Perimenopausa e Menopausa - UED-HAM

Perimenopausa e Menopausa
Lívia Maria Borges Amaral E1
Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE
Coordenador
Menopausa
Definição:
é a ausência de menstruação por 12 meses em
mulher com idade acima de 45 anos na ausência de
outras causas biológicas, em conseqüência da falência
ovariana fisiológica.
A perimenopausa é um período de transição
caracterizado pela irregularidade dos ciclos menstruais
e presença de sintomas da menopausa (flushes,
mudanças de humor, distúrbios do sono,ressecamento
vaginal).
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-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.
Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Up to date Versão 19.1
Menopausa
• A Nomenclatura para as diferentes fases da falência da função
reprodutiva é muitas vezes confusa e inconsistente.
• Antes o termo Climatério definia o período no qual a mulher sofre
modificações orgânica e hormonal, como a falta de ovulação e
déficit na síntese de esteróides, sendo considerado a transição
entre o período reprodutivo (menacme) e o não reprodutivo
(senectude)
• A definição leva em conta marcadores clínicos e bioquímicos.
• Em 2001, um workshop definiu Estágios da Idade reprodutiva para
facilitar a nomenclatura.
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Menopausa
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* Stages most likely to be characterized by vasomotor symptoms,↑: elevated.
Adapted from Soules, MR et al. Fertil Steril 2001; 76:874.
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Menopausa
Fisiologia
• A produção ovariana sofre um progressivo declínio com a idade,
atingindo uma falência completa na maioria das mulheres aos 50
anos.
• O ovário primitivo, na vida intra-uterina, possui um número finito de
células germinativas, que sofre declínio durante as fases
reprodutivas da mulher. Na menarca estão presentes cerca de 400
mil folículos e apenas uma pequeno número persiste não
funcionante após a menopausa.
• Durante a vida, um pequeno número de óvulos é perdido pela
ovulação, a maioria é por atresia, por volta dos 38 anos.
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-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.
Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Fisiologia
• O ovário é composto por três compartimentos:
– Teca- folicular: síntese estrogênica;
– Lúteo: síntese estroprogestogênica;
– Estroma: síntese androgênica.
• Com o avançar da idade, os compartimentos tecafolicular e lúteo vão se depletando e resta
funcionalmente ativo o estroma, que produz
basicamente
andrógenos
(androstenediona
e
testosterona), com níveis em torno de 20ng/mL.
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Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Declínio dos folículos ovarianos com a idade
A comparison of the relationship between age and primordial follicle number in Block's study of 44 girls and
women aged 7 to 44 years with that of Gougeon's study of women aged 45 to 55 years. Follicle depletion appears to
accelerate in the decade preceding menopause.
Data from Block, E, Acta Anat 1952; 14:108 and Gougeon, A, Contraception Fertile Sexual 1984; 12:527.
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Menopausa
A
A
A
A
A
A
Mean daily levels of gonadotropins, sex steroids, and inhibins in older (ages 35-46 years; n=21),
shown in red, and younger women (ages 20-34 years; n=23), shown in blue.
Data from Welt, CK, McNicholl, DJ, Taylor, AE, Hall, JE. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:105.
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Menopausa
Fisiologia
• O alargamento do ciclo menstrual está ligado à queda dos níveis de
inibina, que se inicia de 2 a 8 anos antes da menopausa.
• O LH e o Estradiol permanecem dentro dos limites normais durante
a Perimenopausa; entretanto, cerca de 6 meses antes da
menopausa, o estradiol tende a declinar seus níveis.
• Na
fase
ovulatória,
os
estrógenos
apresentam-se
predominantemente na forma de estradiol, principalmente nos
ovários. E de estrona, a partir da androstenediona pela ação da
aromatase nos tecidos extraglandulares.
• Após a menopausa, o estrógeno é extra-ovariano, principalmente
no tecido adiposo, representado pela estrona.
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Menopausa
Fisiologia
• O declínio da função folicular leva a perda do
feedback
negativo
na
produção
de
gonadotrofinas e caracteriza um hipogonadismo
hipergonadotrofico. Há aumento de FSH e
queda do estradiol.
• Os ciclos menstruais ficam mais curtos com
níveis de FSH > 35mUI/mL e os níveis de
estrogênio <20pg/mL.
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Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Idade da menopausa
• Idade média aos 50 anos.
• Em 5% das mulheres ocorre após os 55 anos
(menopausa tardia) e em outros 5% ocorre entre 40 e 45
anos ( menopausa recente).
• Antes dos 40 anos é considerada precoce ou prematura.
• Fatores genéticos, étnicos, tabagismo e história
reprodutiva estão envolvidos na determinação da idade
da menopausa.
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Menopausa
Idade da menopausa
• Mulheres com história familiar de menopausa precoce têm risco maior
de menopausa mais cedo no que a média.
– Bruin JP, et al. The role of genetic factors in age at natural menopause. Human
Reprod 2001; 16:2014.
• Tabagismo reduz a idade da menopausa em cerca de dois anos em
mulheres que fumam.
• Há uma tendência em mulheres nulíparas ou com ciclos curtos
durante a adolescência (supondo níveis mais altos de FSH) de terem
menopausa mais precocemente.
– Cramer DW, et al. Determinants of early follicular phase gonadotrophin and
estradiol concentrations in women of late reproductive age. Hum reprod 2002;
17:221.
•
Multiparidade, IMC elevado são associados com início tardio enquanto
nuliparidade, tabagismo, antidepressivos, irradiação pélvicoabdominal estão
associadas a início precoce.
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Menopausa
Manifestações Clínicas
PRECOCES
•
Alterações do padrão de sangramento: oligomenorréia; hipermenorréia.
–
•
•
•
a deficiência de progesterona leva a longos períodos de exposição aos estrógenos sem
oposição e conseqüente sangramento anovulatório e hiperplasia endometrial.
Ondas de calor/ sintomas vasomotores: 70 a 75%
– Em geral duram 1 ano, mas podem se estender até 5 anos.
– Iniciam-se na perimenopausa e são devido a sensibilização estrogênica
prévia. Se caracteriza por sensação de calor centralizada na cabeça e no
tórax, sudorese e vasodilatação, durando 10 a 20 min.
– Mais comuns na transição menopausal e períodos iniciais.
– Distúrbios do sono podem estar associados as ondas de calor.
Sintomas geniturinários: atrofia urogenital, redução do muco vaginal;
disfunção sexual, dispareunia.
Sintomas urinários: cistite atrófica (favorece ITU).
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Menopausa
Manifestações Clínicas
• A associação Depressão e Menopausa vem sendo estudada porém
os resultados dos estudos são conflitantes. Há dados que mostram
um aumento dos sintomas depressivos no período de transição
menopausal e um decréscimo na pós-menopausa.
– Bromberger et al. Persitent mood symptoms in a multiethnic community cohort of
pre- and perimenopausal women. Am J Epidemiol 2003; 158:347.
• Um estudo de coorte prospectivo, the Study of Women´s Health
Across the Nation (SWAN) mostrou maiores taxas de mudanças de
humor na perimenopausa (14,9 a 18,4%) do que em mulheres na
pré-menopausa (8 a 12%). Estes sintomas eram principalmente
irritabilidade, nervosismo, mas não a depressão (feeling “blue”) e
eram mais comuns em mulheres com baixo nível educacional.
– Bromberger et al. Psychologic distress and natural menopause: a multiethnic
community study. Am J Public Health 2001; 91: 1435.
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Menopausa
Manifestações Clínicas
• Mudanças na pele: O conteúdo de colágeno na pele e ossos é
reduzido pela deficiência de estrogênio podendo causar piora na
aparência da pele e aparecimento de rugas. Essas mudanças
poderiam ser reduzidas com o tratamento estrogênico.
MANIFESTAÇÕES TARDIAS
•Doença cardiovascular: deficiência estrogênica causa aumento da
gordura central, da resistência insulínica, aumento dos níveis de
LDL-c e oxidação em partículas mais aterogênicas e densas e das
Lpa e VLDL-c. Há diminuição do HDL, das prostaciclinas e do fluxo
sanguíneos nas câmaras cardíacas.
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Menopausa
Manifestações Tardias
• Efeitos no Osso: Diminuição da massa óssea pelo aumento da
remodelação. Há diminuição de 2 a 5% ao ano nos primeiros 5 anos da
menopausa e de 0,5 a 1% ao ano, nos anos seguintes.
• Aumento na produção de IL-1, IL- 6 e IL-11, TNF α e fator
estimulador de macrófagos, que recrutam os precursores do
osteoclastos com ↑ reabsorção óssea.
• Há com este recrutamento, maior relação ligante do ativador do
receptor do fator nuclear KB/osteoprotegerina (OPG), com maior
perda óssea.
• O RANKL é estimulador dos osteoclastos produzido por linhagem de
células osteoblásticas e é antagonizado pela osteoprotegerina.
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Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Diagnóstico
• Clinicamente: amenorréia por 12 meses em mulher
acima de 45 anos.
• FSH elevado >35mUI/mL e estrógenos se tornam cada
vez mais reduzidos, cerca de 10 a 20 pg/mL.
• Diagnóstico diferencial deve ser sempre considerado na
presença de manifestações clínicas:
– Hipertiroidismo; Hiperprolactinemia; Gravidez; Medicações;
Síndrome Carcinoide; Feocromocitoma ou Malignidade.
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-Bandeira F et al. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
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Menopausa
Quais o exames devem ser solicitados?
• Exames bioquímicos:
– Glicemia,
colesterol
total,
HDL-c,
LDLc,Triglicerídeos, hemograma, cálcio, albumina,
fosforo, transaminases, FA, creatinina, eletrólitos,
urianálise.
• Exames especiais:
– Mamografia
– US pélvica e transvaginal
– Colposcopia e citologia oncótica: não é essencial para início da
TRH;
– Densitometria óssea: perda óssea é maior nos 1ºs cinco anos.
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Menopausa
Quais o exames devem ser solicitados?
• Exames adicionais (outras causa de perda óssea):
–
–
–
–
–
–
–
TSH
PTH
FSH, LH, Estradiol: não devem ser usadas para monitorar a TRH
25(OH)Vitamina D
Calciúria
Teste de supressão com dexametasona
Eletroforese de proteínas
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Menopausa
Tratamento
• Avaliação individual dos riscos e benefícios, junto com a
paciente.
• O objetivo é a melhora da qualidade de vida.
• O tratamento é recomendado por curto período para
controle dos sintomas vasomotores de moderado a
severos.
• A reposição hormonal a longo prazo para prevenção de
doenças não é mais recomendado.
Up To Date 19.1
Menopausa
Via Oral ou Não Oral
• Estrogênios por Via Oral sofrem metabolismo de 1ª passagem pelo
fígado convertendo parte do estradiol em estrona, que tem menor
atividade hormonal. As doses VO devem ser maiores que por outras
vias.
• A via oral leva ao aumento do HDL, redução dos níveis de LDL e Lp
(a). Também aumentam os níveis de triglicerídeos e dos fatores de
coagulação com maior risco de tromboembolismo venoso e
aumento da viscosidade da bile, que pode causar colelitíase.
• A via transdérmica não aumenta os fenômenos tromboembólicos,
não altera os biomarcadores inflamatórios vasculares e reduz níveis
de TG. INDICAÇÂO: história de litíase biliar, trombose venosa,
hipertensão arterial, diabetes e tabagismo.
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Menopausa
Tratamento
• Mulheres histerectomizadas
– Estrogênios Conjugados - 0,625mg/dia (VO ou TD)
– Estradiol micronizado: 1,0mg/dia
– Etinilestradiol: 5µg/dia
– Valerato de estradiol: 2 mg/dia
– 17 β-estradiol – 1,0 a 2,0 mg/dia
• É recomendado usar doses mais baixas como 0,3mg de EEC e 0,5 mg de
estradiol
• Mulheres com útero
– Esquema cíclico: estrógeno diário + MPA (5 a 10mg) ou
noretindrona (0,35 a 1,0mg) ou NETA (0,3 a 1,0mg) ou
progesterona micronizada (100 a 300mg) ou levonogestrel (30 a
250g) nos primeiros 10 dias do mês
– Esquema contínuo: estrógeno diário + MPA 2,5mg contínuo ou
equivalentes.
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Menopausa
Vias de administração
• Estrogênios Não- orais:
– Patches (adesivos) padrões (0,05 ou 0,1mg E2/dia)e baixas
doses (0,025mg/dia).
– Gel: 0,5 a 2mg/dia, não aplicar na face ou mamas.
– Implantes subcutâneos: 25mg de 17β-estradiol, que liberam
50mcg/dia, trocados de 6/6meses.
– Via vaginal: cremes, cápsulas ou anéis vaginais
•
•
•
•
Cremes de EEC 0,15 a 0,625mg/dia
Estriol creme (1,0 a 2,0 mg/dia),
16-hidroxiestrona (100mcg/dia)
Promestiene (creme 10mg/dia ou cápsula vaginal 1,0 a 2g/dia)
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Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Vias de administração
• Progesterona orais:
– Acetato de medoxiprogesterona (MPA)
– Progesterona micronizada: escolha por ser natural e desprovida
de atividade androgênica.
• Estudo Postmenopausal Estrogen/Prgestin Intervention Trial (PEPI) sugere
progesterona micronizada 200mg/dia pois é mais benéfica em relação aos
níveis de HDL.
– Acetato de noretindrona (NETA)
• Adesivos de progestágenos:
– Acetato de noretindrona (125, 140, 170 ou 250mcg/dia);
– Levonogestrel (20mcg/dia)
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Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Tratamento
• Contra-indicações da TRH
• RELATIVAS
– História de Ca de endométrio;
– História de Ca de mama;
– História de tromboembolismo sem ser na vigência de estrogênio;
– Doença hepática leve;
– Enxaqueca.
• ABSOLUTAS
– Ca de endométrio em atividade
– Ca de mama em atividade
– Tromboembolismo na vigência de estrogênio
– Doença hepática grave.
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Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Tratamento
• Efeitos colaterais:
– Náuseas, cefaléia e edema.
– Efeitos metabólicos: alterações na função hepática, nos
metabolismos lipídicos e lipoprotéico, ppte hipertrigliceridemia.
– Hipertrigliceridemia acentuada conra-indica TRH pelo rsico
aumentado de pancreatite. Optar pela via transdérmica.
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Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Tratamento
• Segundo a FDA (Food and Drug Administration), as indicações para
a TRH são:
1. Sintomas vasomotores moderados a graves associados com a
menopausa;
2. Sintomas moderados a graves de atrofia vaginal e vulvar
(como ressecamento, coceira e queimação). Quando esta for a
única indicação podem ser usados estrogênios tópicos;
3. Prevenção de osteoporose pós-menopáusica em mulheres
cujo risco substancial de osteoporose supere os potenciais
riscos do medicamento, uma vez que para esta situação
isolada há tratamentos não-estrogênicos aprovados.
Up To Date 19.1
Menopausa
Duração do Tratamento
• Terapia por curto período para controle dos sintomas
deve ser por 2 a 3 anos, não mais do que 5 anos.
• Apenas para um pequeno número de mulheres em que
a descontinuação do tratamento leva ao retorno dos
sintomas a manutenção da TH pode ser considerada.
Up To Date 19.1
Menopausa
EFEITOS NO OSSO
• Osteoporose e fraturas
– Reifenstein and Albright
documentaram há 60 anos a
associação entre o declínio do níveis de estrogênio na
menopausa e a rápida perda óssea, osteoporose e associação
com maior risco de fraturas.
– Muitos estudos documentaram que a reposição com Estrogênio
ou E+P previne a perda óssea quando iniciados logo após o
início da menopausa.
– O primeiro estudo a documentar redução de fraturas com a TRH
foi o WHI incluindo fraturas vertebrais e do quadril.
– O estudo HERS (2001) com mulheres não histerectomizadas
com doença coronariana falhou em demonstrar redução
significativa na incidência de fraturas com E+P.
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In Santen et al. Scientific Statement: Postmenopausal Hormone Therapy
JCEM, July 2010, 95 (Suppl 1):S7-S66
Menopausa
Am J Med. 2001 Apr 15;110(6):442-50.
Effects of hormone replacement therapy on clinical fractures and height loss:
The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS).
Cauley JA, Black DM, Barrett-Connor E, Harris F, Shields K, Applegate W, Cummings SR.
Source
Department of Epidemiology (JAC), University of Pittsburgh, Pennsylvania 15261, USA.
Abstract
PURPOSE:
To determine if estrogen plus progestin reduces the incidence of fractures or height loss in postmenopausal women with coronary
disease.
SUBJECTS AND METHODS:
We enrolled 2,763 postmenopausal women with coronary disease and with an intact uterus into the Heart Estrogen/progestin
Replacement Study, a randomized double-blind, placebo-controlled secondary prevention trial of cardiovascular disease.
Radiographically documented clinical fractures were a prespecified secondary endpoint. Height loss was used as a surrogate for
vertebral fractures. The average age of the women was 66.7 +/- 6.7 years, and fewer than 15% of the women had osteoporosis
based on their bone density. Women were randomly assigned to either 0.625 mg of conjugated equine estrogens plus 2.5 mg of
medroxyprogesterone acetate in 1 tablet daily (n = 1,380) or placebo (n = 1,383). Follow-up averaged 4.1 years; 82% of those
assigned to hormone treatment were taking it at the end of 1 year, and 64% at the end of the study.
RESULTS:
During 10,554 person years of follow-up, 286 women experienced a fracture: 138 in the treatment group (26.3 per 1,000 person years)
and 148 in the placebo group (28.0 per 1,000 person years); relative hazard, 0.94; 95% confidence interval 0.8 to 1.2, P = 0.61).
These included 58 wrist fractures (1.01; 0.6 to 1.7); 27 hip fractures (1.09; 0.5 to 2.3); 32 spine fractures (0.69; 0.3 to 1.4), and 192
other fractures (0.91; 0.7 to 1.2). There was no difference in average height loss between the treatment and placebo groups or in the
percent of women who lost more than 2 cm in height: 10.6% in the treatment group and 12.1% in the placebo group.
CONCLUSIONS:
There was no evidence of a reduction in the incidence of fractures or rate of height loss in older women not selected for osteoporosis.
Randomized studies are needed to clarify the effect of hormone replacement therapy on fracture risk among women with and without
osteoporosis.
Menopausa
EFEITOS CARDIOVASCULARES
• Estudos epidemiológicos sugerem redução de DCV com a TRH.
• Efeito cardioprotetor estaria ligado a ação dos estrógenos no
metabolismo lipídico, com aumento nos níveis de HDL-c e redução
nos níveis de LDL-c, além de restauração da função endotelial,
aumento do rendimento cardíaco, aumento da velocidade de fluxo
arterial e diminuição da resistência vascular.
• Efeito pró-inflamatório com maiores níveis de proteína C reativa
(PCR) aumentaria os eventos cardiovasculares. Então, sugere-se
que doses mais baixas de estrogênios que também são efetivas
sejam usadas.
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-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.
Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Tratamento
•
Women´s Health Initiative (WHI) mudou o entendimento sobre os riscos e
benefícios da terapia hormonal. Estudou os efeitos da terapia combinada e do
estrogênio sem oposição em mulheres na pós-menopausa entre 50 e 79 anos.
•
Estudo tipo ensaio clínico de 1993 – 2004 com dois braços:
– CEE/MPA : interrompido em 2002 pelo aumento do risco de Ca de mama,
AVE, IAM e tromboembolismo.
– CEE: interrompido em 2004 pelo maior risco de AVE embora não tenha
havido risco aumentado de eventos coronarianos ou de Ca de mama.
•
WHI confirmou os benefícios na redução do risco para osteoporose e fraturas
(34%), mas também confirmou o aumento do risco de câncer de mama
previamente identificado em mulheres que usaram terapia combinada (E+P)
que iniciaram TRH logo no início da menopausa.
•
Dados do WHI sugerem que a terapia combinada (CEE+MPA) não é efetiva
para a prevenção primária de DAC.
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In Prentice et al.Am J Epidemiol 2009; 170: 12-23
Menopausa
•Prentice et al. Analizaram os resultados dos WHI (1993-2004) sobre o
uso de CEE com ou sem MPA focando nos riscos e benefícios da TRH
logo após o início da menopausa (< 5 anos).
•Dados dos ensaios clínicos mostraram possíveis elevações no risco de
AVC e tromboembolismo e mortalidade total no grupo com CEE com
início até 5 anos, porém houve redução do risco de fratura de quadril.
Menopausa
• Também foram encontradas evidências de aumento de DCV e
tromboembolismo no grupo que usou CEE+MPA até 5 anos do
início da menopausa, bem como foi maior o risco para Ca de mama
nessas mulheres (p=0,03).
• A Hipótese do tempo não pôde ser bem defendida com relação ao
risco cardiovascular do uso de estrogênios.
• Em relação ao câncer de mama viu-se que o início da TH logo após
a menopausa aumenta os riscos em comparação com o uso mais
tardiamente.
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In Prentice et al.Am J Epidemiol 2009; 170: 12-23
Kaplan-Meier estimates of cumulative hazard rates of CHD
In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin therapy was associated with a
significant increase in coronary events. CHD included nonfatal myocardial infarction and
death due to CHD. The overall hazard ratio for CHD was 1.24 (nominal 95 percent confidence
interval, 1.00 to 1.54).
Data from Manson, JE, Hsia, J, Johnson, KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of
coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523.
Kaplan-Meier estimates of cumulative hazard rates of stroke
In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin therapy was associated with a significant increase
in stroke when compared with placebo. The intention-to-treat hazard ratio was 1.31, 95 percent CI 1.02 to 1.68.
Data from Wassertheil-Smoller, S, Hendrix, S, Limacher, M, et al. Effect of Estrogen Plus Progestin on Stroke in
Postmenopausal Women: The Women's Health Initiative: A Randomized Trial. JAMA 2003; 289:2673.
HRT increases invasive breast cancer
In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin replacement therapy (red)
was associated with a significant increase in invasive breast cancer (HR 1.24, unadjusted
95 percent CI 1.01 to 1.54) when compared with placebo (green).
Data from Chlebowski, RT, Hendrix, SL, Langer, RD, et al. Risks and benefits of estrogen
and progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's
Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2003; 289:3243.
Estrogen-progestin therapy reduces hip fracture
In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin replacement therapy was associated with
significant reduction in hip fracture (5 fewer hip fractures per 10,000 person-years, HR 0.7, unadjusted 95
percent CI 0.4 to 1.0).
Data from Risks and benefits of estrogen and progestin in healthy postmenopausal women: principal
results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321.
Menopausa
Menopausa
Tratamento
Menopausa
ELITE:Early Versus Late Intervention Trial With Estradiol
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The purpose of this study is to examine the effects of oral 17B-estradiol (estrogen) on the progression of early
(subclinical) atherosclerosis and cognitive decline in healthy postmenopausal women.
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Study Type: Interventional
Study Design: Allocation: Randomized
Endpoint Classification: Efficacy Study
Intervention Model: Parallel Assignment
Masking: Double Blind (Subject, Caregiver, Investigator, Outcomes Assessor)
Primary Purpose: Prevention
Official Title: Biologic Response of Menopausal Women to 17B-Estradiol
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Further study details as provided by University of Southern California:
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Primary Outcome Measures: rate of change of distal common carotid artery (CCA) far wall intima-media thickness
(IMT) [ Time Frame: Twice at baseline and then every 6 months on trial ] [ Designated as safety issue: No ]
Secondary Outcome Measures: neurocognitive function [ Time Frame: Baseline and at 3 years and end of
randomized treatment ] [ Designated as safety issue: No
cardiac computed tomography [ Time Frame: End of randomized treatment ] [ Designated as safety issue: No ]
measurement of coronary artery calcium and coronary artery lesions
Enrollment: 643
Study Start Date: July 2004
Estimated Study Completion Date: July 2013
Estimated Primary Completion Date: December 2012 (Final data collection date for primary outcome measure)
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Menopausa
Menopausa
Timing hypothesis
• Essa teoria propôs que o início da TRH logo após o início da
menopausa seria cardioprotetor.
• WHI mostrou menores taxas de DCV em mulheres que iniciaram
TRH até 10 anos da menopausa ou que tinham 50-59 anos no
inicio do estudo.
• No braço E+P, mulheres com até 10 anos de menopausa tiveram
um HR para eventos cardiovasculares de 0,89, comparado com
1,70 naquelas com mais de 20 anos do inicio da menopausa.
• No braço do CEE, aquelas com idade entre 50-59 a
tiveram HR de 0,56 comparado a HR de 1 para
as mulheres com idade mais avançada.
Menopausa
Timing hypothesis
• Tromboembolismo:
terapia oral leva ao aumento dos fatores
de coagulação e triglicerídeos apesar do benefício sobre o aumento
do HDL e redução do CT. O estudo KEEPS irá ajudar determinar
se estas mudanças contribuem para maior risco de aterosclerose
em mulheres recém-menopausadas.
• Cancer
– Mama:
início da TH após 5 anos foi associado com redução
do risco de ca de mama (RR 0,58) e começar imediatamente
não mostrou benefícios.
Menopausa
Timing hypothesis
• Cancer
– Endométrio:
TH com estrogênios sem oposição leva a
hiperplasia endometrial e maior risco de câncer após três anos
de uso. E + P reduziu o risco em 76% observado em 3 a 5 anos
de uso.
– Ovário:
estudos mostraram pequeno mas significante
aumento do risco de câncer ovariano epitelial em usuárias
recentes de estrogênios. O risco declina após a cessação da
terapia.
– Ca de cólon: estudos observacionais
encontraram redução no risco de câncer de
cólon na TH com E +P.
Menopausa
Timing hypothesis
• Cancer
– Pulmão: houve aumento na incidência de ca de pulmão em
mulheres em uso de E+P comparado ao placebo, ppte não
pequenas células. E o risco não diminuiu após a interrupção do
tratamento.
• Osso:
– E2 com ou sem progesterona é efetivo em prevenir perda óssea
na menopausa recente e aumentar a massa óssea na pósmenopausa. Evidência: A
WHI mostrou prevenção de fraturas de quadril e
vértebras em mulheres não selecionadas (A).
Menopausa
Timing hypothesis
• Acidente Vascular Cerebral:
a incidência de AVC é
idade dependente, o estudo observacional the Nurses Health Study
mostrou aumento no risco de modo similar ao WHI. O risco
encontrado foi semelhante com o início na transição menopausal e
na menopausa tardia. Entretanto, em mulheres mais jovens o risco
foi significativamente mais baixo.
– Os estudos KEEPS e ELITE estão avaliando o IMT de carótida
para predizer o risco cardiovarcular mas também de doença
cerebrovascular e AVC.
• Função Cognitiva: iniciar TRH no início da
menopausa não foi associado a melhora na
cognição e não houve redução significativa
de demência.
(WHIMS – subestudo com mulheres >65anos)
Menopausa
Regimes Alternativos de Tratamento
SERMS – Moduladores
Seletivos dos Receptores
de Estrogênios.
Menopausa
Regimes Alternativos de Tratamento
• Os primeiros SERMS a serem usados foram o clomifeno e o
tamoxifeno que têm efeito no osso, no metabolismo lipídico e no
útero com efeito antiestrogênico na mama. São opções para o
tratamento de Ca de mama responsivos aos estrogênios.
• Raloxifeno aumenta a massa óssea reduzindo a incidência de
fraturas. O Estudo MORE (multiple Outcome of Raloxifene
Evaluation) com 7705 mulheres com fraturas vertebrais
osteoporóticas foram randomizadas para o uso de 60mg e 120mg
ou placebo, havendo redução de 50% de fraturas em vértebras.
• MORE – o raloxifeno mostrou proteção contra ca de mama em
76% dos casos por sua atividade antiproliferativa.
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In Bandeira F et al. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Regimes Alternativos de Tratamento
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No estudo KEEPS em andamento, um regime transdérmico está sendo
comparado com um regime oral para determinar se ambos tem a equivalência
no efeito de progressão da aterosclerose.
É preciso avaliar o uso de dose mais baixas de estrógenos com a mesma
eficácia.
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A suplementação de fitoestrogênios e isoflavonas, encontrados em grãos
integrais, com a soja, em legumes e linhaça; tem sido reportada como
protetora contra a osteoporose na menopausa, porém estudos mostraram
poucos benefícios.
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Um estudo recente, coorte prospectiva, Shangai Women´s Health Study,
correlacionou o consumo de soja em 73 mil mulheres e a proteção contra o
câncer de mama e viu uma redução significativa do risco ( RR, 0,41; CI 0,250,70) quando o consumo era feito na pré-menopausa. O redução do risco não
foi significante com o uso na pós-menopausa.
Menopausa
Regimes Alternativos de Tratamento
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TIBOLONA (TBL)
– Atividade estrogênica, progestogênica e androgênica;
– Usada para o tratamento dos sintomas da perimenopausa; a prevenção
da osteoporose pós-menopausa.
– Aumenta a massa óssea, melhora a lubrificação vaginal, ausência do
sangramento vaginal, melhora do comportamento sexual em diversos
estudos.
– Estudo LIFT, com uso de TBL 1,25mg/dia, em mulheres idosas (60-69
anos) com osteoporose resultou em redução do risco de fraturas
vertebrais e não vertebrais, ca de mama e ca de cólon. Porém, em
comparação com o placebo, a TBL aumentou o risco para AVC (RR de
2,19); que levou a interrupção do estudo.
– Tibolona aumenta o rsico de AVC em mulheres mais velhas, mas não
em mais jovens. Nível de evidência A.
Menopausa
Regimes Alternativos de Tratamento
• Tissue-Selective Estrogen Complex (TSEC)
– É a combinação de CEE em baixas doses com um
SERM
– Estudos sugerem que seriam efetivos em reduzir
sintomas da menopausa, aumentar a massa óssea,
promover efeitos favoráveis sobre os lipídios sem
elevar o risco de câncer de mama.
Menopausa
Deficiência Androgênica em Mulheres na Menopausa
• A deficiência androgênica afeta a função sexual na pós-menopausa
com redução da libido, redução da massa óssea, aumento da
massa gorda e depressão.
• A adição de baixas doses de Metiltestosterona oral (1,25 a
2,5mg/dia) ou testosterona micronizada (0,5 a 1mg/dia) a TRH
melhora a atividade e a libido. A administração pode ser
subcutânea, adesivos dérmicos.
• A maior recomendação é quando a mulher continua com sintomas
apesar da reposição de estrógenos. O diagnóstico de deficiência
androgênica na pós-menopausa é difícil pela definição dos
sintomas e pelas dificuldades técnicas laboratoriais.
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-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.
Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Alívio dos fogachos
• Algumas drogas podem ser tentadas para alívios dos
sintomas vasomotores quando está contra-indicado o
uso dos estrogênios:
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Citalopran 30mg/dia
Venlaflaxina 75mg/dia
Fluoxetina 20mg/dia
Clonidina 0,1mg a 0,2mg/dia ou 1 patch semanal.
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-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.
Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Conclusões
• A Terapia Hormonal na Menopausa deve ser usada para alívio dos
sintomas vasomotores e melhora da Qualidade de Vida, mas não para
a prevenção de doenças crônicas.
• TH deve ser usada por um período limitado de tempo devido ao
aumento comprovado do risco para diversos tipos de câncer.
• Prevenção de fraturas é um importante benefício da terapia de
reposição hormonal, mas é rapidamente perdido com a interrupção da
TH. O uso de SERMs ou bifosfonatos continuam os benefícios para as
mulheres que precisam de tratamento para osteoporose.
• Apesar do efeito cardioprotetor observado na TH no início da
menopausa, prevenção de DCV não é indicação de tratar.
• O início da TH após 10 anos de menopausa não é aconselhável pela
elevação do risco de DCV e CA de mama devendo ser usadas terapias
alternativas.