20) FARMACOLOGIA DA ISQUEMIA CARDÍACA

ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
20) FARMACOLOGIA DA ISQUEMIA CARDÍACA
A cardiopatia isquêmica é decorrente de balanço
inadequado entre a oferta e o consumo de oxigênio pelo
miocárdio. É causada por situações de diminuída oferta de
oxigênio (aterosclerose, trombose e espasmo coronariano)
ou de consumo excessivo de oxigênio (miocardites e
acentuada hipertrofia miocárdica). Delas, a predominante é a
aterosclerose coronariana, associada ou não a trombose. Na
prática médica, cardiopatia isquêmica é sinônimo de doença
arterial coronariana. É uma doença crônica, de origem
multifatorial, e com componente inflamatório bem definido.
Já o infarto de um segmento miocárdio se dá quando há
o bloqueio de um vaso coronariano por trombose. Os
miócitos cardíacos dependem do metabolismo aeróbico e, se
seu suprimento de oxigênio permanecer abaixo de um valor
crítico, sobrevém uma seqüência de eventos que conduzem à
morte celular por necrose, ou também por apoptose.
A extensão da necrose do miocárdio após lesão
isquêmica depende da ,massa do miocárdio suprida pela
artéria ocluída, do tempo decorrido com oclusão total da
artéria e do grau de circulação colateral.
A isquemia miocárdica resulta em angina ou infarto
do miocárdio.
A necessidade de oxigênio do miocárdio aumenta
quando ocorrem aumentos da freqüência e contratilidade
cardíacas, da pressão arterial ou aumento do volume
ventricular. Esses eventos ocorrem frequentemente durante
exercícios físicos e durante a descarga simpática.
A angina de peito é a principal manifestação clínica da
cardiopatia crônica. Ela ocorre quando o suprimento de
oxigênio ao miocárdio é insuficiente para atender as suas
necessidades. A dor tem uma distribuição característica no
tórax, braço e pescoço, sendo desencadeada pelo esforço ou
pela excitação.
Tanto da fisiopatologia quanto a abordagem clínica da
cardiopatia isquêmica em pacientes com coronáriopatia
crônica (angina estável) diferem daquelas de pacientes com
síndromes coronarianas agudas (angina instável, e infarto do
miocárdio com ou sem elevação do segmento ST do ECG).
Clinicamente são reconhecidos três tipos de angina:
- a angina estável caracteriza-se por dor previsível com o
esforço. É produzida pelo aumento da demanda sobre o
coração, sendo devida a um estreitamento fixo dos vasos
coronarianos, quase sempre por ateroma.
Tratamento farmacológico da angina estável
Os três principais grupos de fármacos atualmente
aprovados para uso na angina estável (beta-bloqueadores,
bloqueadores dos canais de cálcio e nitratos orgânicos)
diminuem a necessidade de oxigênio do miocárdio, ao
diminuir os determinantes da demanda do oxigênio:
- a angina instável é reconhecida por dor que ocorre com
esforços cada vez menores, culminando com o aparecimento
de dor em repouso. É causada por trombo de plaquetafibrina associada a ruptura de placa ateromatosa, porém sem
oclusão completa do vaso.
- a freqüência cardíaca;
- a tensão da parede ventricular; e
- a angina variante é incomum e ocorre em repouso, sendo
causada por espasmo da artéria coronária, geralmente em
associação com doença ateromatosa.
- a contratilidade cardíaca.
O tratamento da angina tem como principais objetivos
terapêuticos interromper ou evitar um episódio agudo e
aumentar a capacidade do paciente de efetuar exercícios
físicos. Esses objetivos podem ser atingidos ao se reduzir a
demanda global de oxigênio do miocárdio ou se aumentar o
suprimento de oxigênio em áreas isquêmicas.
1)
As drogas bloqueadoras beta-adrenérgicas
(atenolol, propanolol, esmolol, nadolol e metaprolol) agem
como antagonistas que bloqueiam as funções do sistema
nervoso simpático mediadas pelos beta-receptores. Há dois
tipos de receptores beta: beta1 e beta2. Os receptores beta-1
são encontrados principalmente no coração, enquanto os
receptores beta-2 estão presentes nos músculos lisos
(brônquios, vasculatura, etc) e em outras partes do corpo. Na
angina, os principais benefícios das drogas bloqueadoras
beta-adrenérgicas derivam de seus efeitos sobre os
receptores beta-1 no coração, reduzindo a demanda de
oxigênio ao diminuir a freqüência e a contratilidade
cardíacas.
Os beta-bloqueadores não devem ser administrados
juntamente com os bloqueadores dos canais de cálcio. Além
disso, podem exacerbar o broncoespasmo em pacientes que
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apresentam asma ou obstrução crônica das vias respiratórias.
Os efeitos colaterais de ocorrência comum dos antagonistas
beta consiste me fadiga, letargia, insônia e impotência,
sendo está última ocasionada pelo bloqueio da vasodilatação
periférica mediada pelos receptores beta2-adrenérgicos.
A insuficiência cardíaca descompensada constitui uma
contra-indicação para o uso de certos bloqueadores de
cálcio, em virtude de seus efeitos inotrópicos negativos.
3)
A nitroglicerina (trinitrato de gliceril) e os
nitratos de ação prolongada (mononitrato de isossorbida) são
usados no alívio da dor anginal (ataque agudo) e da isquemia
miocárdica silenciosa. Constituem drogas vasodilatadoras
que relaxam os vasos venosos e arteriais. A dilatação venosa
diminui o retorno venoso ao coração (pré-carga), reduzindo,
assim, o volume ventricular e a compressão dos vasos
subendocárdicos. Essas drogas também diminuem a tensão
na parede do ventrículo esquerdo, de tal modo que é
necessária menor pressão para bombear o sangue. O
relaxamento das artérias reduz a pressão contra a qual o
coração tem de bombear (pós-carga). Além dos seus efeitos
vasodilatadores, os nitratos são considerados como tendo um
efeito inibitório sobre a ativação e agregação das plaquetas
que pode contribuir para seus efeitos benéficos em pessoas
com coronariopatia.
2)
As drogas bloqueadoras dos canais de cálcio
(verapamil, diltiazem e nifedipina) são, às vezes, designadas
como antagonistas do cálcio. O cálcio intracelular livre serve
para ligar muitos eventos iniciados na membrana a respostas
celulares, como a geração dos potenciais de ação e a
contração muscular. O músculo liso vascular não é provido
do retículo sarcoplasmático e outras estruturas necessárias
para o armazenamento intracelular adequado de cálcio; em
vez disso, baseia-se no influxo de cálcio do líquido
extracelular para a célula, a fim de desencadear e manter a
contração. No músculo cardíaco, a lenta corrente de cálcio
internamente dirigida contribui para o platô do potencial de
ação e contratilidade cardíaca. A lenta corrente de cálcio é
particularmente importante à atividade de marcação do ritmo
do nodo sinoatrial e às propriedades de condução do nodo
atrioventricular. O efeito terapêutico dos antagonistas do
cálcio decorre da dilatação arterial coronária e periférica,
bem como da redução do metabolismo miocárdico associada
à diminuição da contratilidade miocárdica. Os bloqueadores
dos canais de cálcio diminuem a força de contração
miocárdica, o que, por sua vez, reduz as necessidades de
oxigênio do miocárdio. A inibição da entrada de cálcio no
músculo liso arterial está associada a uma redução do tônus
arteriolar e da resistência vascular sistêmica, resultando em
diminuição das pressões arterial e intraventricular. Como
resultado de todos esses efeitos, o estresse da parede
ventricular esquerda diminui, com conseqüente redução nas
necessidades de oxigênio do miocárdio.
O mecanismo de ação pode ser explicado pela
liberação de óxido nítrico (NO) nas células do músculo liso
vascular que estimula a enzima guanilil ciclase, responsável
pelo aumento dos níveis do segundo mensageiro GMPc e,
conseqüentemente, resulta no relaxamento do músculo liso
pela desfosforilação da cadeia leve da miosina. A
nitroglicerina relaxa todos os tipos de músculo liso,
independentemente da causa do tônus muscular preexistente.
Ela praticamente não exerce nenhum efeito direto sobre o
músculo cardíaco ou esquelético.
Fig. 01 – Mecanismo de ação da Nitroglicerina
Os bloqueadores dos canais de cálcio diminuem a
demanda de oxigênio do miocárdio ao diminuir a resistência
vascular sistêmica e a contratilidade cardíaca. Em outras
palavras, a ligação da droga nos canais de cálcio tipo L
reduz a freqüência de abertura em resposta à despolarização.
Em conseqüência, observa-se acentuada redução na corrente
de cálcio transmembranosa associada, no músculo liso
vascular, a um relaxamento prolongado; e no músculo
cardíaco, a uma redução da contratilidade em todo o coração
e diminuição na freqüência do marca-passo do nodo sinusal
e na velocidade de condução no nodo atrioventricular. Disso
resulta a redução do metabolismo miocárdico com
conseqüente diminuição do consumo de oxigênio, e
relaxamento das artérias coronárias com conseqüente
aumento do influxo sanguíneo ao músculo cardíaco.
Cada uma das classes de antagonistas dos canais de
cálcio liga-se à subunidade alfa-1 do canal de Ca+ cardíaco,
porém em sítios distintos, cada um dos quais interage de
modo alostérico entre si e com a estrutura de comporta do
canal, impedindo indiretamente a difusão do Ca+ através de
seu poro no canal aberto.
Esses fármacos são empregado, sobretudo, no
tratamento do vaso espasmo coronariano crônico. Os
bloqueadores dos canais de cálcio aliviam o vasoespasmo
dos vasos coronários através da dilatação das artérias
coronárias epicárdicas e dos vasos de resistência arteriolares.
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A nitroglicerina é absorvida pela circulação portal e
destruída no fígado, quando administrada por via oral; por
isso, é administrada por pílulas sublinguais ou aerossóis que
contornam a circulação portal. A absorção sublingual é
rápida, e o alívio da dor tem início geralmente em 30
segundos. A tolerância é uma consideração importante no
uso dos nitratos. A dor torácica que não é aliviada com 2 ou
3 comprimidos dentro de 30 minutos pode ser causada por
infarto agudo do miocárdio.
As estatinas inibem a enzima HMG CoA redutase, que
é fundamental para a síntese hepática de colesterol. Essa
redução na síntese de colesterol resulta em aumento da
expressão hepática dos receptores LDL e, portanto, aumenta
a depuração das partículas de lipoproteína contendo
colesterol na corrente sanguínea. Os inibidores da HMG
CoA redutase estão contra-indicados para mulheres que
estão grávidas ou em fase de lactação ou passíveis de
engravidar.
Outro aspecto importante é o fato de que o sindenafil
(viagra – que atua ao aumentar o GMPc, inibindo a sua
degradação pela isoforma 5 da fosfodiesterase) potencializa
a ação dos nitratos utilizados para a angina. Foi relatada a
ocorrência de hipotensão grave e de alguns casos de infarto
do miocárdio em homens que fazem uso de ambas as drogas.
Recomenda-se um intervalo de pelo menos 6 horas entre o
uso de um nitrato e a ingestão de sildenafil.
Tratamento farmacológico da angina instável e do
infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento
ST
O tratamento farmacológico dessas formas de
coronariopatia tem por objetivo aliviar os sintomas
isquêmicos e evitar a formação adicional de trombo no local
de ruptura da placa. Tipicamente são utilizados aspirina,
heparina, nitroglicerina e antagonistas beta-adrenérgicos.
Outros agentes antiplaquetários (por exemplo, antagonistas
GPIIb-IIIa e antagonistas do receptor de ADP das plaquetas)
estão indicados para pacientes de alto risco, a fim de evitar a
formação adicional de trombos. Os agentes trombolíticos
estão contra-indicados para pacientes com angina instável e
do infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento
ST.
4) Aspirina
Como a ativação das plaquetas possui importância
crítica no processo de formação do trombo, os agentes
antiplaquetários desempenham um papel central no
tratamento de pacientes com coronariopatia. A aspirina inibe
irreversivelmente a cicloxigenase plaquetária, uma enzima
necessária para ageração do composto pró-agregante, o
tromboxano A2 (TXA2). Por conseguinte, a inibição
plaquetária que ocorre após a administração de aspirina
persiste durante o tempo de sobrevida das plaquetas (cerca
de 10 dias). Esse fármaco é utilizado para prevenir a
trombose arterial que resulta em acidente vascular ecerbral e
ataque isquêmico transitório, bem como o infarto do
miocárdio. A aspirina é mais efetiva como agente
antiplaquetário seletivo quando administrada em baixas
doses e/ou a intervalos infreqüentes. Está contra-indicada
para pacientes com alergia conhecida ao fármaco; nesta
situação, indica-se o clopidogrel (um antagonista do receptor
de ADP das plaquetas) como agente alternativo.
5) Agentes
hipolipêmicos
Provastatina)
(Sinvastatina
Tratamento farmacológico do infarto agudo do
miocárdio com elevação do segmento ST
O tratamento farmacológico para esse tipo de patologia
tem por objetivo a reperfusão imediata da artéria coronária
epicárdica ocluída. A aspirina e a heparina constituem o
tratamento padrão. Entretanto, quando utilizados
isoladamente, esses agentes não são suficientes para
recanalizar uma artéria coronária ocluída. Existem duas
abordagens terapêuticas: trombólise farmacológica; e
realização de angioplastia ou derivação da artéria coronária
de emergência.
e
Para a realização da trombólise são empregadas a
estreptoquinase, a ateplase, tenecteplase e a reteplase.
A administração de fármacos que reduzem os níveis
séricos de colesterol LDL diminui o risco de eventos
cardiovasculares isquêmicos. A seleção de um agente
hipolipêmico específico baseia-se tanto em dados
provenientes de estudos clínicos quanto ao fenótipo lipídico
do paciente.
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