faculdade assis gurgacz

FACULDADE ASSIS GURGACZ
ESTUDOS CLÍNICOS DE FASE IV EM PACIENTES TRATADOS COM
ISOTRETINOÍNA ORAL
Cascavel
2012
TAYARA ALINE FRANKE
ESTUDOS CLÍNICOS DE FASE IV EM PACIENTES TRATADOS COM
ISOTRETINOÍNA ORAL
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado a
Faculdade Assis Gurgacz, FAG, Curso de
Farmácia.
Prof. Orientador: Giovane Douglas Zanin
Cascavel
2012
TAYARA ALINE FRANKE
ESTUDOS CLÍNICOS DE FASE IV EM PACIENTES TRATADOS COM
ISOTRETINOÍNA ORAL
Trabalho apresentado no Curso de Farmácia da FAG, como requisito parcial
para obtenção do título de Bacharel em Farmácia, sob a orientação do Professor
Giovane Douglas Zanin.
BANCA EXAMINADORA
_______________________________
Profº. Esp. Giovane Douglas Zanin
_______________________________
Profª. Me. Yara Jamal
_______________________________
Profª. Me. Raquel Goreti Eckert
Cascavel, 24 de Novembro de 2012.
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho primeiramente a Deus, pois sem Ele, jamais teria
conseguido conquistar esta árdua caminhada.
Aos meus pais Ney e Cladis, os quais eu amo muito, pelo exemplo de vida e
família, e que estiveram comigo em todos os momentos.
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AGRADECIMENTOS
Inicialmente, agradeço ao todo criador, Deus, que está acima de todas as
coisas desse mundo, por ter me dado forças para não desistir dos meus objetivos, e
que sempre me amparou nos momentos de angústia.
Aos meus pais, Ney e Cladis, por serem meus grandes exemplos de vida, que
foram à base de tudo para mim, apoiando-me nos momentos difíceis com amor,
força e confiança, possibilitando que esse sonho se tornasse uma realidade. É com
imensa gratidão que dedico esta minha vitória a vocês, pessoas que me permitiram
todo suporte e que amo muito. Essa conquista é nossa!
Ao meu namorado Tiago, que teve uma participação crucial nesta etapa final
do desenvolvimento da minha pesquisa, prestando a sua ajuda, e me
proporcionando palavras de motivação, força e conforto.
A minha amiga Adrieli, por toda a sua amizade, convivência, companheirismo
e carinho, e por ter compartilhado comigo diversos momentos que jamais
esquecerei, além de sempre estar ao meu lado prestando o seu apoio em todas as
horas que precisei.
As minhas amigas Andresa e Anelize, que plantaram um pedaço de si em
meu coração. Agradeço a vocês por cada abraço, cada palavra de afeto e força.
Jamais as esquecerei.
As minhas amizades que durante esses últimos anos, mesmo com a distância
e os muitos obstáculos que passamos, nunca me abandonaram: Vanessa Batista e
Natana, que de uma forma ou de outra sempre me ampararam, seja prestando uma
palavra de conforto, ou demonstrando lealdade.
As minhas amigas Keli, Vanessa Seefeld e Pâmela, por me acompanharem
nesta jornada, e sempre torcer por mim, de uma forma ou de outra, e também por
estarem ao meu lado em todos os momentos.
A todos os meus demais amigos e amigas, que direta ou indiretamente
contribuíram para que eu pudesse trilhar o meu caminho.
A psicóloga Aline Kurtz, que me auxiliou a concluir este trabalho, prestando a
sua competência.
Ao professor, Giovane Douglas Zanin, que além de orientador, foi um amigo,
muito obrigada pela dedicação e auxílio durante toda essa jornada.
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Aos professores que desempenharam com dedicação o vosso trabalho, me
auxiliando a chegar até aqui.
A todos os colegas da VI turma de Farmácia, por esses quatro anos de
convívio diário que passamos juntos, dividindo nossos problemas, mas também
pelos momentos de alegria extrema que compartilhamos.
A todos os sujeitos participantes dessa pesquisa, que quando convidados,
aceitaram a participar da mesma, arranjando tempo para a realização das
entrevistas. Obrigada, pois sem todos vocês, esta pesquisa não poderia ter sido
finalizada.
“Devemos acreditar que temos um dom para alguma coisa e que, custe o que
custar, havemos de consegui-la.” Marie Curie (1867 – 1934).
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SUMÁRIO
REVISÃO DA LITERATURA ...................................................................................... 8
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 29
ARTIGO .................................................................................................................... 35
NORMAS DA REVISTA CIENTÍFICA ....................................................................... 54
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REVISÃO DA LITERATURA
ACNE
Fisiopatologia da acne
A acne é uma doença genético-hormonal, comumente denominada de acne
vulgar, normalmente caracterizada por ser também uma patologia inflamatória
crônica, relacionada com a unidade polissebácea, que compreende o folículo piloso,
anexado a uma ou mais glândulas sebáceas, localizada na derme. A prevalência
desta ocorre principalmente em adolescentes, de elevadíssima freqüência, que
acomete tanto os do sexo feminino, quanto os do sexo masculino. Pode ser
caracterizada clinicamente pelo desenvolvimento de comedões, pápulas, e às vezes
por nódulos ou pseudocistos (CHIVOT, 2002).
Esta por sua vez, é uma doença tão comum, sendo praticamente universal
durante a adolescência. A incidência varia neste caso entre 30 e 66%, situando-se
os picos máximos no sexo feminino entre os 14 e 17 anos, e entre 16 e 19 anos no
sexo masculino (GROB et al., 1997)
Os fatores abrangidos na etiopatogenia da doença se caracterizam por ser
modificações na flora bacteriana local, especialmente pelo Propionibacterium acnes
(P. acnes), produção de inflamação e aumento da estimulação hormonal
androgênica (DRENO, 2005).
Os hormônios andrógenos a partir do início da puberdade favorecem a
hipertrofia das glândulas sebáceas, ocasionando o surgimento de óstilos dilatados,
sobretudo naquelas áreas onde há a presença em maior quantidade de unidades
polissebáceas. Os andrógenos ainda podem determinar o acréscimo na produção
sebácea por parte dessas glândulas, representado clinicamente pelo estado de
oleosidade cutânea e aparecimento da acne. Porém, a ação hormonal origina
apenas a hipertrofia e hipersecreção sebácea, e desta forma, o aparecimento da
acne leva ou comedoniana, com comedões abertos ou fechados, óstilos dilatados e
brilho cutâneo, devido à demasia de oleosidade (BERSHAD, 2001).
Na fase adulta, os fatores hormonais passam a ser atenuados, com
consequente redução da ocorrência da acne. Porém, alguns autores evidenciam a
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influência de outros aspectos, como a ação de neuromediadores e hiperandrogenia,
na persistência dos quadros de acne além do período de adolescência, bem como
no surgimento tardio da doença (HASSUN, 2000).
As reações inflamatórias associadas na acne, de uma forma geral, acarretam
na liberação de vários mediadores inflamatórios, culminando na ruptura da parede
da glândula, reação responsável por essas lesões (NIJSTEN; ROMBOUTS;
LAMBERT, 2007).
Essa manifestação cutânea pode aparecer em vários graus. Em certos casos,
as lesões são mínimas, e não chegam a gerar incômodo ao paciente, ao passo de
que em outros, elas podem se tornar tão evidentes, que perturbam a qualidade de
vida, e desencadeiam ou agravam problemas emocionais e de auto-estima,
comprometendo a integridade psíquica.
Conforme o grau de severidade e
localização tem-se cinco formas, a I, II, III, IV e V (FAURE, 2002; ROMITI; JANSEN;
PLEWIG, 2000).
O tipo I, conhecido como acne comedônica, compreende então, os
comedões, oleosidade da pele e poros dilatados, afetando principalmente a face.
Existem três tipos conhecidos de comedões: o microcomedão, o comedão fechado,
e o comedão aberto, onde este último é facilmente eliminado, porém, pode vir a
apresentar inflamações. Já o tipo II, denominada de acne pápulo-pustulosa, esta se
apresenta por pápulas e pústulas na face, com um quadro de intensidade variável,
desde as poucas lesões, até as mais numerosas, com intensa inflamação. O grau
seguinte é o III, chamado de nódulo-cística, onde aparecem nódulos e cistos. Além
desses, também podem ser vistos os comedões, as papúlas, as pústulas e os
nódulos furunculóides – cistos, formados a partir da reação inflamatória que atinge a
profundidade do folículo até o pêlo, podendo ocorrer à formação de pus. O grau IV é
a acne conglobata, uma forma mais grave, onde se somam os nódulos purulentos
em grande número, formando até mesmo abscessos e fístulas. Normalmente neste
grau, são verificadas lesões na face, colo e dorso (KROWCHUCK, 2000).
No entanto, a fase mais grave da doença é a acne fulminans – grau V. É
bastante rara, e pode chegar a causar febre, leucocitose e poliartralgia. Embora a
gravidade do quadro evolua do grau I para o grau V, por exemplo, pode ocorrer à
somatória de graduação em diferentes níveis de acne no desenvolvimento dos
quadros clínicos (ROMITI; JANSEN; PLEWIG, 2000).
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As lesões acnéicas inflamatórias costumam-se relacionar com a presença do
agente Propionibacterium acnes no interior da glândula. Essa bactéria se aloja na
glândula sebácea, e o seu metabolismo enzimático causa por hidrólise de ácidos
graxos livres, principalmente o C8 e o C14, a liberação de substâncias irritantes que
por sua vez, age como quimiotáticos para as células do sistema imune. Quando este
quadro está presente, é possível verificar pápulas inflamatórias, pústulas, nódulos e
cistos inflamatórios, caracterizando assim uma acne moderada a severa (SEAMAN;
VRIS; FARMER, 2003).
O P. acnes é caracterizado por um bacilo anaeróbio Gram-positivo,
pertencendo a microbiota normal da pele, normalmente inofensivo. Porém, quando
os poros produzem excessivamente óleo, e têm-se muitas células mortas, este por
sua vez cria um ambiente anaeróbico, propício para o seu desenvolvimento
(BRAGA, 2004).
São passíveis de saber-se que existem dois tipos de P. acnes, o I e o II,
sendo este último com maior potência lipolítica, e que durante o processo de
acnegênese, tomam parte também os estafilococos, muitos dos quais coagulasepositivos. A resposta imune ao P. acnes tem sido revelada pela presença de
elevados títulos de anticorpos fixadores de complemento, através da ativação direta
do sistema complemento, pela inibição da migração de macrófagos, e transformação
blástica linfocitária (ODOM, 2000).
Enquanto doença dermatológica crônica, a acne está sujeita as aversões de
todas as doenças cutâneas, como fortes impactos no indivíduo quanto ao estado
psicológico, as atividades cotidianas e as relações sociais. Podem-se associar a
este fato alguns fatores relacionados com a índole interna, sendo a imagem corporal
e a auto-estima, assim como a índole externa, como os estigmas e a rejeição social
a que esses doentes estão propensos a enfrentar, tendo como origem até mesmo os
mitos e preconceitos que envolvem essas patologias, sendo caracterizadas neste
caso como um sinal de impureza, castigo, culpa, mora e condutas desviantes
(GOLLNICK, 2003a).
Considera-se a acne como uma dermatose com bastante significância, pois
abrange um vasto espectro de manifestações, envolvendo desde o adolescente
verdadeiramente despreocupado com as suas lesões e trazido até a consulta por
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progenitores opinativos e rígidos, até o doente declaradamente dismorfóbico, sem
auto-estima e socialmente contido (COSTA, 2008; DRENO e POLI, 2003).
A abrangência praticamente universal da face, sendo a área mais visível e a
investida na função da comunicação, acentua a estranheza e a revolta com que o
adolescente assista às transformações em seu corpo, assim como a fragilidade
narcísica exclusiva dessa fase da vida. Em um plano interpessoal, as consquências
são por vezes avassaladoras, especialmente se for levado em consideração que a
fase da adolescência se caracteriza pela necessidade de agradar ou até mesmo
seduzir a outrem, mediante as afirmações de que o físico e o visual assumem um
papel predominante (STEINER; BEDIN; MELO, 2003).
Atualmente na sociedade estão sendo amplamente difundidos conceitos
errôneos sobre a acne. Isso é transmitido até mesmo de pais para filhos, entre
amigos e colegas, além serem veiculados através de publicações não científicas,
como é o caso que ocorre com a dieta, por exemplo. De uma forma geral, a
comunidade dermatológica não valoriza a relação entre acne e alguns tipos de
alimentos, especialmente os chocolates, frutos secos, os fritos e os fast-food
(CORDAIN, 2005).
Não obstante, nos últimos trinta anos, a ausência de estudos científicos
confiáveis sobre este assunto, não permite afirmar ou contestar com segurança o
efeito da dieta na etiologia ou agravamento da acne. Todavia, já foi demonstrado
que a ingestão de alimentos com carga glicêmica elevada (ricos em cereais
refinados e açúcares), acarreta a uma hiperinsulinemia, a qual por sua vez,
desencadeia uma cascata de fenômenos endócrinos que podem estar indiciados na
patogenia da acne (SMITH et al., 2007).
As alterações dos níveis hormonais sexuais próprios da puberdade estão
relacionadas com a patogênese da acne, mas não da prática sexual. O estilo de vida
do adolescente, que geralmente se resume as discotecas, poucas horas de sono e
falta de exercícios físicos ao ar livre, muitas vezes é evocado pelos pais como a
causa da acne, e utilizado para justificar a penalização destes tipos de
comportamentos (MARKS, 1986).
Durante o período menstrual da mulher, o diâmetro de abertura do folículo
pilo-sebáceo diminui dois dias antes do seu início, acarretando na redução do fluxo
do sebo para a superfície, o que pode explicar o adensamento pré-menstrual da
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acne. Esse efeito sugere ser maior em mulheres mais velhas, com idade superior a
33 anos (WILLIAMS e CUNLIFFE, 1973).
A relação existente entre o stress emocional e a acne já apresenta bases de
longa data. De modo recente, dois estudos demonstraram uma correlação
intimamente positiva entre o agravamento da acne e a existência de níveis elevados
de stress durante o período dos exames escolares. Por outro lado, foi demonstrado
que os sebócitos humanos expressam receptores funcionais para vários
neuromediadores (CHIU; CHON; KIMBALL, 2003; ZOUBOULIS e BOHM, 2004).
Ainda perdura-se a ideia de que a acne está interligada a higiene deficiente.
Contudo, as lavagens frequentes e inoportunas podem ser traumatizantes, e levam
ao agravamento da acne. Os estudos existentes não admitem concluir sobre a
influência da falta de higiene ou do uso de produtos de limpeza específicos na
evolução da acne. Entretanto, a utilização de emolientes está indicada para os casos
de secura cutânea ou de irritação secundária aos tratamentos tópicos. As
maquiagens e as técnicas de camuflagem, desde que sejam feitas com produtos
não comedogênicos, podem ser utilizadas (GOLLNICK, 2003a; MILLIKAN, 2001).
Embora alguns pacientes se referirem na melhoria transitória das lesões
acnéicas após a exposição solar, não existem evidências científicas persuasivas do
benefício da radiação ultravioleta. Essa aparente melhora poderia ser atribuída ao
efeito placebo, ou a camuflagem proporcionada pelo bronzeamento (CUNLIFFE,
1989).
Os conhecimentos minuciosos da fisiopatologia, as opções terapêuticas
específicas para cada tipo de acne, e um algoritmo de tratamento que atue como
linha de orientação terapêutica e que possa ser utilizado por qualquer médico
envolvido no caso, são ferramentas fundamentais para as normas da boa prática
clínica, e da eficácia terapêutica (PAWIN et al., 2004).
Tratamento
O tratamento da acne tem por finalidade controlar os diferentes fatores que
estabelecem a sua patogenia. Destacam-se alguns objetivos principais, como o
controle da hiperceratose de retenção, diminuição da produção de sebo, redução da
quantidade bacteriana e eliminação da inflamação. De forma geral, estas
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orientações proporcionam um controle para qualquer tipo de acne, evitam as
recaídas e minimizam o sofrimento dos doentes, além de prevenir as suas sequelas
(LEHMANN et al., 2002; LEYDEN, 2003).
A resolução da acne é lenta. Não se pode esperar que antecipadamente de 6
a 8 semanas sejam visíveis mais do que apenas resultados iniciais. Devido à
multiplicidade dos fatores envolvidos com o tratamento, este não pode ser
generalizado, mas sim, individualizado, pois cada paciente apresenta suas
particularidades para com o tratamento, e o sucesso de uma terapêutica em um,
pode ser frustrada em outro. Por isso faz-se necessário a interferência de um
especialista quando na associação de tratamentos tópicos, sistêmicos e nos
procedimentos adotados, bem como as sutilezas terapêuticas voltadas para a
higiene e camuflagem, por exemplo (STRAUSS et al., 2007).
O processo inicial no combate a acne é compreender a doença, com todos os
mecanismos que esta apresenta. Sendo assim, torna-se essencial em uma primeira
consulta a explicação por parte do profissional especialista sobre o que são, quais
as causas da doença, as atitudes a serem tomadas no cotidiano, e quais as
interdições necessárias (GOLLNICK et al., 2003b).
Habitualmente, em muitos casos, os próprios doentes e os seus familiares
apresentam desânimo pelo fracasso, às vezes de inúmeros tratamentos já
realizados, que em sua maioria, se resumem a utilização de cosméticos ou produtos
populares, ou ainda as limpezas de pele. Apesar disso, estes não representam em si
nenhum tratamento, podendo até mesmo se tornar agentes agravantes. O intenso
impacto social da doença releva sempre um tratamento adequado, onde o não
tratamento da acne, implica em um sofrimento prolongado, por vezes de vários
anos, e ainda cicatrizes que podem persistir por toda a vida (GOLLNICK, 2003a).
Somente após a década de 1940 que se firmou um tratamento efetivo para a
acne. Antes disso, ficava-se no aguardo de uma cura espontânea, ou eram
prescritas as poucas opções existentes, como o caso de tópicos de baixa de baixa
frequência (enxofre, resorcina, ácido salicílico), tratamentos sistêmicos impotentes
(cálcio, auto-hemoterapia, arsênico) e a radioterapia, que controlava a doença,
através da atrofia da pele e das glândulas sebáceas, mas que causava efeitos
adversos severos e tardios, consequência ao dano acumulativo, tipo actínico,
radiodermite crônica ou até mesmo câncer de tireóide (RAMOS et al., 2006).
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A partir de então, começou-se a ser utilizado por meio de via sistêmica os
quimioterápicos e antibióticos, tais como as sulfas e sulfona, tetraciclina,
eritromicina, os corticóides e os antiandrógenos. As tetraciclinas e a eritromicina
eram empregadas em doses iniciais de 2g/dia, por alguns meses ou até anos,
passando após para 1g/dia e mantidas com doses em até 0,5g/dia. Em seguida,
surgiram alternativas, como os derivados da eritromicina ou macrolídeos –
roxitromicina e azitromicina, e das tetraciclinas – doxiciclina, em doses iniciais de
200mg/dia, depois abrandada para 100mg/dia, e mantida nas doses entre 100 a
50mg/dia; a limeciclina nas doses de 150 a 300mg/dia e as minociclina nas doses de
50 a 100mg/dia (STRAUSS et al., 2007).
Entre os anos de 1960 a 1990, alguns produtos tópicos eficazes foram sendo
inseridos no tratamento da acne vulgar, sendo o peróxido de benzoíla (1965), os
retinóides, como a tretinoína (1983), os antibióticos, como a eritromicina e a
clindamicina (1983) e o ácido azeláico (1985). Na terapêutica tópica ou sistêmica,
eram associados outros recursos, como esfoliações ou peelings químicos, extração
dos comedões, crioterapia com gás carbônico ou nitrogênio líquido, drenagem
cirúrgica de cistos e abscessos, infiltração intralesional com corticóide nos nódulos
inflamatórios e nas cicatrizes hipertróficas, dentre outros (LEYDEN, 2003).
Hoje em dia, a abrangência da etiopatogenia da acne tornou-se muito vasta.
Além dos fatores amplamente conhecidos, como a predisposição genética, a
hiperqueratinização folicular, o estímulo das glândulas sebáceas pelos andrógenos,
com hipersecreção, a predisposição genética e a colonização bacteriana dos
folículos, sobretudo pelo Propionibacterium acnes (P. acnes), foram desenvolvidas
muitas pesquisas voltadas para a verdadeira função da imunidade inata e adquirida
neste caso, e da inflamação. Esses conhecimentos são importantes para saber qual
o melhor tratamento, e as opções terapêuticas disponíveis (KORECK et al., 2003).
Não existem imprecisões de que a acne sempre deve ser tratada, de
preferência o mais precocemente, disjunto a idade do doente, evitando assim a
evolução para as lesões inflamatórias que podem vir a acarretar em cicatrizes, além
de culminar em repercussões psicossociais sérias, trazendo consequências
negativas para a qualidade de vida desses pacientes (BALDWIN, 2002).
No caso de pacientes do sexo feminino que se encontram grávidas, com
relação aos tratamentos tópicos, apesar de alguns estudos indicarem uma baixa
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absorção
transcutânea
dos
retinóides
tópicos,
a
teratogenicidade
destes
medicamentos não estão indicados para as gestantes ou em lactantes. Outros
medicamentos tópicos como o peróxido de benzoíla, a eritromicina tópica ou o ácido
azelaíco, parecem não apresentar riscos nestes casos, embora a mulher deva ser
orientada a evitar, sempre que possível o uso destes até o período pósamamentação (GOLLNICK, 2003a).
Já para a terapêutica sistêmica, o tratamento hormonal encontra-se
totalmente fora de cogitação, onde ainda os antibióticos orais também estão contraindicados para crianças e lactantes. A eritromicina oral (500mg, 2 vezes ao dia),
isolada ou associada a suplementos orais com sais de zinco, como gluconato ou
sulfato, é a alternativa mais segura para os casos de acne grave, inflamatória e em
risco de evolução com cicatrizes. A extração cautelosa de macrocomedões também
pode ser feita, desde que considerada responsável pela gravidade das lesões
inflamatórias (KRAUTHEIM e GOLLNICK, 2004).
Os tratamentos convencionais tópicos e sistêmicos são eficazes, e
contribuem na melhora das lesões. Porém, a instituição do tratamento com
isotretinoína, classificada com um retinóide, revolucionou a terapêutica da acne
severa e resistente, podendo levar a remissão longe e até a cura definitiva (CHIVOT,
2002).
Os fármacos classificados como retinóides, são derivados da vitamina A
(retinol) e ocupam um papel de suma importância no tratamento da acne, pois atuam
no crescimento e diferenciação das células epidérmicas, assim como intervêm na
atividade da glândula sebácea, além de possuir propriedades imunomoduladoras e
antiinflamatórias. As indicações convencionais para o uso da isotretinoína,
principalmente na forma oral, se resumem a acne nódulo-cística e a acne resistente
ao tratamento convencional. A dose diária é calculada conforme o peso do paciente,
podendo variar entre 0,5 a 1,0mg/kg (FITZPATRICK’S, 2003).
Na forma mais grave da acne (acne fulminans), a isotretinoína é utilizada
como tratamento, podendo estar associada a prednisolona, ou não. Antibióticos
sistêmicos para controlar as infecções secundárias podem ser associados, bem
como os cuidados locais das lesões com emolientes e compressas (JANSEN e
PLEWIG, 1998).
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ISOTRETINOÍNA
A isotretinoína, quimicamente conhecida como ácido-13-cis-retinóico, é um
fármaco considerado isômero sintético da tretinoína, e faz parte do vasto grupo de
compostos relacionados à vitamina A. É muito empregada especialmente no
tratamento da acne cística e nodular, e dependendo do caso, até mesmo na
quimioterapia de certos tipos de câncer de pele, pois inibe a proliferação de células
neoplásicas, além de um efeito regulador sobre a diferenciação celular (DINIZ; LIMA;
FILHO, 2002).
A definição atual de retinóide conglomera todos os compostos naturais ou
sintéticos com atividade equivalente à da vitamina A, ou seja, capazes de acionar os
receptores nucleares de retinóides. No homem, esta existe sob forma de diversos
compostos interconversíveis dos quais os principais são o retinal (essencial à visão),
e o retinol, análogo mais potente e principal forma de armazenamento (hepático) e
transporte (essencial à reprodução). A vitamina A pode ser conseguida através do
caroteno constante nos vegetais normalmente, e de produtos animais, como carne,
leite e ovos, que ainda no intestino são convertidos concomitantemente em retinal e
retinol. Este é modificado de forma irreversível em ácido retinóico – vitamina A ácida
ou ácido transretinal total (AZULAY & AZULAY, 2008).
Desse modo, a isotretinoína é considerada como único retinóide natural
(composto da primeira geração de retinóides) que proporciona aplicação clínica
através de terapia sistêmica para tratamento da acne. Os benefícios clínicos podem
delongar de 2 a 3 meses, a evidenciar-se em particular na presença de nódulos e
lesões do dorso, mas comumente mantém-se após o término do tratamento. Podem
ser utilizadas doses diárias mais baixas, pelo melhor perfil de tolerabilidade e
eficácia similar, embora impropriamente, praticamente no sexo feminino, o tempo de
tratamento é prolongado. A necessidade de um segundo ou terceiro tratamento é
inferior a 20%, mas pode ocorrer, sobretudo quando a isotretinoína é utilizada em
idades muito jovens, em mulheres após os 25 anos, ou em doses muito reduzidas
(FONSECA e PRISTA, 1993).
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Histórico
Por volta do ano de 1955 foi sintetizada a isotretinoína. O seu uso no
tratamento da acne inflamatória grave, dos tipos cística e conglobata, tiveram início
em 1976, na Europa, e em 1980 nos Estados Unidos. No Brasil, as observações
iniciaram-se em 1982. Em 1985 fez-se a primeira publicação brasileira, descrevendo
uma experiência em 25 doentes, tratados com doses variadas, pois ainda não havia
um consenso neste período. O resultado foi excelente em 24 casos e regular em
apenas um. O seguimento desses doentes por muitos anos demonstrou que apenas
dois casos apresentaram reincidência (JONES; BLANC; CUNLIFFE, 1980;
SAMPAIO e PIMENTEL, 1985).
Características físico-químicas
Quimicamente, a isotretinoína é denominada por ácido 3,7-dimetil-9-(2,6,6trimetil-1-ciclo-hexenil)nona-2,4,6,8-tetraenóico,
tendo
como
fórmula
química
C20H28O2, massa molar de 300.42 g mol-1 e ponto de fusão em torno de 172–175 °C
(IUPAC, 2012).
Quanto a sua síntese, a isotretinoína emana de uma reação de condensação
de produtos olefínicos. A condensação pode levar a uma mistura de esteroisômeros
com predominância da forma isomérica 11,13-di-cis, contudo também, com a
produção de isômeros trans (BOSCHETTI; PELLEGATTA; MAGNONE, 1996).
O pequeno prazo de validade que a isotretinoína apresenta, visivelmente
depende das condições de temperatura e armazenamento. Estudos realizados sobre
a estabilidade deste fármaco por métodos de micro calorimetria, espectrometria de
massas,
cromatografia
líquida
de
alta
eficiência
(CLAE)
e
cristalografia
demonstraram a passagem de modificações físicas e químicas nas características
do produto devido à exposição ao oxigênio atmosférico, luz, umidade e altas
temperaturas (TAN, 1993).
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Farmacologia
O mecanismo de ação da isotretinoína ainda não foi elucidado em
pormenores, mas já se instituiu que a melhora observada no quadro clínico da acne
grave para qual está recomendada, associa-se com a supressão dose-dependente
da atividade da glândula sebácea e com a diminuição no tamanho das glândulas
sebáceas, comprovada histologicamente. Estabeleceu-se, inclusive, o efeito
antiinflamatório dérmico da isotretinoína (AZULAY & AZULAY, 2008)
Porém, supostamente pode-se dizer que a isotretinoína é um fármaco que
intervém de forma mais completa nos mecanismos fisiopatológicos da acne, através
da redução da diferenciação sebácea, diminuição do tamanho da glândula sebácea
e na sua capacidade de produção de sebo, além apresentar propriedades
antiinflamatórias (AL-KHAWAJAH, 1996).
As doses comumente utilizadas variam entre 0,5-0,7mg/kg/dia, em tomadas
pós prandiais, de 6 a 8 meses, de forma a obter-se a dose total cumulativa de 100 a
120 mg/kg. A terapêutica inicial com a isotretinoína é altamente eficaz, embora
possa haver uma fase inicial de agravamento das lesões, especialmente nas formas
com marcado componente retencional (AMICHAI; SHEMER; GRUNWALD, 2006).
O ácido-13-cis-retinóico evidencia grande eficiência terapêutica relacionada à
indução e controle da diferenciação epitelial, nos tecidos secretores de muco ou
queratinizantes, à produção de prostaglandinas E2, de colágeno, e de predecessores
da queratina, como os tonofilamentos e tonofibrilas, e ao controle da proliferação de
Propionibacterium acnes. As lesões inflamatórias associadas à acne estão
estritamente relacionadas ao desenvolvimento das glândulas sebáceas e a
exacerbação de sua atividade secretora, e assim, o bloqueio na produção de sebo
provocado pela isotretinoína estabelece um fator decisivo na sua atividade
farmacológica, e no tratamento dessa afecção (ALLEN e BLOXHAM, 1989;
SAURAT, 1997).
O perfil farmacocinético da isotretinoína é comparável com o da vitamina A.
Após a administração oral, o pico de concentração plasmática é atingido em cerca
de 2 a 4 horas. Cerca de 20% da isotretinoína são absorvidos quando administrada
com o estômago vazio, aumentando para 40% quando em presença de alimento. A
isotretinoína e tretinoína são interconvertidas in vivo, e cerca de 20% a 30% da dose
18
de isotretinoína são claramente metabolizadas nesta rota. O metabólito fundamental
deste fármaco é a 4-oxo-isotretinoína, que é excretada pela bile após ser conjugada
com o ácido glicurônico, apresentando meia-vida média de eliminação de 25 horas.
Com a administração repetida, a concentração de equilíbrio ocorre de 5 a 7 dias
(NANKERVIS et al., 1995; BRAZZELL e COLBURN, 1982).
Alguns estudos farmacocinéticos efetuados em animais recebendo doses
orais de isotretinoína marcada confirmaram que essa substância lipofílica possui
distribuição tissular de 15 minutos, com máximo de 1 hora e declínio até níveis não
detectáveis em um período de 24 horas em muitos tecidos, como por exemplo, o
hepático, renal, adrenal, ovariano e glândulas lacrimais. A isotretinoína é excretada
pela via urinária, detectando-se nesta a presença de quantidades baixas desse
fármaco não conjugado. Porém, a excreção de cerca de 53 a 74% ocorre nas fezes,
como resultado de uma absorção incompleta, eliminação biliar ou recirculação
entreoepática (AHFS-DRUG INFORMATION, 1998; ALLEN e BLOXHAM, 1989).
Efeitos adversos
Estudos toxicológicos já realizados indicaram que este medicamento
apresenta inúmeros efeitos adversos, onde alguns já estão totalmente elucidados,
como o efeito teratogênico na gravidez. Porém outros ainda apresentam altercações,
como a indução da depressão (ALMEIDA; SANTOS; SANTANA, 2003).
Os efeitos secundários mais comuns, e de fácil controle, desde que tomadas
os devidos cuidados, resumem-se a queilite, secura ocular com intolerância a lentes
de contato, conjuntivite, opacidade da córnea, secura cutânea, fragilidade das
mucosas e aumento da sensibilidade ao sol. Pode ocorrer ainda a hiperlipidemia,
sendo aconselhável o acompanhamento dos níveis de triglicerídeos, colesterol total
e HDL sérico, em jejum, além dos estudos da função hepática, e hemograma com
plaquetas, antes do início do tratamento, e depois de 4 a 6 semanas da terapêutica
(MCLANE, 2001).
A elevação dos triglicérides (que ocorre em cerca de 25% dos pacientes),
pode associar-se com o aparecimento da pancreatite aguda. Além disso, a
isotretinoína pode importunar ainda uma leve diminuição da concentração
plasmática de HDL colesterol e aumento de LDL e VLDL colesterol. As modificações
19
nos níveis séricos de triglicérides e colesterol são reversíveis com a suspensão do
tratamento. As reações adversas menos frequentes, mas que também já foram
relatadas inclui náuseas, vômitos, sangramentos gastrintestinais, anorexia, perda de
peso e colite ulcerativa (BARTH et al., 1993).
Ainda envolvendo a pele e as membranas mucosas, podem ocorrer urticária e
eritema multiforme. Outras reações como hiperpigmentação, distrofia ungueal e
reações vasculares também foram ressaltadas ao longo do uso (AHFS-DRUG
INFORMATION, 1998).
Efeitos relacionados aos sistemas hematopoiético e linfático compreendem a
agranulocitose, leucopenia, diminuição da concentração de hemoglobina, aumento
da taxa de sedimentação dos eritrócitos, e até mesmo casos de sangramento,
maiormente em pacientes com hemofilia A. Determinados efeitos adversos
relacionados com o sistema geniturinário abrangem a proteinúria, hematúria, uretrite
e desordens menstruais, como amenorréia e menorragia (ALLEN e BLOXHAM,
1989).
Com relação ao sistema nervoso central, os efeitos observados apresentamse na forma de cefaléias severas, papiloedema e/ou aumento da pressão do fluido
cérebro-espinhal, diminuição da libido, impotência, insônia, e em alguns casos,
relatou-se o efeito dissulfiram após a ingestão de etanol (MARTINDALE, 1996).
São contestáveis os efeitos sobre o humor, como tendência para depressão e
ideias suicidas, onde se recomenda alertar os familiares, e nos casos mais
problemáticos, recorrer ao apoio tratamentos psiquiátricos. Qualquer paciente com
alterações a este nível, redução da visão noturna e cefaléias constantes, deve
suspender o tratamento (HULL e D’ARCY, 2005).
O principal efeito adverso da isotretinoína recorre do seu elevado potencial
teratogênico durante o tratamento, e cerca de 6 semanas após a sua conclusão,
pelo qual a mulher em tratamento deve ser orientada a associar um método
contraceptivo eficaz. Devido a este efeito, caso administrada no primeiro trimestre da
gestação, esse fármaco pode causar abortos espontâneos ou má formação do feto,
sendo estes efeitos também vistos quando a gravidez ocorre em até quatro meses
após o término do tratamento (LAYTON e CUNLIFFE, 1999).
Quando a gravidez acontece durante o tratamento, pode ter evolução normal
em 65% a 85% dos casos, ou podem ocorrer riscos de aborto espontâneo em 18 a
20
20% dos casos, além do desenvolvimento de embriopatias graves, em 18 a 28%,
como
anomalias
crânio-faciais,
do
timo,
do
sistema
nervoso
central,
cardiovasculares, dentre outros (HERANE, 2002).
Nos Estados Unidos a partir de 2005, foi implantado o sistema Smart (System
to Manage Accutane Related Teratogenicity), e em 2007 criou-se o Ipledge (Program
guide to best practice for isotretinoin). Com esses programas, a ocorrência da
gestação caiu para 1,02 para cada 1000 mulheres tratadas. No Brasil, em 2007
estimou-se a incidência de uma a duas gestações para cada 1000 pacientes
tratadas (STRAUSS et al., 2007).
Semelhantemente ao que acontece em vários fármacos que apresentam
toxicidade elevada, a encapsulação dos retinóides, até mesmo da isotretinoína, em
vesículas lipídicas (lipossomas), tornou-se capaz de originar a redução dos seus
efeitos tóxicos, e a otimização de seus efeitos terapêuticos (PARTHASARATHY e
MEHTA, 1998).
Interações medicamentosas e contra-indicações
Diferentes tratamentos tópicos podem ser associados com a isotretinoína,
mas fármacos irritantes como peróxido de benzoílo ou outros retinóides tópicos
carecem ser evitados, pois o efeito adverso desta pode ser expressivamente
aumentado. Antibióticos do grupo das tetraciclinas não devem ser associados, por
uma possível potenciação do efeito hipertensor intracraniano, mas antibióticos de
outros pode ser usados, e até trazer benefícios. A associação com contraceptivos
orais é aconselhada pelo próprio efeito contraceptivo, e também por um suposto
efeito anti-androgênico (GOLDSMITH et al., 2004).
As contra-indicações respectivas são relacionadas com a obesidade com
distúrbio de colesterol ou triglicérides, diabetes insulinodependente, doença
hepática, renal ou sistêmica, epilepsia, depressão e psicose. Para controlar essas
condições, deve ser realizado um acompanhamento com o paciente, através de
exames clínicos e laboratoriais mensais (WIEGAND e CHOU, 1998).
A contra-indicação incondicional da isotretinoína oral, tendo em vista que o
maior problema relacionado a essa droga é a teratogenicidade, é o risco potencial
de gravidez, que deve sempre ser eliminado antes de iniciar o tratamento, além de
21
ser controlado pela administração de contraceptivos orais, quando necessário,
durante todo o tratamento e em até 30 dias após a suspensão da droga. Faz-se
importante aguardar a menstruação para dar-se início ao tratamento, e destacar que
não existem riscos para gestações futuras (LEYDEN, 2003).
DEPRESSÃO
O termo depressão, na linguagem comum, tem sido utilizado para mencionar
tanto um estado afetivo normal (a tristeza), quanto um sintoma, uma síndrome e
uma, ou até mesmo várias doenças (PORTO, 1999).
Não é algo fácil diagnosticar ou conceituar a depressão, devido a pluralidade
de suas manifestações e da extensão de seus sintomas e sinais clínicos (STOPPE
JR e LOUZÃ NETO, 1999; IRWIN; ARTIN; OXMAN, 1999).
Contudo, subjetivamente pode-se caracterizar a depressão como uma
patologia que afeta o sistema nervoso central, intervindo na emoção, percepção,
pensamento e comportamento do indivíduo, culminando em um grande sofrimento
emocional e prejuízos para a vida pessoal, profissional e social, além de interferir no
próprio organismo e nas relações do indivíduo, provocando incapacitações e
mortalidades prematuras (BANCO DE SAÚDE, 2012).
A depressão, notadamente é um problema de saúde pública, pois interfere no
modo decisivo e intenso na vida pessoal, profissional, social e econômica de seus
atingidos Para 2020, é estimado que a depressão ocupe o segundo lugar entre as
doenças incapacitantes por anos de vida ajustados para todas as idades e gêneros
(SILVA; FUREGATO; COSTA JUNIOR, 2003; WHO, 2012).
De acordo com um estudo realizado pela Organização Mundial da Saúde em
2011, dados epidemiológicos oriundos de 18 países, concluiu que o Brasil
apresentou a maior taxa de incidência dessa doença dentre estes. Os países foram
divididos em dois grupos: os de alta renda, como Bélgica, França, Alemanha, Israel,
Itália, Japão, Holanda, Nova Zelândia, Espanha e Estados Unidos e baixa e médica
renda, como o Brasil – com dados exclusivamente de São Paulo –, Colômbia, Índia,
China, Líbano, México, África do Sul e Ucrânia (EXAME, 2012).
Apesar de ser uma patologia que pode acometer as pessoas em qualquer
idade, alguns autores tem evidenciado o fenômeno da depressão em crianças e
22
adolescentes, que além de ter seu reconhecimento instituído, parece ocorrer cada
vez mais cedo. Cita-se que os sintomas neste caso, variam conforme a idade,
levando em conta a importância do processo de maturação das diferentes fases do
desenvolvimento nos sintomas e comportamos depressivos, havendo uma
caracterização sintomatológica dominante por faixa etária (BIRMAHER et al., 1996;
VERSIANI; REIS; FIGUEIRA, 2000; GOODYER e COOPER, 1993).
A causa dessa patologia ainda é desconhecida, mas uma das teorias mais
aceitas é de que a depressão é consequente de uma disfunção no sistema nervoso
central, que atenua e desequilibra as concentrações de dois importantes
neurotransmissores – a serotonina e a noradrenalina. Estes por sua vez, são
responsáveis pelo aparecimento dos sintomas emocionais e físicos da doença (SIS
SAÚDE, 2012).
Contudo, podem-se haver fatores capazes de influenciar em um estado
depressivo, onde a combinação de um ou mais destes leva a um desequilíbrio nos
neurotransmissores. Assim, há os fatores genéticos, relacionados aos genes para
predisposições, fatores ambientais, como a exposição a certos poluentes, fatores
psicológicos, como traumas de infância, perda de entes queridos, estresse, e os
fatores relacionados a outras condições clínicas, como alterações hormonais,
infecções, tumores, e até mesmo alguns medicamentos, que são potencialmente
capazes de influenciar a essa tendência (PORTO, 1999).
Sutilmente, a depressão pode ser dividida em pequena (suave ou distímica) e
grande (grave). A depressão que ocorre de forma suave é algo gradual e
permanente. Já na forma grave, acontecem colapsos nervosos, ou seja, há o
comprometimento de toda uma estrutura do indivíduo (SOLOMON, 2002).
Posto que a característica mais comum dos estados depressivos pode ser
descrita como a prevalência de sentimentos de tristeza ou “vazio”, nem todos os
pacientes descrevem a percepção subjetiva de tristeza. Muitos mencionam,
especialmente, a perda da capacidade de experimentar prazer nas atividades em
geral e a redução da veemência pelo ambiente. Repetidamente associa-se à
sensação de fadiga ou perda de energia, distinguida pela queixa de cansaço
exagerado (PARKER et al., 1994).
A síndrome depressiva normalmente vem acompanhada de praticamente
todas as patologias clínicas crônicas, e quando se manifesta, acarreta nas piores
23
evoluções, bem como a não adesão aos tratamentos propostos, uma qualidade de
vida inferior e maior incidência de morbidade e mortalidade (TENG et al., 2005).
Além disso, nas condições depressivas tem-se um uso exacerbado dos
sistemas de saúde e um aumento de custos destes. Notadamente a depressão
associada às condições médicas, é de suma importância não apenas para os
profissionais psiquiátricos, mas inclusive para os clínicos e psicólogos que atuam
com esses pacientes (FRÁGUAS, 2009).
O tratamento da depressão deve ser realizado levando em conta os fatores
biológicos, psicológicos e sociais de cada indivíduo. Normalmente, não se tem
diferenças significativas em termos de eficácia entre os diferentes tipos de
medicamentos antidepressivos existentes, mas o perfil em termos de efeitos
colaterais, preços, risco de suicídio, tolerabilidade varia bastante, o que culmina em
diferenças na efetividade das drogas para cada paciente, e a conduta a ser tomada
deve ser individualizada (GOMES, 1999).
Outros tratamentos utilizados na depressão englobam métodos como a
estimulação
magnética
transcraniana
repetitiva,
psicoterapias,
suplementos
alimentares e até mesmo atividades físicas e práticas desportivas (BANCO DE
SAÚDE, 2012).
O tratamento antidepressivo se torna mais complexo quando este se encontra
associado a risco de suicídio, aspectos melancólicos, episódios recorrentes,
dependência de álcool ou abuso de outras substâncias, depressão durante a
gravidez ou pós-parto, depressão superposta a distúrbios de personalidade ou
associada a outros fatores potencialmente patológicos e medicamentosos
(AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION, 1996).
ISOTRETINOÍNA x DEPRESSÃO
Entre os efeitos secundários da isotretinoína, foram citados sintomas
neuropsiquiátricos, que relevaram uma análise pela agência norte-americana Food
na Drug Administration (FDA). Esta por sua vez alegou a possibilidade deste
fármaco causar depressão, e raramente ideias suicidas ou comportamentos
suicidares. Não oponente, um consenso da Academia Americana de Dermatologia
concluiu que os dados presentes não apresentavam tal associação. Continuam,
24
portanto, controvertidos os efeitos psquiátricos da isotretinoína (GOLDSMITH et al.,
2004).
Há contestações a respeito da presumível ligação entre a isotretinoína e a
depressão, pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio, talvez porque a acne em
si possa ser um fator de risco para a depressão. Certos médicos sugeriram uma
relação causal entre as alterações de humor e a depressão em um número limitado
de pacientes. Estas observações clínicas não-controladas ainda não foram
examinadas de maneira ríspida e prospectiva. Além disso, os dados sobre o efeito
dos retinoídes sobre o desempenho cerebral do adulto são insuficientes
(GOODMAN & GILMAN, 2006).
A questão envolvendo a depressão com a isotretinoína tem sido motivo de
muita contestação, onde as evidências epidemiológicas, farmacológicas e clínicas
ainda estão sendo avaliadas, pois os estudos apresentados geraram resultados
controversos (SAMPAIO apud STRAHAN, 2006, p.45).
Desde 1982, cerca de 11 milhões de pessoas foram tratadas com
isotretinoína. Muitos estudos comparativos evidenciaram que os distúrbios
psquiátricos relatados possivelmente podem estar relacionados a outros fatores
(WYSOWSKI; PITTS; BEITZ, 2001).
Por volta do ano 2000, um extenso estudo populacional de coorte feito no
Canadá e Reino Unido, confrontou a prevalência de sintomas neuróticos e
psicóticos, tentativas de suicídio ou suicídio entre pacientes tratados com
isotretinoína ou antibióticos. No entanto, os autores não descobriram diferenças
entre usuários de isotretinoína ou antibióticos. Conclui-se que, supostamente não há
evidências de que o uso de isotretinoína pudesse aumentar o risco de depressão,
suicídio ou outros distúrbios psiquiátricos. Contraditoriamente, é conhecida a
melhora expressiva de várias funções psicológicas, inclusive dos sistemas
depressivos em adolescentes, após o tratamento da acne pela isotretinoína oral
(JICK; KERMES; VASILAKIS-SCAMARAZZA, 2000; KELLET e GAWKRODGER,
2001).
Pesquisas realizadas por Madeira et al. (2012), apresentaram relatos de
casos,
dados
de
registros
institucionais
de
efeitos
adversos
e
estudos
predominantemente retrospectivos quanto às evidências psicopatológicas associada
ao uso da isotretinoína. Porém, os relatos de casos úteis para sugerir possíveis
25
hipóteses quanto a isso, não foram capazes de estabelecer a ocorrência de
depressão relacionada ao tratamento realizado com este fármaco.
Contudo, os dados de sistemas de notificação de efeitos adversos têm
apresentado relatos de efeitos psiquiátricos atribuíveis a isotretinoína, em particular
a depressão e ideias suicidas. Na base de dados da Food na Drug Administration
(FDA), esta se encontra no quarto lugar dos dez fármacos mais comumente
associados à depressão, sendo a única substância psicotrópica dessa lista
(KONTAXAKIS et al., 2009).
Os diversos estudos já conduzidos em sua maioria apresentaram resultados
contraditórios. A quase totalidade dessas publicações foi prejudicada por
circunscrições metodológicas, como pequeno número de amostras, ausência de
controles,
avaliações deficientes
da
psicopatologia
em
termos
clínicos
e
psciométricos e patrocínio dos ensaios por empresas farmacêuticas. Em 2007, foi
concretizado um estudo prospectivo controlado que não descobriu possíveis
associações positivas entre isotretinoína e depressão, relevando-se a insuficiente
amostra: 100 indivíduos (MAGIN; POND; SMITH, 2005; COHEN; ADAMS; PATTEN,
2007).
Com relação à parte clínica, tem-se como dificuldade o fato de que a
depressão é comum nos indivíduos que apresentam acne. As formas graves dessa
patologia dermatológica têm grande impacto em termos de morbidade psiquiátrica. A
alta prevalência da depressão na população torna difícil a identificação de pequenos
fatores potencialmente contribuintes (HULL e D’ARCY, 2005).
Portanto, a relação da isotretinoína com a mudança de humor e depressão
indica a necessidade de um maior acompanhamento e re-avaliação desta, tanto de
seu uso e dos critérios de pré-tratamento, quanto das garantias que são mais
adequadas (HANSON e LEACHMAN, 2001).
FARMACOVILIGÂNCIA
O estudo clínico é uma etapa da pesquisa clínica, e em 1997 a EMEA –
European Medicines Agency, definiu esta como sendo qualquer investigação em
humanos com o objetivo de descobrir ou verificar efeitos farmacodinâmicos,
farmacológicos, clínicos e/ou outros efeitos de produtos e/ou identificar reações
26
adversas ao produto em investigação, com o objetivo de apurar sua segurança e/ou
eficácia (ANVISA, 2012).
Por abranger pesquisas em seres humanos, de interesse para a indústria
farmacêutica e da comunidade científica, os ensaios clínicos promovem debates,
notadamente em torno das questões éticas pautadas à experiência em humanos e a
necessidade de divulgação dos resultados de ensaios clínicos com medicamentos.
(PIOLLI, 2009).
A fase pré-clínica é determinada pela aplicação de uma nova molécula em
animais, após identificação em experimentações in vitro, como tendo potencial
terapêutico. Pode ser dividida em fases, onde a fase I é o aquele primeiro estudo em
seres humanos em pequenos grupos de pessoas voluntárias, normalmente sadias,
de um novo princípio ativo, ou novas formulações pesquisadas geralmente em
pessoas voluntárias, tendo como finalidade estabelecer uma evolução preliminar da
segurança e do perfil farmacocinético e quando possível, um perfil farmacodinâmico
(ANVISA, 2012).
A fase II é aquela voltada para os primeiros estudos controlados em
pacientes, visando demonstrar efetividade potencial da medicação (envolvendo
cerca de 100 a 200 pessoas). A fase III são os estudos internacionais, de larga
escala, em múltiplos centros, com diferentes populações de pacientes para
evidenciar eficácia e segurança, com população mínima de aproximadamente 800
indivíduos (MERCK BRASIL, 2012).
As pesquisas de fase IV – farmacovigilância, impetram nas capacidades de
coordenação e monitoramento de medicamentos, estando estes já em fase de
comercialização, portanto, se acompanhado o produto já no mercado. Devem ser
detectados supostos eventos adversos pouco frequentes ou não esperados, estudos
de suporte ao marketing, estudos adicionais comparativos com produtos
competidores e necessidade de novas formulações para auxiliar na digestão ou
melhorar o paladar, por exemplo. (MARANDOLA et al., 2004).
Neste caso, as pesquisas são executadas baseadas nas características com
que foi autorizado o medicamento ou a especialidade medicinal. Normalmente
compreendem os estudos de vigilância pós-comercialização, visando estabelecer o
valor terapêutico, o aparecimento de novas reações adversas de importância, ou a
confirmação da incidência daquelas já conhecidas, e as melhores estratégias de
27
tratamento. Nas pesquisas de fase IV devem-se seguir as mesmas normas éticas e
científicas aplicadas às pesquisas de fases anteriores (ANVISA, 2012).
Estes estudos são feitos para haver a confirmação de que os resultados
obtidos na fase anterior – fase III é aplicável em uma grande parte da população
doente. Nesta fase, o medicamento já se encontra
aprovado para ser
comercializado.
estes
A
vantagem
desses
estudos
é
que
permitem
o
acompanhamento dos efeitos dos medicamentos em um período maior de tempo
(MERCK BRASIL, 2012).
28
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34
ARTIGO
ESTUDOS CLÍNICOS DE FASE IV EM PACIENTES TRATADOS COM
ISOTRETINOÍNA ORAL
FRANKE, Tayara Aline1*, ZANIN, Giovane Douglas2
1
2
Acadêmica do Curso de Farmácia – FAG; Docente do Curso de Farmácia – FAG.
* Correspondência: Tayara Aline Franke, Curso de Farmácia, FAG – Faculdade Assis Gurgacz,
Avenida das Torres, 500 – Loteamento FAG – 85806-096 – Cascavel – PR, Brasil. E-mail: [email protected].
RESUMO
A acne é uma doença inflamatória crônica da pele. A instituição do tratamento com a
isotretinoína oral – fármaco derivado da vitamina A, revolucionou a terapêutica da
acne severa e resistente. Contudo, esta apresenta inúmeros efeitos adversos,
estando alguns totalmente elucidados e outros que ainda geram contradições, como
a relação com casos de depressão. Nesse contexto, realizou-se uma pesquisa com
característica participativa, com 30 pacientes que já utilizaram a isotretinoína oral,
selecionados anteriormente em uma clínica de dermatologia na cidade de Cascavel
– Paraná. Os resultados obtidos demonstraram 67% dos pacientes apresentavam
graus de acne I e II, 90% realizaram exames sanguíneos antes de iniciar o
tratamento, bem como 60% das mulheres fizeram o teste de gravidez antemão ao
uso, 3,33% apresentou problemas de pele relacionados com a cicatrização após o
tratamento, 80% sentiu-se satisfeito após o uso do fármaco, 3,33% teve sintomas
psíquicos como tentativas de suicídio posteriormente ao tratamento e 20%
entrevistados descreveram sintomas depressivos, sendo que destes, 3,34%
apresentaram o diagnóstico da depressão após o término do tratamento. Porém,
ressalta-se que existem inúmeros fatores não ligados ao uso do medicamento que
podem desencadear episódios depressivos. Desta forma, contata-se que há
necessidade de um acompanhamento dos pacientes usuários da isotretinoína oral
durante o seu uso, e especialmente após o término da terapia, pois esses índices
gerados representam um alerta terapêutico, e assim, é preciso realizar maiores
estudos em farmacovigilância sobre este fármaco.
Unitermos: acne, isotretinoína e depressão.
ABSTRACT
Acne is a chronic inflammatory disease of the skin. The initiation of treatment with
oral isotretinoin - drug derived from vitamin A, revolutionized the treatment of severe
acne and sturdy. However, this presents numerous adverse effects, some being
35
completely understood and still others that generate contradictions, as compared
with cases of depression. In this context, we carried out a survey of participating
feature, with 30 patients who have used oral isotretinoin, previously selected in a
dermatology clinic in the town of Cascavel - Paraná. The results showed 67% of
patients had acne grades I and II, 90% had blood tests before starting treatment, and
60% of women did the pregnancy test beforehand to use, 3,33% had skin problems
related to healing after treatment, 80% felt satisfied after use of the drug, 3,33% had
psychiatric symptoms such as suicide attempts after the treatment and 20%
respondents reported depressive symptoms, and of these, 3,34% had a diagnosis of
depression after the end of treatment. However, it is emphasized that there are many
factors unrelated to the medication that can trigger depressive episodes. Therefore,
contacts that there is need for monitoring of patients using oral isotretinoin during
use, and especially after the end of therapy, because these indices represent a
warning generated therapeutic, and so, you need to perform further studies on
pharmacovigilance on this drug.
Uniterms: acne, isotretinoin and depression.
INTRODUÇÃO
A acne é uma doença genético-hormonal, normalmente caracterizada por ser
também
uma
patologia
inflamatória
crônica,
relacionada
com
a
unidade
polissebácea, que compreende o folículo piloso, anexado a uma ou mais glândulas
sebáceas, localizada na derme. Pode ser caracterizada clinicamente pelo
desenvolvimento de comedões, pápulas, e às vezes por nódulos ou pseudocistos
(Chivot, 2002).
Essa manifestação cutânea pode aparecer em vários graus. Em certos casos,
as lesões são mínimas, e não chegam a gerar incômodo ao paciente, ao passo de
que em outros, elas podem se tornar tão evidentes, que perturbam a qualidade de
vida, e desencadeiam ou agravam problemas emocionais e de auto-estima,
comprometendo a integridade psíquica (Faure, 2002; Romiti; Jansen; Plewig, 2000).
Existem inúmeros tratamentos que podem ser utilizados para controlar ou
curar a acne. A finalidade destes se relacionam em controlar os diferentes fatores
que estabelecem a sua patogenia, como o controle da hiperceratose de retenção,
diminuição da produção de sebo, redução da quantidade bacteriana e eliminação da
inflamação (Lehmann et al., 2002; Leyden, 2003).
A instituição do tratamento com isotretinoína revolucionou a terapêutica da
acne severa e resistente, podendo levar a remissão longa e até a cura definitiva, por
ser um fármaco com ações sistêmicas (Azulay & Azulay, 2008).
36
A isotretinoína é classificada como um retinóide e quimicamente conhecida
como ácido-13-cis-retinóico, um fármaco isômero sintético da tretinoína, e faz parte
do vasto grupo de compostos relacionados à vitamina A. É muito empregada
especialmente no tratamento da acne cística e nodular, atuando através da
diferenciação sebácea, diminuição do tamanho da glândula sebácea e na sua
capacidade de produção de sebo (Al-Khawajah, 1996).
Estudos toxicológicos já realizados indicaram que este medicamento
apresenta numerosos efeitos adversos totalmente elucidados, como a secura ocular,
fragilidade das mucosas, aumento da sensibilidade ao sol, hiperlipidemia, e efeito
teratogênico na gravidez. Porém outros ainda são motivos de discussões, como a
indução da depressão (Almeida; Santos; Santana, 2003).
A questão envolvendo a depressão com a isotretinoína tem sido motivo de
muita contestação, onde as evidências epidemiológicas, farmacológicas e clínicas
ainda estão sendo avaliadas, pois os estudos apresentados geraram resultados
controversos (Sampaio apud Strahan, 2006, p.45).
De forma a estudar a relação do uso de isotretinoína com casos de depressão
é necessário realizar pesquisas clínicas de fase IV, também denominadas de
farmacovigilância, que são investigação em humanos, com o objetivo de descobrir
ou verificar efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos e clínicos, ou até mesmo
identificar reações adversas em produtos já em comercialização (Marandola et al.,
2004).
O objetivo desta pesquisa foi verificar a possível relação existente entre o uso
da isotretinoína com os efeitos adversos em longo prazo, principalmente os
psíquicos, correlacionados com a depressão, já que os estudos apresentados até
então, não foram conclusivos.
MATERIAIS E MÉTODOS
Trata-se de um estudo baseado nas informações coletadas através de
entrevistas individuais e estruturadas, com sujeitos que utilizaram o fármaco
isotretinoína por via oral para tratamento de acne de um a oito anos atrás.
Anteriormente ao procedimento de coleta de dados, o estudo obteve a
aprovação pelo Comitê de Ética e Pesquisa com Seres Humanos da Faculdade
37
Assis Gurgacz sob o parecer de nº 087/2012.
Participaram da pesquisa 30 pacientes, selecionados em uma Clínica de
Dermatologia da cidade de Cascavel-PR, que responderam a 13 questões abertas:
- Sexo;
- Idade atual;
- O grau de acne que apresentava no momento do tratamento;
- Qual o período de duração do tratamento;
- Há quanto tempo utilizou a isotretinoína;
- Teve reincidência da acne;
- Fez exames sanguíneos antes de dar-se início ao tratamento;
- No caso de pacientes do sexo feminino, foi realizado o teste de gravidez
antes de se iniciar o tratamento;
- Os resultados foram satisfatórios;
- Após o tratamento, houve problemas de pele relacionados com a
cicatrização;
- Houve mudanças na auto-estima após o tratamento;
- Teve sintomas depressivos ou diagnóstico de depressão, se sim, em qual
época da vida;
- Teve sintomas psíquicos como tentativas de suicídio.
Os dados coletados foram analisados através de frequência simples e
percentuais, sendo apresentados na forma de tabelas.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Um fator excepcional no que diz respeito à detecção de efeitos adversos,
como os indícios da depressão e tentativas de morte a partir do uso da isotretinoína,
são os estudos clínicos de fase IV, também denominados de farmacovigilância.
Estes por sua vez são verificados quando um medicamento já se encontra no
mercado, onde um dos objetivos mais importantes relaciona-se com a verificação da
segurança, detectando também efeitos colaterais previamente desconhecidos ou
incompletamente qualificados, assim como os fatores de risco relacionados (Napesc,
2012).
38
No Brasil, a farmacovigilância até anteriormente não passava de um conceito
de pouca ou nenhuma aplicação prática. Presentemente, para mudar esta situação,
estão sendo disponibilizados meios para a sistematização das notificações, o que
facilitou principalmente os processos de averiguações de efeitos colaterais e a
segurança dos medicamentos (Anvisa, 2012).
A referida pesquisa demonstrou que dos 30 pacientes estudados, 75%
pertenciam ao sexo feminino e 25% ao sexo masculino.
A idade dos entrevistados variou entre 20 a 36 anos, com média de 24,13
anos.
A acne é a dermatose mais frequente, totalizando 14% das consultas
dermatológicas no Brasil, acometendo ambos os sexos, diferentes etnias e todas as
faixas etárias, predominantemente nas três primeiras décadas da vida (Faure, 2002).
Além disso, proporciona características morfológicas diversas conforme a
etiologia e a idade da manifestação. Porém, significativamente há justaposição entre
essas manifestações clínicas e as categorias etárias envolvidas (Sociedade
Brasileira de Dermatologia, 2006).
A frequência da acne é elevada nos adolescentes, embora mais precoce em
adolescentes do sexo feminino aos 14 anos, do que do masculino aos 16 anos, são
estes últimos que apresentam as formas mais intensas e graves de acne (Costa;
Alchorne; Goldschimidt, 2008).
Porém na vida adulta, verifica-se que são as mulheres que apresentam mais
frequentemente essa dermatose. Estudos observacionais realizados por Collier et al.
(2008), identificaram a prevalência da acne em 51% das mulheres entre 20 e 29
anos.
Goulden et al. (1997), analisaram os registros de 200 pacientes com acne
entre 25 e 55 anos, verificando que 76% eram mulheres.
Um estudo epidemiológico realizado na França com 4000 mulheres apontou
que 41% das mulheres adultas apresentavam acne (Poli; Dreno; Verschoore, 2001).
O quadro clínico na mulher adulta normalmente é caracterizado pelo
predomínio da acne na região perioral, na mandíbula e no pescoço, diferindo do
adolescente, em que as lesões são mais comuns em regiões malares e na fronte
(White, 1998).
Na Tabela I encontram-se os dados referentes aos graus de acne.
39
TABELA I – Graus de acne relatados pelos pacientes.
Grau de acne
Porcentagem (%)
I
40
II
27
III
23
IV
10
V
0
Nesta pesquisa verificou-se que grau mais frequente foi o I (40%), seguido
dos graus II (27%), III (23%), grau IV (10%) e o grau V, onde nenhum indivíduo
relatou o mesmo.
Clinicamente, a acne pode ser classificada em grau I, a forma mais leve, não
inflamatória ou comedoniana, distinguida pela presença de comedões fechados e
abertos; grau II, acne inflamatória ou papulopustulosa, onde os comedões se
associam com as pápulas e pústulas de conteúdo purulento; grau III, acne nódulocística, quando se somam nódulos mais exacerbantes; grau IV, acne conglobata, na
qual há o desenvolvimento de abscessos e fístulas, e por fim o grau V, a acne
fulminans, sendo bastante rara, mas que pode chegar a causar febre, leucocitose e
poliartralgia (Lucky et al., 1997).
A influência genética na acne é muito significativa, acreditando-se que ela
seja maior quanto maior for o grau da dermatose. Isso ocorre principalmente sobre o
controle hormonal, a hiperqueratinização folicular e a secreção sebácea, mas não
sobre a infecção bacteriana (Sobral Filho et al., 1997).
Observa-se na bula do medicamento que as indicações são restritas, sendo
estas somente para o tratamento dos graus graves de acne, ou seja, grau III, IV e V,
e também para quadros de acne resistentes a tratamentos anteriores (antibióticos
sistêmicos e agentes de uso tópico).
Porém, no presente estudo, 40% dos pacientes apresentavam grau de acne I,
e 27% o grau de acne II. Possivelmente para estes casos, o tratamento poderia ter
sido realizado a partir de medicamentos mais brandos e com menos riscos, pois
estes ficaram expostos aos inúmeros efeitos adversos da isotretinoína.
Sendo assim, grande parte dos pacientes que sofrem de acne podem ser
tratados eficazmente a partir de medicamentos tópicos, antibióticos orais ou até
40
mesmo por contraceptivos orais. A isotretinoína oral deve ser recomendada para os
graus mais severos dessa dermatose ou casos recorrentes (Madden et al., 2000).
Faz-se necessário alertar aos prescritores quanto a esse aspecto, pois o grau
de acne do paciente deve ser cuidadosamente avaliado, onde nem sempre
caracteres como a vaidade devem ser levados em conta, mas sim o risco benefício
que o medicamento proporciona.
Os resultados obtidos na Tabela II demonstram a idade que os entrevistados
apresentavam quando realizaram o tratamento com a isotretinoína oral.
TABELA II – Idade dos entrevistados durante a realização do tratamento com
isotretinoína oral.
Idade (anos)
Porcentagem (%)
14
3,33
17
6,66
18
10
19
10
20
13,33
21
23,36
22
13,33
23
10
24
6,66
34
3,33
Averiguou-se que os tratamentos em sua maioria, foram realizados após os
20 anos de idade.
A acne é uma doença corriqueira, sendo praticamente universal durante a
adolescência. Os hormônios andrógenos a partir do início da puberdade favorecem
o aumento da produção de sebo pelas glândulas sebáceas, aumentando a
oleosidade cutânea, o que culmina no aparecimento da acne (Bershad, 2001).
Diferentemente da adolescência, onde as essas alterações hormonais estão
relacionadas com o início da acne, o acometimento nos indivíduos já na fase adulta
normalmente se relaciona a fatores como o stress e a ansiedade (Hassun, 2000).
41
Nestes casos, ocorre a liberação do hormônio cortisol, que estimula os
hormônios androgênicos, que por sua vez ativam ainda mais a glândula sebácea,
além de provocar desequilíbrios no organismo (Krowchuk, 2000).
Na fase adulta, alguns autores evidenciam ainda a influência de outros
aspectos, como a ação de neuromediadores na persistência dos quadros de acne,
bem como no surgimento tardio da doença (Usatine e Quan, 2000).
Observou-se na pesquisa que a reincidência da acne esteve presente em
20% dos sujeitos.
A isotretinoína é um medicamento que pode levar a remissão prolongada ou
até mesmo a cura definitiva da acne. Desta forma, as reincidências são mínimas em
quase todos os casos, onde estudos apontam que cerca de 10% dos pacientes
apresentaram este efeito (Chivot, 2002).
Já de acordo com Fonseca e Prista (1993), a necessidade de um segundo ou
terceiro tratamento é inferior a 20%, mas pode ocorrer, sobretudo quando a
isotretinoína é utilizada em idades muito jovens, em mulheres após os 25 anos, ou
em doses muito reduzidas.
Em 1993, estudos observacionais realizados em 88 pacientes, 10 anos após
o uso de isotretinoína, com o objetivo de avaliar casos reincidentes e necessidades
de retratamentos, houve a constatação de que 61% dos casos estavam sem lesões,
16% necessitaram de terapia complementar com antibióticos e 23% realizaram
retratamento com isotretinoína (Layton et al., 1993).
A Tabela III apresenta os resultados obtidos a partir da realização das
perguntas abertas aos pacientes.
Destaca-se o fato de que a maioria dos pacientes (90%) realizou os exames
sanguíneos necessários para dar-se início ao tratamento.
Tendo em vista que a isotretinoína pode causar alterações em alguns exames
sanguíneos como o hemograma, os lipídeos séricos e as funções hepáticas, faz-se
necessário realizar um monitoramento clínico laboratorial antes, durante e após o
tratamento, entre um período de seis meses a um ano (Webster, 2002).
Considerada como rotina pela maioria dos médicos no início e durante o
tratamento, a avaliação sérica das enzimas hepáticas e lipídeos é de suma
importância, pois essa monitorização laboratorial rigorosa é capaz de detectar
42
antecipadamente problemas de saúde relacionados a estes aspectos (Tallab et al.,
2004).
Uma importância maior tem sido relacionada com a elevação sérica dos
triglicerídeos, no entanto os estudos revelam dados variados: há relato de elevação
de TGO (transaminase glutâmica oxalacética), em cerca de 6% dos casos; e TGP
(transaminase glutâmica pirúvica), em 2,5%; colesterol total, em 14%; e
triglicerídeos, em 5%. Outro estudo demonstra que apenas 1,5% dos pacientes
tiveram os triglicerídeos medidos em um valor acima de 400mg/dl (Kunynetz, 2005).
Alterações no hemograma como elevação da taxa de sedimentação,
neutropenia, anemia, aumento nas plaquetas ou diminuição da contagem
plaquetária (trombocitopenia) são observadas discretamente durante o período de
tratamento com a isotretinoína, sendo este efeito cessado após o seu término (Brito
et al., 2010).
TABELA III – Porcentagem dos resultados obtidos a partir das perguntas feitas aos
entrevistados.
Pergunta
Fez exames sanguíneos antes de dar-se
início ao tratamento
Sim (%)
Não (%)
90
10
60
40
3,33
96,67
20
80
20
80
3,33
96,67
80
20
No caso de pacientes do sexo feminino, foi
realizado o teste de gravidez antes de se
iniciar o tratamento
Após o tratamento, houve problemas de pele
relacionados com a cicatrização
Teve sintomas depressivos ou diagnóstico de
depressão
Houve mudanças na auto-estima após o
tratamento
Teve sintomas psíquicos como tentativas de
suicídio
Os resultados foram satisfatórios
43
No caso das mulheres que fizeram o uso deste medicamento, somente 60%
realizaram o teste de gravidez antes de iniciar o tratamento.
Dentre os principais efeitos adversos da isotretinoína, destaca-se a
teratogenicidade, o que implica a necessidade do impedimento da gravidez por parte
das mulheres que estejam utilizando este medicamento, e por no mínimo 6 meses
após o término do uso, sendo também contra indicada na amamentação. Assim,
previamente devem-se realizar exames de gravidez como beta-HCG, para a
exclusão da mesma (Júnior e Leite, 2005).
Além disso, o tratamento depende de receita especial e assinatura de termo
de responsabilidade onde consta o risco de má formação fetal e a necessidade do
uso de dois métodos contraceptivos (Lima et al., 2008).
A isotretinoína foi reconhecida como agente teratogênico no ano de 1982. Em
1985, Lammer et al. definiram o espectro de defeitos estruturais relacionados a este
medicamento, sendo que de 21 crianças malformadas, 17 apresentavam defeitos
craniofaciais, 12 defeitos cardíacos, 18 possuíam anormalidade morfogenética do
sistema nervoso central e 7 anomalias do desenvolvimento tímico.
É possível que um dos principais mecanismos de teratogênese da
isotretinoína seja um efeito prejudicial sobre a atividade das células da crista neural
cefálica, o que resulta nas malformações craniofaciais observadas, cardíacas e do
timo (Jones, 1998).
Alguns estudos demonstraram ainda a associação deste medicamento com
alterações cardíacas, como a tetralogia de Fallot e defeito de septo ventricular, além
de problemas pulmonares – lobulação incompleta, hipoplasia ou agenesia pulmonar,
bem como efeitos renais – agenesia renal, duplo ureter, anormalidades vasculares,
hidronefrose e hidroureter, e do sistema gastrintestinal – agenesia de glândulas
salivares, imperfuração anal com ou sem fístula reto vaginal (Ellis e Krach, 2001).
As mulheres grávidas expostas ao uso da isotretinoína, o risco de aborto
espontâneo é de aproximadamente 20%. Com os nascimentos que decorrem
mesmo com o progresso do tratamento, de 20 a 30% dos recém-nascidos
apresentam algum tipo de embriopatia. Embora os dados sejam limitados, as
crianças que aparentemente são normais fisicamente, podem ter uma taxa de
retardo mental e funções neuropsicológicas comprometidas posteriormente (Sladden
e Harman, 2007).
44
De 1998 a 2003, somente no estado de São Paulo foram registrados 145
casos de efeitos colaterais, 14 deles relacionados à gravidez (Brasil Medicina, 2012).
Sendo assim, como a embriopatia da isotretinoína apresenta um espectro que
vai desde uma anomalia simples a alterações complexas, o que compromete a
qualidade de vida e o desenvolvimento neuropsicomotor da criança, faz-se
necessário que a classe médica e os pacientes estejam atentos para a
teratogenicidade desta droga.
Foi averiguado que apenas 3,33% dos pacientes demonstraram que
posteriormente ao tratamento houveram problemas de pele relacionados com a
cicatrização.
Há relatos de que a isotretinoína pode intervir no processo de cicatrização da
pele, sobretudo na fase de remodelação, responsável pelo aumento da força de
tensão e pela diminuição do tamanho da cicatriz e do eritema, que ocorre no
colágeno e na matriz extracelular. Ainda neste contexto, os retinoídes apresentam
um efeito modulador sobre o metabolismo do tecido conjuntivo, incluindo a
supressão de colagenase, o que pode aumentar a formação de quelóides (Fazio
apud Coleman et al., 2000 p. 23-28).
No que diz respeito a esse efeito, faz-se presente na própria bula da
isotretinoína que a dermoabrasão agressiva e química e tratamentos cutâneos com
laser devem ser evitados pelos pacientes em uso de isotretinoína, de 5 a 6 meses
após o tratamento, devido ao risco de cicatrização hipertrófica em áreas.
Verificou-se que 20% dos indivíduos descreveram sintomas depressivos,
sendo que destes, 3,34% apresentaram o diagnóstico da depressão após o término
do tratamento com a isotretinoína.
Relataram-se ainda mudanças na auto-estima em 20% dos pacientes, onde
essas
modificações
apresentaram
tendências
negativas.
Entretanto,
80%
descreveram uma melhora em sua auto-estima.
Perante os efeitos adversos secundários da isotretinoína, a Agência Norte
Americana Food and Drug Administration (FDA) descreveu alguns sintomas
neuropsiquiátricos, citando uma possível associação entre este fármaco e a
depressão, além de ideações e comportamentos suicidas (Chia et al., 2005)
Diante disto, um consenso da Academia Americana de Dermatologia concluiu
que os dados disponíveis até então não apresentavam tal associação. Então,
45
permanecem de forma controversa esses efeitos psiquiátricos (Goldsmith et al.,
2004).
Em 2004, a conferência realizada pela Academia Americana de Dermatologia
para consenso sobre o uso seguro da isotretinoína colocou a possível relação do
uso da isotretinoína com manifestações psíquicas como a depressão e até mesmo o
suicídio como discutível (American Academy of Dermatology, 2004).
De acordo com Cohen, Adams e Patten (2007), apesar de diversos estudos
anteriormente já realizados, que mostraram uma correlação negativa quanto a esse
aspecto, alguns outros estudos inconclusivos e relatórios que apontam um risco para
a depressão e perfis suicidas por pacientes usuários da isotretinoína, aumentam a
preocupação sobre o uso do fármaco entre os médicos e pacientes.
Em 1998, nos Estados Unidos, o laboratório Roche, na época fabricante do
Accutane®, cujo princípio ativo era a isotretinoína, enviou uma carta aos médicos
afirmando que este medicamento poderia causar depressão, psicose e raramente
ideações suicidas e até mesmo suicídio, onde a interrupção do tratamento poderia
ser insuficiente (O'Donnell, 2003).
Neste mesmo argumento, advertências também foram postas em prática pela
Food and Drug Administration nos Estados Unidos, devido ao grande número de
relatos de transtornos psiquiátricos em pessoas expostas ao Accutane® (Goldsmith
et al., 2004).
Segundo dados da FDA, entre 1982 e 2000 houve 394 casos de depressão e
37 suicídios das pessoas que estavam tomando ou realizaram o tratamento com
este medicamento. Treze suicídios ocorreram dentro de três meses após o paciente
ter parado de utilizar Accutane® (Barak et al., 2005).
De acordo com a OMS – Organização Mundial da Saúde, mais de 350
milhões de pessoas no mundo sofrem de depressão ou problemas mentais em nota
divulgada recentemente. Um estudo realizado com apoio da própria OMS mostrou
que em torno de 5% da população mundial sofreram com a depressão no último ano
(WHO, 2012).
Muitos daqueles que sofrem de acne acabam entendendo que estão
desmotivados devido à doença, e com o uso da isotretinoína, tornam-se menos
deprimidos e mais confiantes, devido a mudança na aparência da pele (Uhlenhake;
Yentzer; Feldman, 2010).
46
Sabe-se que a acne, além de trazer problemas relacionados com a aparência,
também envolve fatores psíquicos. Estudos recentes estimam que pelo menos um
terço dos pacientes com a doença dermatológica apresente aspectos emocionais
adjuntos (Taborda; Weber; Freitas, 2005).
As complicações mais relevantes nestes casos são as cicatrizes físicas e
sequelas psicossociais, que podem perdurar mesmo após o desaparecimento das
lesões ativas (Costa et al., 2007).
Segundo Wysowski, Pitts e Beitz (2001), a acne em si torna o indivíduo mais
susceptível
a
apresentar
esse
problema
psíquico
do
que
o
tratamento
medicamentoso em evidência.
Em 2011 nos Estados Unidos foi realizado um estudo de coorte transversal,
entre adolescentes de 18 a 19 anos, visando explorar a relação de ideias suicidas,
problemas de saúde mental e comprometimento social em pacientes acometidos
pela acne. As tendências suicidas foram significativamente mais comuns entre os
pacientes com acne grave, em comparação com pacientes com acne leve ou sem a
presença dessa dermatose (Halvorsen et al., 2011).
Pesquisas recentes ainda mostram uma correlação entre a gravidade da acne
e depressão, onde o tratamento melhora a dermatose e a condições de vida do
indivíduo afetado (Rigopoulos; George; Katsambas, 2010).
Dentre os entrevistados, 3,33% apresentaram sintomas psíquicos como
tentativas de suicídio.
Os pacientes com acne severa apresentam-se em maior risco de suicídio,
mesmo antes de se iniciar o tratamento com a isotretinoína, e esse fator pode
perdurar após o término do mesmo, assim como é verificado nos casos depressivos
(Hahm et al., 2009).
Porém, novos estudos não conseguiram identificar uma ligação entre o uso da
isotretinoína e o suicídio, onde foi descoberto que o risco de tentativas de morte em
pacientes com acne grave na verdade, foram menores durante o tratamento, quando
comparados com o após (Sundström et al., 2010).
Conforme Jick, Kremers e Vasilakis-Scaramozza (2000), um estudo
epidemiológico de coorte patrocinado pelo próprio fabricante da isotretinoína nos
Estados Unidos no ano 2000, averiguou que não houve aumento do risco de
47
depressão e tentativas de suicídio em usuários deste medicamento, quando
comparados a um grupo controle de usuários de antibióticos no tratamento da acne.
Contudo, há várias limitações importantes neste estudo, como amostra
demasiadamente pequena para um estudo de suicídios, falta de diagnóstico de
transtornos psiquiátricos anteriores ao tratamento, deficiência de dados sobre a
gravidade da acne, dosagem e duração do tratamento.
Todavia, enquanto não é estabelecida a relação entre o uso da isotretinoína e
transtornos psíquicos como a depressão e suicídio, é necessário que os pacientes
que se encontram em tratamento sejam alertados sobre a possibilidade de
desenvolvimento ou agravamento da depressão, bem como de ideias suicidas,
devendo estes ser aconselhados a relatar imediatamente qualquer alteração de
humor e sintomas sugestivos desses quadros (Wysowski; Pitts; Beitz, 2001).
Constatou-se ainda que 80% dos indivíduos sentiram-se satisfeitos com os
resultados obtidos após o término do tratamento, em virtude do desaparecimento ou
diminuição da acne.
Devido ao fato de que a isotretinoína oral revolucionou o manejo da acne,
pois é um medicamento com ação sistêmica e que age sobre todos os mecanismos
causadores da doença, se o tratamento for realizado corretamente, as chances de
cura,
e
consequentemente
da
satisfação
dos
pacientes
em
virtude
do
desaparecimento da acne, são vastas.
Desta forma, esse fármaco deve ser utilizado de acordo com um protocolo de
segurança, conforme descrito na Portaria SAS/MS nº143, de 31 de março de 2010,
pois assim, os benefícios proporcionados superam os riscos evidentes e conhecidos.
CONCLUSÕES
Os resultados desta pesquisa demonstraram que 67% dos pacientes
apresentavam graus de acne I e II, que não são compatíveis com a indicação da
isotretinoína oral.
Além disso, 20% dos entrevistados descreveram sintomas depressivos, sendo
que destes, 3,34% apresentaram o diagnóstico da depressão após o término do
tratamento.
48
Dentro deste contexto, ressalta-se que existem inúmeros fatores não ligados
ao uso do medicamento que podem desencadear episódios depressivos.
Porém, esses índices representam um alerta terapêutico, e assim, é preciso
realizar maiores estudos em farmacovigilância sobre este fármaco.
Verificou-se ainda o relato da melhora da auto-estima dos pacientes tratados
com este fármaco em virtude do desaparecimento ou diminuição da acne.
Desta forma, afirma-se que há necessidade de um acompanhamento dos
pacientes usuários da isotretinoína oral durante o tratamento, e especialmente após
o término do mesmo.
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em
53
NORMAS DA REVISTA CIENTÍFICA
REVISTA BRASILEIRA DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS/
BRAZILIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
Forma de apresentação de manuscritos
Estrutura:
Cabeçalho: constituído por: Título do trabalho, que deve ser breve e indicativo da
exata finalidade do trabalho; Autor(es) por extenso, indicando a(s) instituição(ões)
a(s) qual(is) pertence(m) mediante números. O autor para correspondência deve ser
identificado com asterisco, fornecendo o endereço completo, incluindo o eletrônico.
Estas informações devem constar na margem esquerda do texto e logo após a
filiação.
Resumo: deve apresentar a condensação do conteúdo, expondo metodologia,
resultados e conclusões, não excedendo 200 palavras.
Unitermos: devem representar o conteúdo do artigo, evitando-se os de natureza
genérica. Observar o limite máximo de 6(seis) unitermos.
Resumo em português: deve ser apresentado junto ao resumo em inglês e ser
antecedido do título do artigo em português. O conteúdo deve e acompanhar o
resumo em inglês.
Unitermos em português: devem acompanhar os unitermos em inglês e estar
abaixo do Resumo.
Introdução: deve estabelecer com clareza o objetivo do trabalho e sua relação com
outros trabalhos no mesmo campo. Extensas revisões de literatura devem ser
substituídas por referências aos trabalhos bibliográficos mais recentes, nos quais
tais revisões tenham sido apresentadas.
54
Material e Métodos: a descrição dos métodos usados deve ser breve, porém
suficientemente clara para possibilitar a perfeita compreensão e repetição do
trabalho. Processos e Técnicas já publicados, a menos que tenham sido
extensamente modificados, devem ser apenas referidos por citação. Estudos em
humanos e em animais devem, obrigatoriamente, fazer referência à aprovação do
Comitê de Ética correspondente.
Resultados e Discussão: deverão ser apresentados de forma concisa e em ordem
lógica. Tabelas ou figuras, quando possível, devem substituir o texto, na
apresentação dos dados. Sempre que pertinente, fornecer as faixas, desvios padrão
e indicar as significâncias das diferenças entre os valores numéricos obtidos. A
discussão deve se restringir ao significado dos dados obtidos e resultados
alcançados, procurando, sempre que possível, relacionar sua significância em
relação a trabalhos anteriores da área. Especulações que não encontram justificativa
para os dados obtidos devem ser evitadas. É facultativa a apresentação desses
itens em separado.
Conclusões: quando pertinentes, devem ser fundamentadas no texto.
Agradecimentos: devem constar de parágrafo à parte, antecedendo as referências
bibliográficas, e ser compatíveis com as exigências de cortesia e divulgação.
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alfabeticamente no fim do artigo incluindo os nomes de todos os autores. A exatidão
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Os trabalhos devem ser apresentados em lauda padrão (de 30 a 36 linhas com
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ano de publicação, diferenciá-las com letras minúsculas junto ao ano.
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respectivamente. Legendas e títulos devem acompanhá-las nos arquivos separados,
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Nomenclatura: pesos, medidas, nomes de plantas, animais e substâncias químicas
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nomes de fármacos deve seguir, no caso de artigos nacionais, as Denominações
Comuns Brasileiras (DCB) em vigor, podendo ser mencionados uma vez (entre
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