulite (inflamação
crônica das ilhotas),
destruição das células
β; diabetes
Esclerose
múltipla
Doença de
Crohn
Neuropatia
periférica;
Síndrome
Guillain-Barré?
Sensibilidade
por contato
(dermatite)
Antígeno desconhecido;
pode ser uma bactéria
comensal
Antígenos protéicos da
mielina de nervos
periféricos
Vários antígenos do
ambiente
Desmielinização no
SNC com inflamação
perivascular;
paralisia, lesões
oculares
Inflamação crônica
intestinal, obstrução
Neurite, paralisia
Inflamação da pele
com bolhas
Tabela 3. Doenças ocasionadas pelos mecanismos de reação
de hipersensibilidade do tipo IV (modificado de KUMAR et al.,
2010).
6. 3 Conclusão
Reações
de
hipersensibilidade
são
reações
inflamatórias que utilizam os braços humoral e celular das
respostas imunológicas. Essas reações podem resultar em
danos teciduais ou até mesmo morte do organismo.
Existem 4 tipos de reações de hipersensibilidades sendo
classificados de I a IV. Os três primeiros utilizam da
interação entre
os antígenos
e
os
anticorpos
para
iniciarem a fase efetora da reação de hipersensibilidade.
19 | P á g i n a
______________ Hipersensibilidade ______________
Já o ultimo, é desencadeado pela apresentação antigênica
utilizando as mesmas vias da resposta imunológica celular
adaptativa.
6.4 Bibliografia
ABBAS, A. K.; LICHTMANA, A. H.; PILLAI, S. Celular and
Molecular
Immunology.
Philadelphia:
Saunders,
6ed.
2007.
DOAN, T.; MELVOLD, R.; VISELL, S.; WALTENBAUGH, C.
Lippincott's
Illustrated
Reviews:
Immunology.
Washington, DC: Lippincott Williams & Wilkins, 1ed. 2007.
GOLDSBY, R. T.; KINDT, J.; OSBORNE, B. A.; KUBY, J.
Kuby Immunology. W. H. Freeman & Company, 6 ed.
2006.
KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; ASTER, J. C.
Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Saunders
Elsevier, 8ed. 2010.
PINCHUCK. G. V. Theory and problems of Immunology.
New York, NY: McGraw-Hill, 1ed. 2002.
WILLIAM
E.
P.;
AKIRAV,
E.
M.;
BENDELAC,
A.;
BERKOWER, I. J.; BERZOFSKY, J. A.; BIDÈRE, N.;
BLEACKLEY, R. C.; BUCKLEY, R. H.; et al. Fundamental
Immunology. Washington, DC: Lippincott Williams &
Wilkins, 6 ed. 2008.
20 | P á g i n a