Farmacocinética - ICB

Farmacocinética
Conceitos importantes
Fatores Farmacocinéticos que Afetam o Efeito de Fármacos
1) Absorção
2) Distribuição
3) Eliminação – Metabolização e Excreção
Etapas entre a administração oral de um fármaco e a produção de seu efeito
1) Absorção
É a etapa que compreende a administração do fármaco até sua chegada
à circulação sanguínea local. Para isso o fármaco tem que atravessar
barreiras biológicas.
Farmacocinética da Absorção
1)  Permeação de fármacos pelas barreiras
I) 
Ø 
Ø 
Ø 
Mecanismos de passagem
Difusão passiva – obedecendo um gradiente de difusão
Fator importante – lipofilicidade do fármaco – capaz de atravessar
a membrana celular (natureza fosfolipídica).
Difusão Facilitada ou mediada por carreadores
Carreador aumenta a velocidade de transporte, mas de acordo
com o gradiente de concentração. Ex - L-dopa utiliza o carreador
de aminoácidos no intestino para que possa ser absorvida
Transporte vesicular (endocitose e exocitose)
microvilosidades
[X] (mol/L)
600
200
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Translocação dos Fármacos
nvecção e transporte:
Difusão: Lei de Fick
Transportadores
Prof. Newton G. Castro -
Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:
~2000 no genoma:
• ~50 ABC (dep. de ATP)
• ~300 SLC (facilitado)
Transportadores
Difusão
facilitada
Endocitose
Movimento contra um
gradiente de concentração
não
sim
Utilização de energia
não
sim
Exibe saturação
sim
sim
Exemplos
[X] (mol/L)
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Transporte
ativo
riboflavina 5-fluorouracil
vit B12
Farmacocinética da Absorção
1)  Permeação de fármacos pelas barreiras
I)  Mecanismos de passagem
II)  Velocidade de difusão de moléculas pela membrana
Lei de Fick – determina o fluxo passivo de moléculas de acordo
com um gradiente de concentração
Velocidade do processo de difusão = (C1 – C2) x A x Pk
Ø 
C1 – concentração maior
C2 – concentração menor
Pk = Coeficiente de Permeabilidade
A = Area de superfície de contato
Farmacocinética da Absorção
1)  Permeação de fármacos pelas barreiras
I)  Mecanismos de passagem
II)  Velocidade de difusão de moléculas pela membrana
III)  Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R)
Ø 
Pk = R x D/M
Pk = Coeficiente de Permeabilidade
R = coeficiente de partição lipídio-água – depende de propriedades
físico-químicas da molécula – é uma medida que determina com
que facilidade a molécula passa do meio aquoso para o lipídico.
D = coeficiente de difusão dentro da membrana (fase lipídica)
M = Espessura da membrana
Farmacocinética da Absorção
1) 
I) 
II) 
III) 
IV) 
Permeação de fármacos pelas barreiras
Mecanismos de passagem
Velocidade de difusão de moléculas pela membrana
Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R)
Grau de Ionização
Ácidos ou bases fracas – formas ionizada e não-ionizada
Não-ionizadas – mais lipossolúveis
Ionizadas – menos lipossolúveis
Passagem pela membrana depende do gradiente de pH através da membrana
e do pKa da molécula
PKa – pode ser definido como o pH em que a concentração da forma ionizada
é igual da forma não ionizada.
PKa= - logKa
Ex: Absorção de um ácido fraco (pKa=4,4) entre o plasma (pH=7,4) e o
suco gástrico (pH=1,4).
A proporção do fármaco não-ionizado para o ionizado em cada pH pode ser
calculada a partir da equação de Henderson-Hasselbalch
PH=pka + log
[forma ionizada]
[forma não-ionizada]
No plasma: proporção I/NI = 1/1000
Suco gástrico: proporção I/NI = 1/0,001
I - forma ionizada
NI – forma não-ionizada
Todo fármaco que está no estômago vai para o plasma – processo de difusão
passiva ajudado pela diferença de pH e grau de ionização.
Mas e se considerarmos a superfície de absorção ??????
Convecção e transporte:
Difusão: Lei de Fick
Fármaco
fenobarbital
pentobarbital
prometazina
etanol
P. [X]
F=
l
• gradiente
• difusibilidade
• distância
... por unidade de área !
% absorvida
% absorvida
em 1 h
em 10 min
do estômago do intestino delgado
17
24
0
38
Magnussen MP Acta Pharmacol. Toxicol. 26:130, 1968
52
55
38
64
• Abso
fármac
circula
• Cons
inalter
• A vel
influen
dos ef
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Farmacocinética da Absorção
1) 
I) 
II) 
III) 
IV) 
2) 
Permeação de drogas pelas barreiras
Mecanismos de passagem
Velocidade de difusão de moléculas pela membrana
Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R)
Grau de Ionização
Via de Administração
I) 
II) 
III) 
IV) 
V) 
Oral
Sublingual
Retal
Vias parenterais – intravenosa, intramuscular e subcutânea
Outras
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Outras formas farmacêuticas
Barreiras de a
ara absorção transdérmica ou para uso tópico
Capilares
fenestrados
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Farmacocinética da Absorção
2)  Vias de Administração
I)  Oral
Fatores Modificando a Absorção Gastrintestinal
A absorção via oral é errática:
• 
pH - determina grau de ionização
• 
pKa – característica do fármaco
• 
Área da membrana absorvente
• 
Secreções gastrintestinais – podem ajudar a absorção – ajudam na dissolução,
porém podem também destruir fármacos
• 
Fluxo sanguíneo local – aumenta a absorção
• 
Tempo de Esvaziamento Gástrico (quanto mais rápido chega ao intestino, mais
rápido é absorvido).
• 
Flora bacteriana– vitaminas precisam de cofator sintetizado pela flora bacteriana
para serem absorvidas
• 
Interações Medicamentosas – tetraciclina – quela cálcio, alumínio – não pode ser
tomada com leite – forma precipitado que não é absorvido.
Formas farmacêuticas: via oral
Formas de liberação
imediata
retardada
prolongada
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Outras formas farmacêuticas
Para absorção transdérmica ou para uso tópico
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade
•
•
Propriedade ligada à extensão e à velocidade do acesso de
um fármaco à circulação sistêmica
Depende da via de administração
intraven
A extensão é avaliada pelo fator de biodisponibilidade (F):
F (0 a 1) = A fração da dose que entra na circulação
sistêmica após a administração do fármaco
subcutâ
Reduzem a biodisponibilidade oral:
• Baixa solubilidade
• Absorção incompleta no TGI
• Biotransformação na mucosa e/ou no fígado
OBS: também nos pulmões
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intramusc
Farmacocinética da Absorção
2)  Vias de Administração
I) 
Oral
Futuro dos fármacos a partir do trato gastrintestinal
Efeito de 1ª passagem – biotransformação (metabolização) hepática
Do intestino, por difusão passiva atinge as veias mesentéricas que vão formar
a veia porta (fígado). A partir daí, a droga pode:
• 
Não sofrer metabolização
• 
Sofrer intensa metabolização por enzimas hepáticas e ser
destruída (inviabilizando a via oral)
• 
Sofrer metabolização, porém sem inativação completa
• 
A instalação de um ciclo entero-hepático. O fármaco é secretado
com a bile, voltando assim para o intestino onde é reabsorvido
sendo posteriormente novamente secretado pela bile.
Conseqüência: intoxicação.
Ex: Aspirina – 40% metabolização hepática
Nitroglicerina – 90% metabolização hepática – inviabiliza via oral
Farmacocinética da Absorção
2)  Vias de Administração
I)  Oral
II)  Sublingual
Vantagens:
• 
Evita efeito de primeira passagem
• 
Absorção é mais rápida que a oral
Desvantagem
• 
Essa via de administração é inútil para fármacos pouco lipossolúveis e de
difícil absorção.
Ex: nitroglicerina (angina)
Nitroglicerina oral ( 6 a 20 mg) - intensa metabolização hepática – ½ hora para
se ter início do efeito
Nitroglicerina sublingual – 0,3 a 0,8 mg – 2 a 5 minutos para início do efeito
Farmacocinética da Absorção
2)  Vias de Administração
I)  Oral
II)  Sublingual
III)  Retal
Supositórios
Vantagem –2/3 superiores das veias hemorroidais se ligam ao fígado. E
Muito utilizada:
*bebês
*pessoas desmaiadas, com intolerância gástrica
*no pós-cirúrgico de cirurgias do trato gastrointestinal
Farmacocinética da Absorção
2)  Vias de Administração
I) 
II) 
III) 
IV) 
Oral
Sublingual
Retal
Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea
Via intravenosa – sustâncias hidrofílicas
O medicamento cai diretamente na circulação sanguínea. O fenômeno de
absorção é evitado.
Via intramuscular – atravessa a epiderme e derme – massa muscular
Via subcutânea – epiderme e derme
Absorção
Vantagens
Desvantagens
Oral
variável
-conveniente (o próprio
paciente pode tomar
sozinho)
-econômica (validade é maior
– menos sensível à luz,
calor, etc)
-“segura” – há tempo para se
intervir caso haja
administração errada
(envenenamento e
tentativa de suicídio)
-Absorção errática
-Cooperação do paciente
-Vômito
-Irritação da mucosa gástrica
Intravenosa
Evitada - efeito
potencialmente
imediato
-Emergência
-Dose conhecida (controle
maior)
- Evita irritação da mucosa
gastrintestinal
- Grandes volumes são
permitidos
- Irritação ou infecção do
local de aplicação
- Custo maior
- Aplicação -profissional
treinado
- substâncias insolúveis ou
oleosas não podem ser
aplicadas
- validade é menor
Intramuscular
Soluções aquosas –
imediata
Soluções de depósitolenta e contínua
- Permite volumes moderados
- Adequada para veículos
oleosos e algumas
substâncias irritantes
- dor e necrose
- proibida durante medicação
anticoagulante
- pode interferir na
interpretação de alguns
testes diagnósticos
(creatinofosfocinase)
Subcutânea
Soluções aquosas –
imediata
Soluções de depósitolenta e contínua
- Adequada para suspensões
insolúveis
- Implantação de pellets
-Não permite grandes
volumes
-Dor ou necrose
Farmacocinética da Absorção
2)  Vias de Administração
I) 
II) 
III) 
IV) 
V) 
Oral
Sublingual
Retal
Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea
Outras vias parenterais:
Intra-arterial: Pouco utilizada. Às vezes utilizada em testes diagnósticos.
Intratecal: A barreia hematoencefálica, muitas vezes, impede a entrada de de
fármacos no SNC. Fármaco é administrado diretamente no espaço
subaracnóide. Ex. raquianestesia.
Intraperitoneal: Usada ao nível laboratorial.
Técnicas para prolongar a ação das drogas por via parenteral
• 
Uso de vasoconstritor
• 
Preparações “depot”
• 
Solução oleosa – anestesia local é co-administrada com adrenalina
• 
Suspensão
Farmacocinética da Absorção
2)  Vias de Administração
I) 
II) 
III) 
IV) 
V) 
Oral
Sublingual
Retal
Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea
Outras vias parenterais:
VI)  Outras Mucosas:
Vaginal – não se objetiva efeito sistêmico e sim local - Uso de óvulos
Conjuntiva – objetiva-se efeito local – colírios – embora ocorra reconhecida
absorção sistêmica via canal lacrimal
Nasal – muito utilizada para efeito local.
Ex. gotas nasais. Pode haver absorção. Tem efeitos taquicardíacos (crianças).
Via pulmonar - Objetiva-se efeito sistêmico (anestésicos) e com o auxílio da
farmacotécnica pode ser uma via alternativa para a entrada de
substâncias objetivando efeito sistêmico que não tem eficácia por via oral peptídios (ocitocina, insulina) - vacinas de DNA – lipossomas
Também pode-se objetivar efeito local – Asma
Substâncias broncodilatadoras e anti-inflamatórias
Farmacocinética da Absorção
2)  Vias de Administração
I) 
II) 
III) 
IV) 
V) 
VI) 
Oral
Sublingual
Retal
Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea
Outras vias parenterais:
Outras Mucosas:
VII)  Via transdérmica
A pele é uma barreira natural. Substâncias muito lipofílicas como
organofosforados – atravessam essa barreira
Objetivando-se efeito local – pomada/creme
Micoses, inflamação local, anestesia local
É uma via alternativa para a absorção sistêmica de algumas substâncias.
-Os adesivos para angina
-Cinetoses
-Adesivos com nicotina
-Reposição Hormonal