Levetiracetam para o tratamento de epilepsia

SÍNTESE DE EVIDÊNCIAS
SE 04/2017
Levetiracetam para o
tratamento de epilepsia
Belo Horizonte
Janeiro - 2017
SÍNTESE DE EVIDÊNCIAS
2017. CCATES.
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Elaboração:
Jéssica Barreto dos Santos
Mestre em Medicamentos e
Assistência Farmacêutica/UFMG
CCATES/UFMG
SÍNTESE DE EVIDÊNCIAS
RESUMO EXECUTIVO
Tecnologia: Levetiracetam
Indicação na bula: Indicado como monoterapia para o tratamento de crises parciais, com ou sem
generalização secundária em pacientes a partir dos 16 anos com diagnóstico recente de epilepsia.
Também é indicado como terapia adjuvante no tratamento de crises convulsivas parciais com ou sem
generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 6 anos, com
epilepsia; crises convulsivas mioclônicas em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 12
anos, com epilepsia mioclônica juvenil e crises convulsivas tônico-clônicas primárias generalizadas em
adultos, adolescentes e crianças com mais de 6 anos de idade, com epilepsia idiopática generalizada.
Pergunta: Levetiracetam é eficaz e seguro para o tratamento epilepsia?
Evidências: Revisão sistemática com network meta-analyses comparou a tolerabilidade relativa de
todos os antiepilépticos em monoterapia para todos os tipos de epilepsia, bem como a sua eficácia
na monoterapia da epilepsia focal. Levetiracetam demonstrou melhor resultado de eficácia para
número de indivíduos livre de convulsão em comparação com fenobarbital e primidona, e para o
desfecho descontinuação por ineficácia terapêutica em comparação com pregabalina e gabapentina.
Levetiracetam apresentou pior perfil de tolerabilidade quando comparado com clobazam e
lamotrigina e melhor perfil de tolerabilidade do que fenobarbital e primidona. Não houve diferenças
estatisticamente significativas para eficácia e segurança entre levetiracetam e carbamazepina,
fenitoína, valproato, etossuximida, topiramato e vigabrina.
Conclusões: Os medicamentos clobazam e lamotrigina, são medicamentos disponibilizados pelo SUS,
que não apresentaram diferenças estatisticamente significantes para eficácia quando comparados
com o levetiracetam, mas apresentaram melhor perfil de segurança.
SÍNTESE DE EVIDÊNCIAS
CONTEXTO
Uma epilepsia é definida como uma condição neurológica caracterizada por convulsões epilépticas
recorrentes. Uma convulsão epiléptica é a manifestação clínica de uma descarga anormal e excessiva
de um conjunto de neurônios no cérebro. A epilepsia deve ser vista como um sintoma de uma
doença neurológica subjacente e não como uma entidade isolada (1).
1-População acometida:
Indivíduos com epilepsia.
2-Prevalência/Incidência:
Estima-se que a prevalência mundial de epilepsia ativa esteja em torno de 0,5 a 1,0% da população (2)
e que cerca de 30% dos pacientes sejam refratários, ou seja, continuam a ter crises, sem remissão,
apesar de tratamento adequado com medicamentos anticonvulsivantes
(3)
. A incidência estimada na
população ocidental é de 1 caso para cada 2.000 pessoas por ano. A incidência de epilepsia é maior
no primeiro ano de vida, diminui na idade adulta e volta a aumentar após os 60 anos de idade. A
probabilidade geral de ser afetado por epilepsia ao longo da vida é de cerca de 3%
(4)
. No Brasil, dois
estudos encontraram prevalências de 11,9 para 1.000 habitantes na Grande São Paulo
para 1.000 habitantes para epilepsia ativa em Porto Alegre
(6)
(5)
e de 16,5
. Na epilepsia recém-diagnosticada, a
morte é em grande parte atribuível à doença subjacente (como por exemplo, doença vascular e,
tumor). Na epilepsia crônica, no entanto, a principal causa de mortalidade é durante uma convulsão:
morte súbita inesperada em epilepsia (1).
3-Curso da doença:
A apresentação clínica depende de uma série de fatores, principalmente das partes do cérebro
afetadas, do padrão de disseminação de descargas epilépticas através do cérebro, da causa da
epilepsia e da idade do indivíduo. A classificação das epilepsias é controversa e tende a se concentrar
tanto na apresentação clínica (tipo de convulsão epiléptica) quanto no transtorno neurológico
subjacente (epilepsias e síndromes de epilepsia). O diagnóstico da epilepsia é principalmente clínico,
baseado em uma descrição detalhada dos eventos antes, durante e após uma convulsão em uma
pessoa. O eletroencefalograma (EEG), a ressonância magnética (RM) e a tomografia
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computadorizada (TC) são utilizados para investigar indivíduos com epilepsia conhecida e suspeita.
(1)
.
As epilepsias podem ser classificadas segundo dois grandes eixos: topográfico e etiológico. No eixo
topográfico, as epilepsias são separadas em generalizadas e focais (parciais). As epilepsias
generalizadas manifestam-se por crises epilépticas cujo início envolve ambos os hemisférios
simultaneamente. Em geral, são geneticamente determinadas e acompanhadas de alteração da
consciência; quando presentes, as manifestações motoras são sempre bilaterais. Crises de ausência,
crises mioclônicas e crises tônico-clônicas generalizadas (TCG) são seus principais exemplos
(7)
. Nas
epilepsias focais, as crises epilépticas iniciam de forma localizada numa área específica do cérebro, e
suas manifestações clínicas dependem do local de início e da velocidade de propagação da descarga
epileptogênica. As crises dividem-se em focais simples (sem comprometimento da consciência) e
focais complexas (com comprometimento ao menos parcial da consciência durante o episódio). Uma
crise focal, seja simples ou complexa, quando propagada para todo o córtex cerebral, pode terminar
numa crise TCG, sendo então denominada crise focal secundariamente generalizada
(8)
. No eixo
etiológico, as epilepsias são divididas em idiopáticas (sem lesão estrutural subjacente), sintomáticas
(com lesão) ou criptogênicas (presumivelmente sintomáticas, mas sem uma lesão aos exames de
imagem disponíveis no momento)
(9)
. As causas lesionais mais frequentes das epilepsias focais
sintomáticas são esclerose temporal mesial, neoplasias cerebrais primárias, anomalias vasculares e
malformações do desenvolvimento corticocerebral (10).
O UK National General Practice Study of Epilepsy descobriu que 60% das pessoas com epilepsia têm
crises convulsivas, dos quais dois terços têm epilepsias focais e crises secundariamente generalizadas
e os demais têm convulsões tônico-clônicas generalizadas. Em adultos e crianças com epilepsia, 70%
entrarão em remissão (sendo livre de crises por cinco anos ou fora do tratamento), mas 30%
desenvolvem epilepsia crônica. O número de convulsões nos 6 meses após a primeira apresentação é
um importante fator preditivo para remissão precoce e a longo prazo das convulsões. Cerca de 60%
das pessoas com crises epilépticas recentemente diagnosticadas ou suspeitas tinham epilepsia sem
etiologia identificável. A doença vascular foi a etiologia em 15% e o tumor em 6%. Entre os indivíduos
mais velhos, a proporção com uma causa identificável foi muito maior, sendo que 49% eram devido a
doença vascular e 11% a tumores (1).
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DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA
1-Nome da tecnologia: Keppra®
2-Princípio ativo: Levetiracetam
3-Registro na ANVISA:
☐ Sim, para esta indicação. Registro: 123610083. Validade: 07/2020.
Keppra é indicado como monoterapia para o tratamento de crises parciais, com ou sem
generalização secundária em pacientes a partir dos 16 anos com diagnóstico recente de epilepsia (11).
Keppra é indicado como terapia adjuvante no tratamento de:

Crises convulsivas parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e
crianças com idade superior a 6 anos, com epilepsia.

Crises convulsivas mioclônicas em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 12
anos, com epilepsia mioclônica juvenil.

Crises convulsivas tônico-clônicas primárias generalizadas em adultos, adolescentes e crianças
com mais de 6 anos de idade, com epilepsia idiopática generalizada (11).
☐ Sim, para outra indicação.
☐ Não, o fabricante não recomenda este medicamento para esta finalidade, pois não há indicação
expressa na Bula.
4-Registro em outras agências internacionais:
a) FDA
☐ Sim
☐ Não
KEPPRA é indicado como terapia adjuvante no tratamento de:

Convulsões de início parcial em pacientes com um mês de idade ou mais com epilepsia
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
Convulsões mioclônicas em pacientes com 12 anos de idade ou mais com epilepsia
mioclônica juvenil

Convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias em indivíduos com 6 anos de idade ou
mais com epilepsia idiopática generalizada (12).
b) EMA
☐ Sim
☐ Não
Keppra é indicado como monoterapia no tratamento de convulsões de início parcial com ou sem
generalização secundária em adultos e adolescentes com 16 anos de idade com epilepsia
recentemente diagnosticada.
Keppra está indicado como terapia adjuvante:

no tratamento de convulsões de início parcial com ou sem generalização secundária em
adultos, adolescentes, crianças e lactentes de 1 mês de idade com epilepsia.

no tratamento de convulsões mioclônicas em adultos e adolescentes com 12 anos de idade
com epilepsia mioclônica juvenil.

no tratamento de convulsões tônico-clônicas primárias generalizadas em adultos e
adolescentes de 12 anos de idade com epilepsia generalizada idiopática (13).
OPÇÕES DE TRATAMENTO
1-Principais tecnologias disponíveis no mercado:
A base do tratamento da epilepsia é o uso de medicamentos antiepilépticos
(1)
. O objetivo do
tratamento da epilepsia é propiciar a melhor qualidade de vida possível para o paciente, pelo alcance
de um adequado controle de crises, com um mínimo de efeitos adversos (14).
A determinação do tipo específico de crise e da síndrome epiléptica do paciente é importante, uma
vez que os mecanismos de geração e propagação de crise diferem para cada situação, e os fármacos
anticonvulsivantes agem por diferentes mecanismos que podem ou não ser favoráveis ao tratamento
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(15)
. Os fármacos anticonvulsivantes atuam através de um ou de vários dos seguintes mecanismos:
bloqueio de canais de sódio, aumento da inibição gabaérgica, bloqueio de canais de cálcio ou ligação
à proteína SV2A da vesícula sináptica (16).
A decisão de iniciar um tratamento anticonvulsivante baseia-se fundamentalmente em três critérios:
risco de recorrência de crises, consequências da continuação de crises para o paciente e eficácia e
efeitos adversos do fármaco escolhido para o tratamento (14).
Até o momento, foram publicados quatro guias oficiais de recomendações (guidelines), baseados em
evidências, para o tratamento da epilepsia. Entretanto, existem várias divergências significativas
entre eles (14).
Os antiepilépticos estudados para o tratamento de epilepsia focal recém diagnosticada são:
eslicarbazepina, pregabalina, zonisamida, lacosamida, lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina,
tiagabina, levetiracetam, topiramato, vigabatrina, fenitoína, fenobarbital, felbamato, clobazam,
clonazepam, acetazolamida, primidona, valproato de sódio, sultiame e carbamazepina
(1)
. Para as
crises generalizadas, o ácido valpróico permanece como fármaco de primeira escolha (14).
As recomendações da International League Against Epilepsy (ILAE), baseadas apenas em evidências
de eficácia e efetividade, para escolha de medicamentos anticonvulsivantes são as seguintes:

Adultos com epilepsia focal: carbamazepina, levetiracetam, fenitoína e zonizamida (nível A de
recomendação);

Crianças com epilepsia focal: oxacarbazepina (A);

Idosos com epilepsia focal: lamotrigina e gabapentina (A);

Adultos e crianças com crises TCG, epilepsia rolândica e epilepsia mioclônica juvenil: nenhuma
evidência alcançou níveis A ou B

Crianças com crises de ausência: Valproato de sódio e etossuximida (17).
Mesmo utilizando medicamentos adequados ao tipo de crise, 15% dos pacientes com epilepsia focal
apresentam controle insatisfatório da doença e são candidatos a tratamento cirúrgico (14).
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2-Genérico (preenchimento apenas para medicamentos):
☐ Sim
☐ Não
3-Preço do tratamento (preenchimento apenas para medicamentos):
A dose diária definida (DDD) para levetiracetam na Organização Mundial de Saúde (OMS) é de 1,5
grama (18). O preço do tratamento foi estimado considerando os valores da Câmara de Regulação do
Mercado de Preços (CMED) da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), de 20 de dezembro
de 2016, considerando o ICMS de 0% (imposto desonerado) e 18% (Tabela 1).
Tabela 1. Preço mensal estimado do tratamento com Keppra®.
ICMS
0%
18%
Apresentação
750 miligramas – caixa com 60
comprimidos
750 miligramas – caixa com 60
comprimidos
Valor do tratamento mensal
R$ 248,45
R$ 311,34
Preço Máximo de Venda ao Governo – PMVG.
4-Preço do tratamento (preenchimento apenas para materiais/procedimentos): Não se aplica
5-Principal objetivo do tratamento:
Marque as opções que julgar necessário
☐ Cura da doença
☐ Redução de surtos
☐ Estabilização do paciente
☐ Manutenção do tratamento de uma condição crônica
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☐ Outros:
BUSCA DE EVIDÊNCIAS
Data da busca (1): 20/12/2016
Pergunta estruturada/base pesquisada (1):
Levetiracetam é eficaz e seguro para o tratamento de epilepsia?
Base pesquisada: MEDLINE via PUBMED
Data da busca (2): 20/12/2016
Pergunta estruturada/base pesquisada (2):
Levetiracetam é eficaz e seguro para o tratamento de epilepsia?
Base pesquisada: Cochrane
RESULTADOS COMPILADOS
Campos et al. (2016) realizaram uma revisão sistemática com network meta-analyses que comparou
a tolerabilidade relativa de todos os antiepilépticos em monoterapia para todos os tipos de epilepsia,
bem como a sua eficácia na monoterapia da epilepsia focal. Foram incluídos 65 estudos, com um
total de 16.025 pacientes. Os medicamentos incluídos no estudo foram carbamazepina, clobazam,
gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbamazepina, fenobarbital, fenitoína, pregabalina,
primidona, sultiame, topiramato, valproato e vigabatrina. Clobazam, levetiracetam, lamotrigina,
oxcarbazepina, sultiame, topiramato e valproato apresentaram os melhores perfis de eficácia e não
demonstraram evidência de superioridade ou inferioridade em relação à carbamazepina.
Levetiracetam demonstrou melhor resultado de eficácia para número de indivíduos livre de
convulsão em comparação com fenobarbital e primidona, e para o desfecho descontinuação por
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ineficácia terapêutica em comparação com pregabalina e gabapentina. Não houve diferenças
estatisticamente significantes para a eficácia entre levetiracetam e os outros antiepiléticos. A
carbamazepina mostrou o maior risco de descontinuação do paciente devido a reações adversas
intoleráveis, enquanto que a lamotrigina apresentou o melhor perfil de segurança e uma
probabilidade de 81% de ser a melhor para o resultado de tolerância para o desfecho de
descontinuação devido a reações adversas intoleráveis, seguido do sultiame (60%) e do clobazam
(51%). Levetiracetam apresentou pior perfil de tolerabilidade comparado com clobazam e
lamotrigina e melhor perfil de tolerabilidade comparado com fenobarbital e primidona. Não houve
diferenças estatisticamente significantes para a segurança entre levetiracetam e os demais
antiepilépticos. Os novos antiepilépticos - levetiracetam, lamotrigina, oxcarbazepina, sultiame e
topiramato - podem ser considerados para a monoterapia de epilepsia focal, porque demonstraram
ser tão eficazes quanto os mais antigos (carbamazepina, clobazam e valproato) para o tratamento da
epilepsia focal. A lamotrigina foi o antiepiléptico com melhor perfil de tolerabilidade, sugerindo que
pode ser a melhor opção para o tratamento da epilepsia focal em crianças e adultos (19).
ALTERNATIVAS DISPONÍVEIS NO SUS
O Sistema Único de Saúde (SUS) disponibiliza por meio do Componente Básico da Assistência
Farmacêutica os seguintes medicamentos para o tratamento da epilepsia (14).

Carbamazepina: comprimidos de 200 e 400mg, suspensão oral de 20 mg/ml.

Fenitoína: comprimidos de 100 mg, suspensão oral 20 mg/ml.

Fenobarbital: comprimidos de 100 mg e solução oral 40 mg/ml.

Ácido valpróico: comprimidos ou cápsulas de 250 mg, comprimidos de 500 mg e solução e
xarope de 50 mg/ml.
Também são fornecidos pelo Componente Especializado da Assistência Farmacêutica do SUS os
medicamentos abaixo (14):

Clobazam: comprimidos de 10 e 20 mg

Etossuximida: xarope de 50 mg/ml.
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
Primidona: comprimidos de 100 e 250 mg

Gabapentina: cápsulas de 300 e 400 mg

Topiramato: comprimidos 25, 50 e 100 mg

Lamotrigina: comprimidos 25, 50 e 100 mg

Vigabatrina: comprimidos de 500 mg
RECOMENDAÇÕES DE AGÊNCIAS INTERNACIONAIS DE ATS OU ORGANIZAÇÕES INTERNACIONAIS
☐ CADTH (20)
Há um número limitado de estudos que comparam diretamente levetiracetam com outros agentes
antiepilépticos, e as evidências disponíveis podem ser insuficientes para informar uma estratégia de
prescrição. Em adultos, o levetiratecetam apresentou taxas de convulsões semelhantes em
comparação com a liberação controlada de carbamazepina e lamotrigina em dois ensaios clínicos
randomizados. Pacientes tratados com levetiracetam podem ser mais propensos a continuar o
tratamento de epilepsia em comparação com outros agentes. O custo-efetividade do levetiracetam
não está claro.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Levetiracetam demonstrou melhor resultado de eficácia para número de indivíduos livre de
convulsão em comparação com fenobarbital e primidona, e para o desfecho descontinuação por
ineficácia terapêutica em comparação com pregabalina e gabapentina. Levetiracetam apresentou
pior perfil de tolerabilidade quando comparado com clobazam e lamotrigina e melhor perfil de
tolerabilidade do que fenobarbital e primidona. Não houve diferenças estatisticamente significativas
para eficácia e segurança entre levetiracetam e a maioria dos medicamentos disponibilizados nos
SUS (carbamazepina, fenitoína, valproato, etossuximida, topiramato e vigabatrina). Os medicamentos
clobazam e lamotrigina, são medicamentos disponibilizados pelo SUS, que não apresentaram
diferenças estatisticamente significantes para eficácia quando comparados com o levetiracetam, mas
apresentaram melhor perfil de segurança.
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REFERÊNCIAS
1. National Clinical Guideline Centre (UK). The Epilepsies: The Diagnosis and Management of the
Epilepsies in Adults and Children in Primary and Secondary Care: Pharmacological Update of
Clinical Guideline 20. London: Royal College of Physicians (UK); 2012 Jan. PubMed PMID:
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Acesso
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10. Cascino GD. Neuroimaging in epilepsy: diagnostic strategies in partial epilepsy. Semin Neurol.
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SÍNTESE DE EVIDÊNCIAS
12. Food and Drug Administration. FDA drugs approved drug products. Keppra (Levetiracetam).
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14. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à saúde. Portaria SAS/MS nº 1.319 –
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15. Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs. Epilepsia. 2005;46 Suppl 4:31-7.
16. Rogawski MA, W. L. The neurobiology of antiepileptic drugs. Nat Rev Neurosci. 2004.
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19. de Almeida Campos MS, Ayres LR, Morelo MR, Marques FA, Pereira LR. Efficacy and
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20. CADTH Rapid Response Report: Summary of Abstracts. Levetiracetam Treatment in Patients
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