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Polimorfismos de genes do sistema imune aspectos evolutivos e susceptibilidade
ao pênfigo foliáceo
Introdução
Diversas moléculas desencadeiam sinais inter- e intracelulares
coestimuladores ou inibidores para células de função imunológica relevante
(figura 1). O sinal antígeno-específico é fornecido pela interação entre o
receptor da célula T (TCR) com o peptídeo antigênico associado à molécula
MHC(HLA) de classe I (para T CD8+) ou de classe II (T CD4+) (painel roxo). As
interações entre os correceptores CD28, CTLA-4 e PD-1 com os ligantes da
família B7 (CD80, CD86 e PD-Ls) nas células apresentadoras de antígeno
(APCs), assim como das moléculas BLYS e CD40L com seus receptores,
fornecem sinais secundários essenciais para a modulação da resposta
imunológica. As citocinas são moléculas sinalizadoras igualmente críticas na
manutenção da homeostase e indução da resposta imunológica. Os genes que
codificam essas moléculas podem, portanto, influenciar a patogênese de
doenças autoimunes. Vários estudos de associação caso-controle realizados
no LGMH demonstraram que polimorfismos dos genes que codificam essas
moléculas podem afetar a susceptibilidade/resistência ao pênfigo foliáceo
(PF). Os mesmos polimorfismos foram também extensamente analisados em
investigações de diversidade genética em populações, microevolução e de sua
relevância funcional.
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Estudos de associação e análises de expressão gênica
IL4 e IL6
CD28, CDTLA4, CD80 e CD86
O alelo C do polimorfismo IL4-590C>T e
o genótipo C/C de IL6-174C>T foram
associados
com
diminuição
da
susceptibilidade ao PF(1). O genótipo T/T
de IL4-590C>T apresentou associação
positiva com a doença.
CD28 e CTLA4 são genes parálogos
intimamente ligados na região 2q33,
assim como CD80 e CD86, em 3q21.
Associações do PF foram encontradas
com os polimorfismos CD86 1057G>A,
CTLA4-1722T>C,
CTLA4-318C>T,
CTLA4+6320G>A, CTLA4(AT)n, CD28
(CAA)n, e D2S72(CA)n (5,6).
PDCD1
O alelo PD1.6A foi associado com maior
susceptibilidade
ao
PF
em
eurobrasileiros(2).
DSG1
Foi observada tendência de aumento da
frequência do genótipo DSG1 809 C/C
em PF (P=0,078), consistente com os
resultados de estudos nas populações
da Tunísia (P=0,046) e da França
(P=0,03)(7). Portanto, polimorfismos
genéticos do autoantígeno desmogleína
1 podem ter um papel secundário no PF.
Análises de expressão gênica
CD80 e CD86
Os
polimorfismos
nas
regiões
promotoras e 5’UTR dos genes CD80 e
CD86 alteraram significativamente a
atividade do promotor e a expressão
proteica, provavelmente em razão da
alteração da afinidade de ligação de
fatores de transcrição a regiões
reguladoras(3).
CD40, CD40L e BLYS
BLYS e CTLA-4
Os níveis de BLYS e de seu RNAm assim
como de CTLA-4 foram maiores em
indivíduos BLYS-871C/C e CTLA4-318T+,
respectivamente(4).
Figura 1. Moléculas coestimulatórias das células T e APCs.
Fonte: HUANG & YANG, 2011. Frontiers in Microbial Immunology, v.28.
Os alelos CD40L-726C, CD40-1T e BLYS871T estão associados com menor
susceptibilidade
ao
PF.
Interessantemente, o efeito protetor de
CD40L-726C e de CD40-1T somente se
manifestou na presença de BLYS-871T e
vice versa(8).
Estudos populacionais
Polimorfismos da região promotora do gene CD80 e da região
codificadora de CD86(9)
• Foram analisados brasileiros de ancestralidade predominantemente europeia,
japonesa e mista afro-europeia, 5 populações ameríndias e africanos.
• Todas as variantes estão presentes em africanos, o que sugere que foram
originadas na África antes das migrações humanas para fora do continente.
• Cinco novos alelos do promotor de CD80 foram identificados.
• O nucleotídeo -79 é monomórfico em 4 populações ameríndias, nas quais a
presença do alelo -79G é provavelmente resultante de fluxo gênico.
• Foi observada evidência de seleção balanceadora em descendentes de japoneses,
nos quais todos os alelos apresentaram frequências elevadas.
Painel elaborado por:
Carolina Maciel Camargo e Marcia Holsbach Beltrame.
Laboratório de Genética Molecular Humana – 25 anos
www.lgmh.ufpr.br
Brasileiros de ancestralidade predominantemente europeia e africana
apresentam pouco diferenciação na região 2q33(10)
•Foi analisada a diversidade de 10 polimorfismos dos genes CD28 e CTLA4 em duas
amostras populacionais, de ancestralidade predominantemente europeia e africana.
• Apenas o SNP CTLA4 1577(G>A) e o microssatélite CTLA4 (AT)n apresentaram
frequências alélicas significativamente diferentes entre as duas amostras.
• A similaridade entre as duas amostras pode ser resultado de: (i) similaridade de
frequências alélicas e haplotípicas entre os grupos fundadores europeus e africanos;
(ii) intenso fluxo gênico entre os descendentes de europeus, de africanos e
ameríndios durante os últimos 400-500 anos.
Referências
1.
2.
3.
4.
5.
PEREIRA et al., 2004. Cytokine, v.28, p.233-241.
BRAUN-PRADO & PETZL-ERLER, 2007. Genet ics and Molecular Biology, v.30, n.2, p.314-321.
BELTRAME, 2012 (Tese de Doutorado).
ALMEIDA & PETZL-ERLER, 2013. International Journal of Immunogenetics, v.40, 178-185.
DALLA-COSTA et al., 2010. Human Immunology, v.71, p.809-817.
6.
7.
8.
9.
10.
PINCERATI, 2006 (Dissertação de Mestrado).
PETZL-ERLER & MALHEIROS, 2005. Journal of Autoimmunity, v. 25, p.121-125.
MALHEIROS & PETZL-ERLER, 2009. Genes and Immunity, v.10, p.547-558
BELTRAME et al., 2012. Human Immunology, v. 73, p. 111-117.
PINCERATI et al., 2010. International Journal of Immunogenetics, v. 37, p. 253-261.