Apresentação - ICB
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Manejo farmacológico da dor no câncer Medicina M2 BMF224 AAS 600 mg < Codeína 60 mg < Morfina 6 mg Escada terapêutica OMS Analgésicos-Antitérmicos-AINES Newton G. de Castro Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular CCS – sala J1-029 Sumário NG Castro Efeitos principais da classe • Analgésico (central e periférico) • Introdução: efeitos principais, classificação – pode envolver prostaglandinas e outros mecanismos • Fisiopatologia: inflamação, hiperalgesia, febre • Antipirético p ((central)) • Anti-inflamatório * • Ácido acetilsalicílico (aspirina): protótipo AINE • AINEs por classe – principalmente por inibição de síntese de prostaglandinas • Outros (alguns fármacos) • Outros analgésicos-antipiréticos: paracetamol e dipirona – – – – NG Castro • Destaques da farmacologia clínica antiagregante e inibidor de ativação plaquetária inibidor de adesão e função de neutrófilos uricosúrico indutor de fechamento do ductus arteriosus (*) Paracetamol e dipirona não são anti-inflamatórios NG Castro Out/16 NG Castro +/- 1 Inflamação: fármacos anti-inflamatórios Inflamação: sinais cardeais Inflamação ou flogose • os AINEs podem aliviar todas as 5 manifestações flogísticas: • Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINEs) • AAS, diclofenaco, indometacina, celecoxib, ibuprofeno, etc. • Anti-inflamatórios A i i fl ó i esteroidais id i • glicocorticóides: dexametasona, etc. • Inibidores de 5-LOX e receptores de leucotrienos • montelucaste, zileuton • Fármacos Anti Anti-Reumáticos Reumáticos Modificadores de Doença (FARMD) Mediadores pró-inflamatórios Mediador • • cininas (bradicinina) citocinas (IL-1, 2, 3, TNF-α) neurotrofinas (NGF) glutamato • • Vasodilatação • • • • prostaglandinas leucotrienos óxido nítrico radicais livres de oxigênio Permeabilidade vascular Quimiotaxia Dor histamina ++ - - serotonina +/ +/- - - bradicinina +++ - +++ prostaglandinas +++ +++ + leucotrienos - +++ - … de Hipócrates aos Cherokees ao Rev. Edward Stone (1760s) NG Castro histamina serotonina substância P íons H+ e K+ CGRP Os salicilatos NG Castro • • • • • NG Castro anti-TNF-α: etanercepte, adalimumabe; antagonista de IL-1R: anakinra; inibidor linfocitário: abatacepte, etc. NG Castro • 2 Desenvolvimento do AAS AINEs originais inibem a síntese de PGs • 1853: Guerhardt sintetizou o ácido acetilsalicílico • 1874: produção industrial de ácido salicílico 189 F li H ff í i pesquisador i d d • 1897: Felix Hoffman, químico da "Farbenfabrikin vorm. Freidr. Bayer and Co." desenvolveu o ácido acetilsalicílico • 1/2/1899: registro de Aspirin® como uma marca Síntese de prostaglandinas em tecido pulmonar de cobaio NG Castro NG Castro • 1971: Sir John Vane descreveu o mecanismo de ação da aspirina, e... • 1981: ganhou o Nobel de Medicina por isso Eicosanoides • Ácidos graxos insaturados de 20 carbonos, geralmente derivados do ácido araquidônico liberado da membrana por fosfolipases Prostanoides, produtos de ciclo-oxigenases (COX1/2) Rajakariar (2006) MI doi: 10.1124/mi.6.4.6 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 May; 31(5): 986–1000. NG Castro Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Lipoxinas NG Castro – – – – 3 Prostanoides Dano, inflamação e reparo tecidual mucosa gástrica (gastroproteção) Rajakariar (2006) MI doi: 10.1124/mi.6.4.6 Eicosanoides: receptores PGs: iniciação, manutenção e resolução do processo inflamatório NG Castro NG Castro leucócitos, macrófagos Analgésicos - Fármacos usados para controle da dor Ações no SNC e periféricas: • Analgésicos A l é i opioides i id • Analgésicos não opioides (AINEs, paracetamol, dipirona) • Esteroides (glicocorticóides) • Adjuvantes, Adjuvantes etc. etc (clonidina, (clonidina anti anti-epilépticos, epilépticos BZD) • Anestésicos locais BZD = benzodiazepínicos NG Castro Goodman & Gilman, 12 ed. NG Castro Ações periféricas: 4 Fisiopatologia da dor: estímulo nociceptivo Hiperalgesia primária Descartes: via específica da dor, levando o estímulo periférico a uma região do cérebro (ca. 1664) Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203 PGs e hiperalgesia: terminal nociceptor Vias nociceptivas (ascendentes) Córtex somatossensorial potencial de ação Ca2+ Na+ NG Castro NG Castro Disparo de PAs evocado pela bradicinina numa fibra aferente nociceptiva antes e depois da sensibilização da fibra pela PGE2 Núcleos talâmicos ATP PGE2 e talvez PGD2, PGI2 e PGF2α aumentam excitabilidade e transmissão das vias nociceptivas centrais Substância cinzenta periaquedutal (+) Formação reticular K+ Modif. de Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203 NG Castro opióides (ou canabinóides) Fibras A e C NG Castro Neoespinotalâmico Paleoespinotalâmico 5 Antipiréticos Efeitos adversos comuns dos AINEs Hipotálamo, área pré-óptica: • indução de COX-2 e PGES-1 • síntese de PGE2 • Gastrite, ulcerações e sangramento GI • Disfunção plaquetária e sangramentos • Retenção de Na+ e água, edema • Insuficiência renal reversível (em indivíduos suscetíveis) • Nefropatia analgésica (altas doses, crônico) • Hipersensibilidade cutânea (talvez não imune) NG Castro IL-1β, IL-6, TNF-α (pirogênios endógenos) Sangramento gastrointestinal NG Castro • Prolongamento da gestação e inibição do trabalho de parto Disfunção renal por AINEs Prevalence of NSAID Use in Patients Presenting with Upper GI Bleeding Patient History (n = 411) 50 40 20 10 14 % 7% 9% 0 Non-Aspirin NonNSAIDs Aspirin Wilcox et al; al; Arch Int Med 1994; 154:42 • • redução da filtração glomerular reversível se persistente, ou com contração de volume, pode evoluir para INSUFUCIÊNCIA RENAL AGUDA NG Castro NSAIDs 35 % 30 NG Castro Percent using Prescribed OTC 6 Classificações dos AINEs COX-2 é rapidamente induzida na inflamação Ex.: modelo de inflamação gástrica em ratos Induzida no endotélio vascular por estresse mecânico e na arteriosclerose ● Vermelho: coxibes COX-2 seletivos Modif. de Goodman & Gilman, 12 ed. Seletividade COX-1 vs. COX-2 • • Uma via sozinha: pouco dano NG Castro • coxibes foram desenvolvidos como COX-2 seletivos e induzem MENOS LESÃO Ã GÁSTRICA Á outros AINEs também são seletivos: • nimesulida, etodolaco, meloxicam VIGOR (2000): rofecoxibe aumenta eventos cardiovasculares isquêmicos rofecoxibe e valdecoxibe retirados do mercado (2004-2005) Slomiany (2012) Am. J. Mol. Biol. DOI:10.4236/ajmb.2012.22013 AINEs e lesão gástrica: 3 vias OBS: a enzima ocorre como dímero • ... mas também é “constitutiva” em: • SNC; hipotálamo • células justaglomerulares Wallace (2008) Physiol.Rev. DOI: 10.1152/physrev.00004.2008 NG Castro Dipirona Nimesulida NG Castro Nimesulida NG Castro Nimesulida ● 7 AINEs e lesão gástrica AINEs e lesão gástrica: COX-1 pode proteger Lesão por cetorolaco depende de dose: só quando inibe ambas as COX Salicilatos Wallace (2008) Physiol.Rev. DOI: 10.1152/physrev.00004.2008 AAS, salicilatos: estrutura e biotransformação AINEs não seletivos: • Ácido acetilsalicílico (AAS), salicilato de sódio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina, olsalazina. • O O H 3C H • O Ácido acetil salicílico Aspirina® • • AAS acetila irreversivelmente ambas as isoformas de COX (Ser530 na COX-1 e Ser516 na COX-2) Único AINE com esse mecanismo Hipersensibilidade ao AAS - geralmente comum a todos os AINES Risco para crianças: síndrome de Reye (encefalopatia, disfunção hepática e infiltração gordurosa no fígado). • • Rapidamente desacetilado (t1/2 ~20 min) Efeito antiagregante por ação no sistema porta, antes da 1ª passagem – cumulativo mesmo com baixas doses Katzung, 12 ed. NG Castro O NG Castro • Gastroproteção: associação com • misoprostol (PG) • inibidores de bomba de prótons NG Castro NG Castro Wallace (2008) Physiol.Rev. DOI: 10.1152/physrev.00004.2008 Indometacina (COX-1 & COX-2) DuP-697 (COX-2) 8 AAS e epi-lipoxinas Efeitos adversos do AAS • Gastrointestinais enzima acetilada • • Efeito irritante, além de inibição de COX Hepatite p ((dependente p de dose)) • Síndrome de Reye • Metabólicos • Desacoplamento da fosforilação oxidativa • Hiperglicemia Hi li i e depleção d l ã de d glicogênio li ê i muscular e hepático Intoxicação por AAS: Salicilismo NG Castro Fenamatos • Cefaleia - tinnitus – perda auditiva - tonteira • Derivados do ácido antranílico (fenamatos) • Ácidos mefenâmico e meclofenâmico e diclofenaco O • Confusão mental e sonolência • Sudorese e hiperventilação N • O OH H H CH 3 Cl Cl CH 3 ácido mefenâmico O ácido meclofenâmico O OK ONa • Desidratação D id t ã • Colapso cardiovascular e respiratório, coma, convulsões e óbito N H Cl NG Castro uso p para dismenorréia: reduz formação de PGF2 • uso de curta duração na artrite reumatóide • sem vantagens específicas CH 3 Ponstan® • Hiperpirese • N • Náusea, vômitos • Distúrbios do equilíbrio ácido-base Ácido mefenâmico e meclofenâmico: OH N Cl diclofenaco de potássio Voltaren® Cl H • Diclofenaco: • seletividade l ti id d COX-2 COX 2 moderada d d • mais potente que o AAS, indometacina e o naproxeno • indicado para o tratamento da artrite reumatóide Cl diclofenaco de sódio Cataflan® NG Castro Rajakariar (2006) MI doi: 10.1124/mi.6.4.6 Endócrinos: corticosteroides, tiroide NG Castro • 9 Derivados heteroaril acéticos OH • Cetoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno e naproxeno Indometacina • mais potente que o AAS na inibição de COX • mais gastro-irritante Efeito da classe mais p pronunciado que q os salicilatos na artrite reumatóide • exceção: Etodolaco: COX-2 seletivo, menos gastro-irritante Flancox® O CH3 N O • Cl Indometacina Indocid® CH3 O CH3 OH OH O O Fl bi f F Flurbiprofeno Ansaid® Cetoprofeno Ibuprofeno Perfil anti-inflamatório bastante parecido para todos os derivados dessa classe • Inibição de COX-1 geralmente menos potente que do AAS com exceção do naproxeno • Mesmas indicações terapêuticas que os salicilatos H 3C S S analgésico >> anti-inflamatório (sublingual, gotas oftálmicas) sulindaco (Pró-fármaco) O ca. 500 vezes + ativo NG Castro Toragesic® O Oxicans e Pirazolonas Dipirona Piroxicam e meloxicam OH OH O N N S O O N N N H S CH 3 O O piroxicam N O S CH3 H CH3 meloxicam Dipirona sódica Piroxicam: muito mais anti-inflamatório que analgésico • (Metamizol) Utilizado na artrite reumatóide (Novalgina®) Meloxicam: seletividade de 10X para a COX-2 e t1/2 longa • Comum no uso crônico – AR, etc. p e dipirona p Pirazolonas: fenilbutazona, oxifenilbutazona, aminopirina O HO CH3 H3C N O N O fenilbutazona N N O CH3 CH3 aminopirina CH 3 N O oxifenilbutazona • Excelente analgésico, antipirético e espasmolítico • Ação rápida, disponível também j injetável • i.v. pode causar hipotensão • Mecanismo de ação em debate: • inibição fraca da COX in vitro • metabólitos ativos – MAA, etc. • endocanabinoides, opiodes • TRPA1 • Pirazolonas banidas do mercado americano por associação com agranulocitose irreversível • Meta-análises de 40 anos de uso indicam menor risco de efeitos adversos graves que AAS e outros AINEs • Bastante utilizada na Europa, Ásia e América Latina N NG Castro CH 3 N NG Castro Cetorolaco S • Flanax® • (Z) • Naproxeno 20 x + potente que AAS CH 3 H 3C H3CO O F O OH O Advil® OH H3C CH3 Profenid® NG Castro H3CO Derivados do ácido propiônico 10 Inibidores seletivos de COX-2 • Meloxican e etodolaco – citados anteriormente • Nimesulida (Scaflam®) – seletividade COX-2 (5-50X) • • “atípico”: mecanismo adicional antioxidante, baixa incidência de úlcera péptica ou efeitos cardiovasculares • hepatotóxico no uso prolongado Coxibes Efeitos pró-trombóticos celecoxibe (Celebra®), rofecoxibe (Vioxx®), valdecoxibe (Bextra®), etoricoxibe (Arcoxia®), lumiracoxibe (Prexige®) , parecoxibe (Dinstat®) Antiagregante Pró--agregante Pró PGI2 Endotélio vascular TXA2 Plaqueta COX-2 COX-1 PGI2 Diaril heterocíclicos Paracetamol • Derivado do para-aminofenol • Excelente analgésico e antipirético • Sem irritação gástrica ou ação antiplaquetária: uso em pacientes de risco • Efeito anti-inflamatório negligível • Mecanismo de ação ainda em debate: • inibição fraca de COX-1 e COX-2 • efeito reduzido na presença de EROs (peróxidos), (p ), como no tecido inflamado • endocanabinoides • inibição da COX-3 (?) – var. de COX-1 • Metabólitos citotóxicos Tratamento da intoxicação: N-acetilcisteína N-acetiliminoquinona (metabólito tóxico) NG Castro (Tylenol®) Rofecoxibe – muito seletivo para COX-2 Paracetamol: toxicidade hepática e renal NG Castro Paracetamol NG Castro NG Castro TXA2 11 Manejo farmacológico da dor no câncer AAS 600 mg < Codeína 60 mg < Morfina 6 mg Escada terapêutica OMS NG Castro +/- 12
