COX-2 - UniSALESIANO

Biomedicina
Profa. Dra. Milena Araújo Tonon Correa
Anti-inflamatórios
O sistema imune e a resposta inflamatória estão envolvidos
na defesa contra os organismos invasores.
• Vasodilatação (prostaglandinas, bradicinina, substância P,
histamina) levando ao eritema (vermelhidão)
• Aumento da permeabilidade vascular levando ao Edema
• Recrutamento de leucócitos para os tecidos, migração
celular intensa (interleucinas, citocinas, neutrófilos, etc)
• Mediadores químicos (prostaglandinas, bradicinina,
substância P, histamina) que diminuem o limiar da dor (Dor)
• Substâncias pirogênicas (Febre)
• Em casos crônicos esses fatores podem alterar as funções
dos tecidos (Perda de função)
TODO ANTIINFLAMATORIO É ANALGÉSICO E ANTITÉRMICO
Analgésicos: Fármacos que, mediante ação no SNC, aliviam a dor sem
causar entorpecimento ou perda de consciência. Analgésicos suaves
(AINES): eliminam dores moderadas como cefaléias, mialgias, artralgias
e outras.
Antipiréticos: Fármacos que eliminam ou aliviam os estados febris; não
baixam a temperatura normal, mas apenas quando ela está elevada e
não eliminam a causa.
Antiinflamatórios: Fármacos que aliviam os sintomas das doenças
reumáticas: dor e inflamação. Mediadores da inflamação: histamina,
serotonina, cininas, despolimerizadores do ácido hialurônico, acetilcolina,
epinefrina, prostaglandinas, complexos antígenoanticorpo, enzimas
lisossômicas. Efeitos fisiológicos: aumento da permeabilidade vascular
(edema, dor)
“A FEBRE é um aumento na temperatura corporal
devido a um aumento no set point termorregulatório.
Porém, ela não é o resultado de uma incapacidade do
organismo de regular a temperatura, e sim de regulá-la
em um nível mais alto.”
Vários constituintes da parede externa de bactérias (Grampositivas e -negativas) são moléculas pirogênicas, ou seja,
estimulam o sistema imunológico facilitando o surgimento da febre
Bactérias
Vírus
Fungos
Ativação de
células do
sistema imune
Síntese de pirógenos
endógenos (interleucina1, -6, TNF-α)
Síntese de ciclooxigenase (COX) e
prostaglandinas (PGs)
Alteração da Temperatura
Corporal
Muitos estudos têm demonstrado a importância da febre na sobrevida dos
pacientes, pois:
• aumentam a capacidade das células de defesa de matarem os microorganismos;
• diminuem o crescimento e a multiplicação desses patógenos.
O tratamento, quando necessário, pode ser feito com anti-inflamatórios
não esteroidais (paracetamol, dipirona, diclofenaco, AAS) que são
inibidores da enzima ciclooxigenase, catalisadora da síntese de
prostaglandinas.
DOR
Receptores nociceptores são
os “apreciadores da dor”.
Transmissão da informação
através da medula.
A passagem da informação
da dor para os centros
cerebrais são controlados por
uma série de
neurotransmissores.
PG, Histamina, Bradicinina
• Os anti-inflamatórios não esteroidais atuam reduzindo a síntese
de prostaglandinas pela inibição das enzimas ciclooxigenases
(COX -1 e COX-2), diferindo na seleção de ação sobre elas.
Exercem efeito analgésico, antitérmico e antinflamatório.
• A atividade analgésica é semelhante a do paracetamol.
• Agem como sintomáticos, não interferindo no decurso das
doenças.
• Seu uso deve ser evitado quando o processo inflamatório atue
como reparador tecidual ou na defesa do organismo, como em
traumas pós-cirúrgicos e em infecções.
Prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas e leucotrienos
Estrutura geral
São derivados de ácidos graxos de 20 carbonos
e apresentando um anel ciclopentano, produzidos
nos tecidos de mamíferos a partir de ácidos graxos
poliinsaturados. - Têm sido encontradas em todo o corpo. –
- Biossíntese de prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos:
Funções:
Prostaglandinas (PGD2, PGE2, PGF2α): - crescimento celular - vasodilatação
- relaxamento traqueal, bronquial e da musculatura lisa gastrointestinal estimula o aumento de AMPc - inibição de LTB4, de radicais livres e de IL-1
Prostaciclinas (PGI2): - inibição da agregação plaquetária e da trombogênese
- vasodilatador potente - potencializador dos quadros de dor – agente
citoprotetor da mucosa gástrica
Tromboxanos (TXA2, TXBB2): - agentes vasoconstritores - trombogênico
Leucotrienos (HETE, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4): - agentes quimiotáticos
(leucócitos polimorfonucleares) - hipotensivos e broncoconstritores
- Cicloxigenase (prostaglandina endoperóxido sintase): COX-1 (constitutiva) e
COX-2 (induzida).
Fosfolípides de Membrana
Estímulos
Ácido Araquidônico
Fosfolipase A2
Prostaglandina G2
COX-1/2
Prostaglandina H2
PGI2 Sintase
Endotélio
PGI2
IP
TX Sintase
Plaquetas
TXA2
TP
Vasodilatação
Vasoconstrição
 agregação plaquetária
 agregação
citoproteção gástrica
plaquetária
Isomerases Específicas
Mastócitos
PGD2
DP
Vasodilatação
 agregação
plaquetária
PGF2
FP
Contração
uterina e
febre
PGE2
EP 1, 2, 3, 4
COX-1 : expressa constitutivamente em todos os tecidos do
organismo. É a única isoforma presente em plaquetas, onde leva à
formação de TXA2. É encontrada, entre outros tecidos, na mucosa
gástrica,
onde
catalisa
a
biossíntese
de
prostaglandinas
citoprotetoras, no endotélio vascular e no tecido renal. COX-1
também tem participação em condições patológicas como
inflamação.
COX-2 tem sua expressão aumentada principalmente durante
processos inflamatórios e transformação celular, apesar de ter
sido demonstrada sua expressão constitutiva em alguns tecidos
do sistema nervoso central e do rim.
Inibidores não-seletivos da COXs
Derivados do ácido salicílico:
sódio, sulfasalazina
ácido acetil-salicílico, diflunisal, salicilato de
Derivados do paraaminofenol: paracetamol
Derivados da Pirazolona: dipirona, antipirina, aminopirina
Derivados Indólicos: indometacina, sulindaco, etodolaco, ácidos heteroaril
acéticos,tolmetina, cetorolaco
Derivados propiônicos: ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, fenoprofeno,
flurbiprofeno
Derivado do ácido fenilacético: diclofenaco
Ácidos enólicos: piroxicam (feldene), meloxicam
Fenamatos: derivados do
(Ponstan), meclofenamato
ácido N-fenil-Antranílico: ácido mefenâmico
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Furanonas diaril-substituídas :Rofecoxib
Pirazóis diaril substituídos: Celecoxib
Sulfonanilidas: Nimesulida
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Este grupo de medicamentos carece de um grupo
carboxílico presente na maioria dos AINEs e, por isso, são
capazes de orientar-se na enzima COX-2 de maneira
seletiva, que difere daquela dos outros antinflamatórios.
Câmara Técnica de Medicamentos – CATEME Riscos e benefícios dos
inibidores seletivos de COX-2: recomendações da Câmara Técnica de
Medicamentos (CATEME)
Em 30 de novembro e 1° de dezembro de 2004, durante a 27ª reunião ordinária
da Câmara Técnica de Medicamentos (CATEME), foi feita apresentação e
discussão sobre o rofecoxibe e demais coxibes inibidores seletivos de COX-2,
tema que foi incluído na pauta em função da então recente retirada do mercado,
em nível mundial, do VIOXX® (rofecoxibe), e da preocupação com a segurança
de outros medicamentos do mesmo grupo, já comercializados ou em via de
comercialização no Brasil. Desta reunião saiu a versão preliminar de um
documento, o qual foi revisado e ampliado na 28ª reunião ordinária daquela
Câmara, realizada em 15 e 16 de fevereiro de 2005. Esse documento é aqui
resumido, e deve subsidiar as decisões da Anvisa a respeito dos medicamentos
dessa classe atualmente registrados no país, ou que aqui estejam sendo
utilizados em pesquisas clínicas.
A CATEME considerou que existem evidências de eficácia dos
coxibes como analgésicos e/ou antinflamatórios para diversas
indicações aprovadas no Brasil para os seguintes produtos:
Princípio ativo
Nome comercial
Fabricante
Celecoxibe
CELEBRA®
Pfizer
Etoricoxibe
ARCOXIA®
Merck Sharp & Dohme
Lumiracoxibe
PREXIGE®
Novartis
Parecoxibe
BEXTRA IM/IV®
Pfizer
Rofecoxibe*
VIOXX®
Merck Sharp & Dohme
BEXTRA®
Pfizer
Valdecoxibe
*Registro cancelado.
Em 2000, foi publicado o primeiro estudo a apontar os riscos, que
o fez ao comparar rofecoxib a naproxeno.
Seguiram a ele diversas publicações com resultados controversos
sobre o potencial risco cardiovascular do rofecoxib e da classe de
inibidores específicos de COX-2, até que o medicamento foi
retirado de circulação, em setembro de 2004.
Vioxx
Gastrintestinal
Outcomes
Research indicou elevação
significativa de 3,9 na incidência de efeitos tromboembólicos
adversos no grupo recebendo rofecoxib, comparado ao grupo
recebendo placebo. Em seguida, foi também detectado aumento
significativo do risco de evento adverso cardiovascular com o
uso de celecoxib comparado ao placebo.
Síndrome de Reye é caracterizada por encefalopatia e dano hepático
(aumento da pressão do cérebro e acúmulo de gordura no fígado)
Doença viral + salicilatos (principalmente aspirina)
http://www.reyessyndrome.org/what.html
Aspirina
Inibição irreversível das COX-1 e COX-2
Acetilação da serina 530
Mais antigo, menos oneroso e mais estudado. Efeito
analgésico
semelhante
ao
paracetamol.
Efeito
antinflamatório menor que os demais (precisa de dose
maior). Não deve ser utilizado em menores de 16 anos
devido à sindrome de Reye.
Por que não é indicado o uso de antinflamatórios em
casos de dengue?
A inibição de PG é responsável por seus principais efeitos
colaterais:
gastrite,
disfunção
plaquetária,
comprometimento renal e broncopespasmo. O efeito
antitrombótico ocorre pelo bloqueio da COX-1, inibindo a
produção do TX e ocasionando o predomínio da atividade
de prostaciclina endotelial.
Efeitos colaterais bloqueadores não seletivos:
Ulcerações Gastrointestinais/Intolerancia
Bloqueio da agregação plaquetária (dengue)
Inibição da motilidade uterina (prolongamento da
gestação
Inibição da função renal mediada por PGs
Reações de hipersensibilidade (Asma)
Sindrome de Reye aspirina + virus (influenza,
catapora) : encefalopatia, lesão hepática
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/dengue_manejo_clinico_2006.pdf
São as prostaglandinas que favorecem a produção de muco
e bicarbonato na mucosa gastroduodenal. Com as defesas
diminuídas, o tubo digestivo fica vulnerável à ação do ácido
clorídrico e da pepsina (substâncias produzidas pelo
estômago para auxiliar na digestão dos alimentos), que agem
agressivamente, provocando lesões como gastrite e úlcera.
SECREÇÃO ÁCIDA GÁSTRICA
Dipirona sódica é largamente empregada no Brasil no
tratamento de dor pós-operatória, cólica renal, dor oncológica e
enxaqueca, bem como de febre.
Tendo igual eficácia e menor segurança do que outros
analgésicos, considera-se que não há razão para seu
emprego. Haveria indicação apenas para tratamento de febre
intensa, não controlada por outras intervenções ou em
pacientes e não toleram outros antitérmico
Paracetamol é agente de primeira escolha, por sua eficácia e
maior segurança nas doses recomendadas. Além disso, pode ser
combinado a analgésico opióide, como codeína, para obter
aumento
de
efeito.
Apesar
de
ser
equivalente
a
ácido
acetilsalicílico, prefere-se em pacientes com possibilidade de
efeitos adversos de salicilatos e em crianças com infecções virais.
Pode ser prescrito a crianças, grávidas e idosos. Em puérperas, é
o analgésico não-opioide mais indicado, por não acarretar efeitos
indesejáveis ao lactente.
Recentemente foi descoberta uma variante do gene da COX-1,
descrito como COX-3. Essa parece ser expressa em altos níveis
no sistema nervoso central e pode ser encontrada também no
coração e na aorta. Essa enzima é seletivamente inibida por
drogas analgésicas e antipiréticas, como paracetamol e dipirona,
e é pontencialmente inibida por alguns AINEs. Essa inibição pode
representar um mecanismo primário central pelo qual essas
drogas diminuem a dor e possivelmente a febre. A relevância
dessa isoforma ainda não está clara.
Anti-inflamatórios esteroidais
GLICOCORTICÓIDES
Hormônios esteroidais:
Hormônios sexuais e Hormônios
do Córtex da Adrenal.
Adrenocorticosteróides
glicocorticóides (cortisol) ;
Mineralocorticóides (aldosterona);
e Andrógenos Adrenais
O cortisol ou hidrocortisona é o principal GC natural
circulante no ser humano. Sua síntese é regulada pelo
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), secretado pela
hipófise anterior em resposta à liberação, pelo hipotálamo,
do
neuropeptídeo
corticotrofina (CRH).
denominado
fator
liberador
de
A utilização de corticosteroides por longo prazo causa supressão
da atividade da glândula suprarrenal, que pode persistir por anos
depois da interrupção do
tratamento. A retirada abrupta
subsequente ao uso por um período prolongado pode provocar
insuficiência suprarrenal aguda, hipotensão ou até óbito. Outros
sinais e sintomas possíveis são febre, mialgia, artralgia, rinite,
conjuntivite, nódulos cutâneos dolorosos e pruriginosos e perda de
peso.
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
• Doenças autoimunes
•
Transplante de órgãos/tecidos
• Inflamação crônica
• Reações de hipersensibilidade
Corticosteroides
Prednisolona
Dexametasona
Hidrocortisona
USOS CLÍNICOS DOS GLICOCORTICOIDES
São utilizados para reduzir os sinais e sintomas de reações
inflamatórias indesejadas;
Como os AINES, são fármacos de efeitos paliativos e não
curativos.
Lembrar sempre: são fármacos imunossupressores
Usos Clínicos dos glicocorticoides
•Psoríase, Pênfigo,
• asma, bronquite crônica (inalação ou sistemicamente)
• eczema, rinites, conjuntivites alérgicas
• hipersensibilidades (e.g. respostas alergicas severas a
drogas ou venenos de insetos
• Doenças
autoimunes
/
inflamatórias
(e.g.
reumatóide; Lupus eritematoso)
• enxertos de tecidos transplantes de órgãos
• Reposição na falência adrenal (Síndrome de Addison)
artrite
-
Efeitos Metabólicos:
• Possuem importantes efeitos relacionados com a dose sobre o
metabolismo dos carboidratos, das proteínas e dos lipídios.
• Os glicocorticóides são necessários para a gliconeogênese e a estimulam
em jejum ou na presença de diabetes.
• No fígado, aumentam a deposição de glicogênio:
a) estimulam a atividade da glicogênio sintase.
b) aumentam a produção de glicose a partir de proteínas
(consequentemente, ↑ liberação de insulina).
• Inibem a captação de glicose pelas células adiposas, resultando em
aumento da lipólise ( ↑ secreção insulina → estimula a lipogênese, com
consequente ↑ deposição de gorduras).
Mecanismo de ação
Agem sobre os mediadores inflamatórios: diminuição na produção
e ação das citocinas, diminuição da produção de prostaglandinas,
leucotrienos e tromboxanos, diminuição da produção de IgG,
diminuição dos componentes do complemento no sangue. Menor
produção de histamina.
O glicocorticóide cruza a membrana citoplamática por difusão
passiva, se liga ao receptor intracelular que sofre, então, uma
mudança conformacional expondo o domínio de ligação com o
DNA. Em seguida, o
complexo GC-receptor forma dímeros,
migra para o núcleo e se liga ao DNA. Ocorre então a repressão
e a indução de genes específicos responsáveis pela síntese de
proteínas envolvidas na inflamação (COX-2, citocinas, NOS,
lipocortina-1)
Inibição da transcrição de genes para:
• COX-2
• citocinas, quimiocinas
• moléculas de adesão celular
• isoforma induzível da NO sintase
• PLA2
Indução de genes: lipocortina-1/anexina-1;
- ao contrário,
feedback negativo no eixo HPA
- síntese de endonucleases:
linfócitos e eosinófilos
apoptose em
Efeitos antinflamatórios e imunossupressores
• Inibem as fases inicial e tardia de todos tipos de resposta
inflamatória:
• inicial: eritema, calor, dor, edema
• tardia: cicatrização e reparo;
reações proliferativas da inflamação crônica
• Rejeição de enxertos tratamento é mais efetivo quando iniciado
antes (menor efeito na resposta já estabelecida)
Potencia Relativa e doses equivalentes de glicocorticóides
Composto
Potencia Anti-
Potencia de
inflamatória
retenção de
Dose equivalente
Na+
Cortisol
1
1
20
0.8
0.8
25
Prednisona
4
0.8
5
Prednisolona
4
0.8
5
6-metilprednisolona
5
0.5
4
Triamcinolona
5
0
4
Betametasona
25
0
0.75
Dexametasona
25
0
0.75
Cortisona
Analgésicos
O tratamento da dor segue as diretrizes da Organização
Mundial de Saúde (OMS), com ajustes necessários conforme
cada caso clínico.
Após protocolos de avaliação e reavaliação da dor de acordo
com as escalas de mensuração adequadas para cada paciente,
inicia-se o tratamento medicamentoso.
A Escada Analgésica da OMS sugere a organização e
padronização do tratamento analgésico da dor baseado em
uma escada de três degraus de acordo com a intensidade de
dor que o paciente apresenta.