farmacocinética aplicada a clínica uma abordagem magistral

UNIVERSIDADE ESTADUAL DO SUDOESTE DA BAHIA
CAMPUS DE JEQUIÉ
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA E EXATAS
FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA
UMA ABORDAGEM MAGISTRAL
Prof. Msc. Danyo Maia Lima
Farmacêutico Clínico-Industrial
Mestre em Biociências
Jequié - 2016
FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA: UMA ABORDAGEM MAGISTRAL
Farmácia de manipulação
Como era...
Como é...
FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA: UMA ABORDAGEM MAGISTRAL
Farmácia de manipulação
Farmácia com manipulação é o estabelecimento de
manipulação de fórmulas magistrais e oficinais, de comércio
de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e
correlatos, compreendendo o de dispensação e o de
atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer
outra equivalente de assistência médica.
(Lei 13.021 de 08 de agosto de 2014)
Conforme dados da Associação Nacional das Farmácias
Magistrais (ANFARMAG) em 2010 existiam mais de 5.500
estabelecimentos em funcionamento, hoje existem em torno
de 7400 farmácias de manipulação, representando cerca de
10% de todo o mercado nacional.
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Farmácia de manipulação
• Quem fiscaliza?
• Quais são os produtos produzidos?
• Porque é mais barato?
Medicamentos
Manipulados
• É natural? Tem menos efeitos colaterais? Porque a
validade é menor?
• Qual a matéria-prima utilizada?
• Como é feito o controle de qualidade dos produtos
acabados?
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Farmácia de manipulação
• Vantagens
– Economia
– Personalização
• O medicamento é liberado com a identificação do paciente
–
–
–
–
–
–
Facilita a administração em casos de politerapia
Diminui as sobras de medicamentos
Possibilidade de dosagens intermediárias corretas
Disponibilidade de ativos ausentes do mercado
Formulações diferenciadas
Contato multiprofissional
DISPONIBILIZAR AQUILO QUE A INDÚSTRIA NÃO DISPONIBILIZA
FORMULAÇÕES EXCLUSIVAMENTE MAGISTRAIS
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Formas farmacêuticas de uso oral
• Cápsulas
– Cápsulas gastrorresistentes
•
•
•
•
•
•
•
Comprimidos orodispersíveis
Pós
Grânulos
Pastilhas
Suspensões
Soluções
As farmácias de manipulação não produzem comprimidos
convencionais e/ou drágeas
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Formas farmacêuticas de uso oral
• Historicamente, a via de administração mais comum, e
convenientemente utilizada para a administração de
fármacos é a oral
– Vantagens
• Comodidade de aplicação
• Menor custo
• Maior segurança
– Desvantagens
•
•
•
•
Fármacos que se absorvem mal no trato gastrointestinal
Inativados pelos sucos digestivos
Sofrem metabolismo de primeira passagem
São muito irritantes a mucosa digestiva
FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA: UMA ABORDAGEM MAGISTRAL
Formas farmacêuticas de uso oral
DESINTEGRAÇÃO
DISSOLUÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
METABOLISMO
ELIMINAÇÃO
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Cápsulas
Dentre as preparações orais sólidas, destacam-se como de
ampla difusão, as cápsulas, que podem ser definidas
como preparações farmacêuticas constituídas de
invólucros de natureza, forma e dimensões variadas,
contendo substâncias medicinais sólidas, pastosas ou
líquidas
A cápsula gelatinosa dura é a forma oral de eleição na
farmácia de manipulação.
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Cápsulas
• Processo de produção magistral
– Exemplo: hidroclorotiazida 25mg
Tampa
Hidroclorotiazida 25 mg
nº 04
80-120mg
Corpo
EXCIPIENTES
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Cápsulas
• Padronização dos excipientes
– Embora inertes por definição, excipientes utilizados em
formulações farmacêuticas podem exercer um grande
impacto na disponibilidade farmacológica da substância
ativa
• Os excipientes incorporados na formulação podem
influenciar significativamente na velocidade de dissolução de
fármacos
– A dissolução pode ser definida, de forma simplificada, como
o processo pelo qual o fármaco é liberado de sua forma
farmacêutica e se torna disponível para a absorção pelo
organismo, sendo assim, limitante para a biodisponibilidade
do mesmo, ao nível de organismo humano
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Cápsulas
• Padronização dos excipientes
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Cápsulas
• O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), por
Amidon et al. (1995)
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Cápsulas
• Padronização dos excipientes para hidroclorotiazida
– A hidroclorotiazida é classificada como pertencente à
classe III do SCB (Amidon et al., 1995)
Hidroclorotiazida
Amido
CMC PH 101
CMC PH 101
Dióxido de Silício Coloidal Estearato de Magnésio
Lactose
Talco
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Cápsulas
• Padronização dos excipientes para hidroclorotiazida
– A hidroclorotiazida é classificada como pertencente à
classe III do SCB (Amidon et al., 1995)
Estearato de magnésio 1%; amido 30%; lactose q.s.p. 100%
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Cápsulas
• Padronização dos excipientes para furosemida
– A furosemida é classificada como pertencente à classe
IV do SCB (Amidon et al., 1995)
Furosemida
CMC PH 102
Estearato de magnésio
Amido
CMC PH 101
Croscarmelose Sódica
Dióxido de Silício Coloidal
Lactose
Lauril Sulfato de Sódio
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Cápsulas
• Padronização dos excipientes para furosemida
– A furosemida é classificada como pertencente à classe
IV do SCB (Amidon et al., 1995)
Dióxido de silício coloidal 1%; lauril sulfato de sódio 2%;
croscarmelose 15%; Polissorbato 80 3%; lactose q.s.p. 100%
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Cápsulas
Cápsulas de liberação
modificada
Liberação retardada
Aquelas que liberam o
fármaco em tempo diferente do
sistema convencional e em local
bem determinado, sendo depois, a
liberação praticamente imediata,
o que acontece com as formas de
liberação entérica
Liberação controlada
Liberação prolongada
Liberação sustentada
Ação prolongada
Formulações que não liberam o
fármaco prontamente após a
administração
BD, XR, SR, SRO, DI, SL, AP, CLR,
LP, CD
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Cápsulas
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Cápsulas gastrorresistentes
• Alguns fármacos apresentam sua biodisponibilidade
comprometida por serem destruídos por enzimas
gástricas e/ou pelo baixo pH do estômago
• O revestimento de cápsulas é uma técnica usada para que
elas resistam, sem alteração, à ação do suco gástrico,
devendo, porém, desagregar-se rapidamente no suco
intestinal
• O revestimento consiste em envolver a cápsula com filme
de material gastrorresistente, uniforme e de natureza
frequentemente polimérica
– Acetoftalato de celulose; ácido abiético associado com o
ácido anidro maléico, colpolímero de ácido metacrílico
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Cápsulas gastrorresistentes
OLIVEIRA et al., 2016 JCBS, v. 1, n. 3, p. 68-72, 2016
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Cápsulas gastrorresistentes
Rev. Bras. Farm., 89(3): 264-266, 2008
FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA: UMA ABORDAGEM MAGISTRAL
Cápsulas gastrorresistentes
Cápsulas revestidas com HPMC
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Microgrânulos (pellets)
• São formas farmacêuticas que apresentam vantagens
biofarmacêuticas e, além disso, são apropriadas para
aplicação de revestimento
– Proteção gástrica
• Retardar a liberação
– prolongar a liberação
– Controlar a liberação
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Microgrânulos (pellets)
• Vantagens:
-
Farmacotécnicas
Dispersão uniforme pelo trato gastrintestinal
Redução das flutuações dos níveis plasmáticos
Diminuição dos potenciais efeitos adversos sem reduzir a
biodisponibilidade do fármaco
- Partículas menores proporcionam problemas no
revestimento com menores consequências
- Possibilidade de combinar mais de um perfil de iberação
em uma única cápsula
• Desvantagens
– Variações das concentrações entre os lotes
– Encapsulação mais trabalhosa
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Microgrânulos (pellets)
FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA: UMA ABORDAGEM MAGISTRAL
Comprimidos orodispersíveis
São formas farmacêuticas sólidas
que dissolvem ou desintegram
rapidamente na cavidade oral e
são deglutidos sem a necessidade
da administração concomitante
com a água
• Diferentes de pastilhas, comprimidos sublinguais e
comprimidos mastigáveis
• Vantagens
– Facilidade de administração
– Pode aumentar a biodisponibilidade, pela celeridade no
processo de desintegração
– Absorção pré-gástrica
FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA: UMA ABORDAGEM MAGISTRAL
Comprimidos orodispersíveis
Características do ativo
• Não apresentar sabor muito
amargo;
• Apresentar boa estabilidade em
água e na saliva;
•Apresentar estabilidade gástrica
• Dose posológica usual
relativamente baixa (até cerca de
300mg);
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Comprimidos orodispersíveis
FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA: UMA ABORDAGEM MAGISTRAL
Comprimidos orodispersíveis
Neste estudo, a taxa de absorção de NM do ODT foi mais rápida do que do
comprimido de referência, o pico de concentração plasmática foi
significativamente maior (p = 0,012), e o tempo de C (máx) encurtado em 1 h
(p = 0,029). A extensão da absorção expressa pela AUC foi de 62% maior,
quando comparada com o comprimido comercialmente disponível.
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Pastilhas
São preparações farmacêuticas sólidas, de formatos
variados, contendo substâncias aromatizantes, destinadas
a dissolverem lentamente na cavidade oral sendo de uso
local ou sistêmico
• Tradicionalmente utilizada para administração de drogas
de efeito local como anestésicos tópicos, tratamento de
garganta irritada pela tosse ou com antibacterianos para
tratamento de afecções orofaríngeas
• Pastilhas e gomas com diversos excipientes edulcorados e
flavorizados a base de açúcares, gelatina, dentre outros,
tem sido utilizados como excipientes para administração
sistêmica de fármacos.
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Pastilhas
• A pastilha medicamentosa dissolve lentamente na boca,
liberando o fármaco para absorção através da mucosa oral
e sublingual evitando em parte, a primeira passagem
hepática. Todavia, a porção do ativo dissolvido na saliva e
ingerida e portanto, absorvida no trato gastrointestinal
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Pastilhas
• Via sublingual
– Vantagens
• Indicada para pacientes com dificuldade de deglutição
– Aumentam adesão quando veiculados com sabor agradável
•
•
•
•
Possibilidade de uso para fármacos instáveis em pH gástrico
Diminui tempo de início de ação
Aumenta biodisponibilidade
Não sofre metabolismo de primeira passagem
– Desvantagens
•
•
•
•
•
Poucas drogas são adequadamente absorvidas
Alguns pacientes acabam deglutindo
Muitas drogas apresentam sabor muito desagradável
Risco de ingestão inadvertida
Irritação da mucosa
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Pastilhas
• Fármaco possivelmente veiculados em pastilhas
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Pós
Pós são misturas intimas e secas de fármacos e ou outras
substancias finamente divididas que podem ser para uso
interno (Pós Orais) ou para uso externo (Pós Tópicos)
• Vantagens
– 0 tamanho reduzido das partículas na forma de pós,
permite uma dissolução mais rápida nos fluidos orgânicos
(meio aquoso gástrico e entérico) do que o obtido em
formas solidas compactadas, como comprimidos, portanto,
possuem maior biodisponibilidade
– Maior facilidade de deglutição, podendo ser ingeridos em
maior quantidade, especialmente quando misturados com
alimentos e bebidas.
– Exatidão nas dosagens
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Pós
• Desvantagens
– Drogas veiculadas nesta forma podem deteriorar quando
expostas a condições atmosféricas (partículas finamente
divididas, portanto ha grande área de superfície exposta a
atmosfera).
– Drogas com sabores desagradáveis, normalmente, não tem
suas características convenientemente mascaradas quando
dispensadas na forma de pó.
• Aplicações
– Fármacos de dosagens elevadas
• Glucosamina 1,5g + condroitina 1,2g = 6cáps ou 1 sachê
– Suplementos alimentares
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Formas farmacêuticas líquidas de uso oral
São preparações formadas pela dispersão de um ou
mais fármacos em um solvente adequado, ou em uma
mistura de solventes miscíveis entre si
Formas farmacêuticas líquidas
Sistemas homogêneos
Soluções
Sistemas heterogêneos
Suspensões
Estéreis
Parenterais
Emulsões
Não-Estéreis
Orais
Tópicas
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Formas farmacêuticas líquidas de uso oral
• Vantagens
– Facilidade na administração
• Pacientes com dificuldade de deglutir
• Flexibilidade das doses
– Proporcionam maior rapidez de início de ação
• Soluções já estão dissolvidas
• Suspensões são partículas pequenas com maior rapidez de
dissolução
• Desvantagens
–
–
–
–
Dificuldade no transporte
Menor estabilidade físico-química e microbiológica
Sistema de medida caseira da dose ineficiente
A solubilização pode realçar o sabor ruim
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Formas farmacêuticas líquidas de uso oral
• Exemplos de formulações preparadas na manipulação que
não existem na indústria
–
–
–
–
Solução de memantina
Solução de donepezila
Solução de captopril
Solução aquosa de oxibutinina
• A padronização de excipientes é realizado baseado em
sugestões da literatura, bem como a forma de
conservação e o prazo de validade
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Formulações de uso tópico
• Embora antigos pesquisadores preconizassem que a pele
fosse totalmente impermeável, sabe-se hoje que algumas
substâncias superam a resistência da epiderme. A maioria
destas substâncias permeia de forma lenta e continua
através da pele.
FORMULAÇÕES TÓPICAS
TERAPÊUTICAS
COSMÉTICAS
TRANSDÉRMICAS
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Formulações transdérmicas
É uma microemulsão lipossomal fosfolipídica, empregada
para a administração de fármacos pela via transdérmica. É
um veículo de alta permeabilidade cutânea, com
capacidade de carrear fármaco(s) incorporado(s), tais
como anti-inflamatórios, analgésicos, anti-eméticos,
hormônios bio-idênticos e demais fármacos empregados
em situações onde se deseja uma maior permeabilidade
cutânea e um alcance sistêmico do fármaco.
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Formulações transdérmicas
• Vantagens
• Via alternativa ao trato gastrointestinal
• Menor irritação e toxicidade sistêmica
• Evita a ação do pH ácido do estômago sobre fármacos
sensíveis nestas condições
• Evita também, possíveis interações do fármaco com
alimentos e com a flora intestinal
• Evita o efeito de primeira passagem hepática
• Possibilidade de aplicação em diferentes locais do corpo
• Aumenta a adesão do paciente ao tratamento
• Desvantagens
• Possibilidade de irritação
• Demora no início da ação
• Limitações nas dosagens dos fármacos
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Formulações transdérmicas
• Gel transdérmico de PLO
– Composto por uma fase oleosa (LIPS) e uma fase aquosa
(Gel de Polaxamer 407)
– Dificuldades na manipulação e falta de padronização do
veículo acabam por ocasionar diferenças nas respostas
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Formulações transdérmicas
Cerca de 95%
dos estrogênios
administrados por
via oral, são
metabolizados no
fígado formando
compostos
menos ativos
como a estrona
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Formulações transdérmicas
• Oxibutinina
– Tratamento de incontinência urinária e hiperhidrose
– O tratamento via oral da oxibutinina apresenta baixa
adesão dos pacientes devido aos efeitos adversos
anticolinérgicos (boca seca, rubor, constipação e visão
turva)
• Ocasionados principalmente pela desetiloxibutinina
– Pacientes que utilizam gel transdérmico de oxibutinina
relatam excelente eficácia, aplicação diária conveniente e
ótimo perfil de tolerabilidade, sendo uma alternativa à
terapia ora
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Formulações transdérmicas
Os resultados de um estudo placebo-controlado de fase III demonstram que gel
de oxibutinina é eficaz no alívio dos sintomas de bexiga hiperativa e está
associada com uma baixa incidência de eventos adversos anticolinérgicos.
Os pacientes com bexiga hiperativa podem se tratar, com a sua excelente
eficácia, a aplicação uma vez por dia conveniente e perfil de tolerabilidade
excelente, assim, é uma alternativa valiosa para agentes antimuscarínicos orais.
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Formulações trasdérmicas
• Cetoprofeno
O cetoprofeno transdérmico foi mais eficaz do que o placebo no alívio da dor nas
articulações locais persistentes em pacientes com artrite reumatóide. Também foi
mais seguro e bem tolerado durante o período de tratamento de 2 semanas.
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Formulações transdérmicas
• Pentravan®
– Composição
• Miristato de isopropila, lecitina (soja), palmitato isopropilico,
BHT, simeticone, ureia, sorbato de potássio, estearato de
polioxil 40, EDTA, álcool cetílico, álcool esteárico,
monoestearato de glicerina, ácido sórbico, ácido benzoico,
carbomero 940 e tampão com ácido clorídrico.
– Comparativo Pentravan x Gel PLO
Lehman P. A., et al; In Vitro Percutaneous Absorption of Ketoprofen and Testosterone: Comparison of Pluronic Lecithin
Organogel versusPentravan Cream. IJPC, 2012:16:3.
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Formulações transdérmicas
• Reposição de testosterona
–
–
–
–
–
Oral
Bucal
Transdérmico
Subcutâneo
Instramuscular
Riscos de níveis suprafisiológicos de testosterona
• Ginecomastia
• Polictemia
• Apnéia do sono
• Efeitos cardiovasculares
• LUTS/HPB
– A terapia deve liberar suficiente testosterona na circulação
para restabelecer os níveis fisiológicos nos tecidos adiposos
o maior tempo possível, e deve-se evitar os níveis supra e
infrafisiológicos
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Formulações transdérmicas
• Níveis de em homens hipogonádicos que receberam
enantato de testosterona (dose única) X testosterona gel
por 05 semanas
Di Luigi L et al, J Sex Med, 2012
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Formulações transdérmicas
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Formulações retais
Supositórios são formas farmacêuticas de consistência
firme, de forma cônica ou ogival, destinadas a aplicação
retal. São obtidas por solidificação ou compressão, em
moldes, de massa adequada, encerrando substâncias
medicamentosas.
Enema (também denominado clister) é a
introdução de uma solução aquosa
no ânus (reto e sigmoide) para lavagem
intestinal, purgação ou administração
de medicamentos através de uma sonda retal.
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Formulações retais
• Podem ter ações locais ou sistêmicas
• O revestimento fino do reto e a irritação sanguínea
abundante permitem uma absorção rápida do fármaco
– 50% da circulação retal tem acesso a circulação porta
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Formulações retais
• Vantagens
– Pode ser utilizado quando os pacientes não conseguem
deglutir
– Boa opção de uso pediátrico
– Parte do medicamento não sofre metabolismo de primeira
passagem
• Desvantagens
–
–
–
–
Absorção errática e irregular
Pode irritar a mucosa anal
Pode desencadear reflexo de defecação
Preconceito dos pacientes
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Formulações retais
• Clonazepam
Dados disponíveis sugerem que clonazepam é bem absorvido por via
retal mas a absorção é errática com considerável variabilidade entre
indivíduos.
Klosterskov et al1 demonstraram que clonazepam (0,02mg/kg)
administrado por via retal como a injeção de Rivotril foi rapidamente
absorvido, alcançando o pico de concentração plasmático em 10 a 30
minutos. Valores séricos após administração retal foi comparável aos
níveis obtidos após administração por via intravenosa, mas a
biodisponibilidade relativa não foi avaliada. Pico de concentração entre 10
minutos e duas horas foram observados após administração da solução de
clonazepam (Rivotril®) por via retal a crianças.2
- Klosterskov Jensen P, Abild K, Nohr Poulsen M. Serum concentration of clonazepam after rectal administration. Acta Neurologica
Scandinavica 1983; 68(6): 417-420.
- Rylance GW, Poulton J, Cherry RC, Cullen RE. Plasma concentrations of clonazepam after single rectal administration. Arch Dis
Child 1986; 61: 186-188.
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Formulações retais
• Diazepam
Diazepam é disponível como solução retal. O veículo é uma mistura de
água/álcool/propilenoglicol. Pico plasmático de diazepam foi obtido
depois de 20 minutos da administração retal de diazepam, 0,5mg/kg
(como solução parenteral), em adultos tratados com sucesso contra
tremor sério.
Diazepam na forma de supositórios (ex.: Valium® supositórios) é também
bem absorvido mas a absorção é muito mais lenta quando comparado
com a solução retal ou parenteral.
Uma sensação de queimação local é muitas vezes relatada após a
administração retal da solução de diazepam mas não está associada a
mudanças patológicas. O efeito é dose-dependente e ocorre em muitos
pacientes que recebem dise de 0,5mg/kg.
Remy C, Jourdil N, Villemain D, Favel P, Genton P. Intrarectal diazepam in epileptic adults. Epilepsia 1992; 33: 353-358.
Walker R, Newman P, Candlish P, Hiller C, Seviour J. Absorption of diazepam in man following rectal administration of a suppository,
solution and emulsion. J Pharm Pharmacol 1982; 34 (Suppl.): 33P.
van Hoogdalem EJ, de Boer AG, Breimer DD. Pharmacokinetics of Rectal Drug Administration, Part 1: General Considerations and
Clinical Applications of Centrally Acting Drugs. Clin Pharmacokinet 1991; 21 (1): 11-26.
Hansen HC, Harboe H, Drenck NE. Local irritation after administration of diazepam in a rectal solution. British Journal of
Anaesthesia 1989; 63: 287-289.
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Formulações retais
• Outras formulações
– Óvulos de nifedipina
• Tratamento de hemorroidais
– Enema de hidrocortisona
• Tratamento de doenças inflamatórias do reto
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Formulações injetáveis
•
•
•
•
Estrutura física muito diferenciada
Pool de ativos
Formulações não disponíveis comercialmente
Aplicação injetável local
• Exemplos
-anestésicos -lipolíticos –capilares
-termogênicos –antioxidantes
-suplementos -anabólicos
– Microagulhamento capilar
– Blend com minoxidil, D-pantenol e fatores de crescimento
– Estimula os folículos pilosos através da liberação de fatores
de crescimento
– Efeito mais rápido para crescimento capilar
FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA: UMA ABORDAGEM MAGISTRAL
Considerações finais
• O farmacêutico tem papel central no funcionamento de
uma farmácia de manipulação, de forma a estabelecer as
melhores formulações, bem como os melhores
procedimentos de produção
• A farmácia de manipulação oferece a possibilidade de
adequação de vias de administração, de forma a melhorar
a adesão do paciente ao tratamento, melhorando ou
mantendo os aspectos farmacocinéticos dos fármacos
• O atuação de forma multidisciplinar das profissões de
saúde são fundamentais para se estabelecer as melhores
possibilidades terapêuticas para cada paciente
FARMACOCINÉTICA APLICADA A CLÍNICA: UMA ABORDAGEM MAGISTRAL
Contato:
[email protected]
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