Heparinas de Baixo Peso Molecular versus Heparinas Não

Parecer do
Grupo Técnico de
Auditoria em Saúde
0 0 9 /0 4
Tema: Heparinas de Baixo Peso Molecular
versus Heparinas não fracionadas.
I – Data: 02/08/04
II – Grupo de Estudo:
Dr. Adolfo Orsi Parenzi
Dra. Silvana Bruschi Kelles
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho
III – Tema:
Utilização de Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) versus Heparinas
não Fracionadas (HNF)
IV – Especialidade(s) envolvida(s):
Cirurgia Geral, Pneumologia, Ortopedia, Clínica médica, Cirurgia
Cardiovascular, Terapia intensiva, Oncologia, Cardiologia.
V – Questão Clínica / Mérito:
Avaliação da eficácia, custos e indicações do uso hospitalar de HNF e HBPM.
Em que situações uma e outra apresentam maior eficácia e melhor relação
custo benefício.
VI – Enfoque:
(X) Tratamento
(X) Prognóstico
VII – Introdução:
As heparinas, de modo geral, são utilizadas há longo tempo na
prevenção e tratamento de doenças tromboembólicas.
As
heparinas
exaustivamente
de
baixo
estudadas
peso
molecular
para
avaliação
(HBPM)
de
sua
vêm
sendo
eficácia
e
determinação de indicações. Nos estudos, procura-se avaliar em quais
circunstâncias elas devem substituir as heparinas convencionais e quais
as vantagens, para os pacientes, de sua utilização.
VIII – Metodologia:
1. Bases de dados pesquisadas
Lista Bireme Lilacs /OPAS/OMS, The Cochrane Library, Medline
2. Palavras-chave utilizadas
Heparin, low-molecular-weight, (heparina de baixo peso
molecular), unfracionates heparin, thromboembolic, pulmonary
embolism, tromboembolismo pulmonar, trombose venosa
profunda, acute coronary syndromes, angina instável, trauma,
preoperative and postoperative profilaxis, pré e pós-operatório,
oncologic patients.
3. Desenhos dos estudos
Ensaios clínicos controlados, randomizados, cegos.
Metanálise.
Grau de recomendação (A) e nível de evidência (1 A)
4. População incluída e excluída
Pacientes em tratamento de doença tromboembólica
Pacientes que necessitem profilaxia para doença tromboembólica.
Pacientes com síndrome coronariana aguda.
5. Resultados (referências encontradas, selecionadas por tipo)
Estudos randomizados, duplo cegos, artigos de revisão,
metanálise.
IX – Revisão Bibliográfica:
As HBPM são frações preparadas a partir da heparina, por processos
químicos ou enzimáticos, com peso molecular entre 2.000 e 6.000
dáltons. Devido ao tamanho das suas moléculas, embora atuem como
as heparinas não fracionadas acelerando a ação da antitrombina, têm
menor ação inibitória sobre o fator IIa (trombina), atuando principalmente
sobre o fator Xa. A biodisponibilidade e a vida média das HBPM é maior
que a da heparina não-fracionada (HNF), pois praticamente não se ligam
às proteínas plasmáticas, permitindo sua utilização em injeção uma ou
duas vezes ao dia, proporcionando mais conforto ao paciente e à equipe
de enfermagem(1),(2),(3).
As heparinas de baixo peso molecular, disponíveis no mercado
brasileiro, são: nadroparina ou Fraxiparina®, da Sanofi-Synthelabo;
enoxaparina ou Clexane®, da Aventis Pharma Ltda.; e dalteparina ou
Fragmin®, da Pharmacia Upjohn.
Tabela 1 – HBPM - Drogas disponíveis no mercado
Doses profiláticas das heparinas de baixo peso molecular
Droga
Nome
Dose menor
Dose maior
comercial
Nandroparina
Fraxiparina
0,3ml (2.850UI) 0,6ml (5.700UI)
Enoxiparina
Clexane
20 mg (2.000UI) 40 mg (4.000UI)
Dalteparina
Fragmin
2.500UI
5.000UI
Ref.: http://www.cbc.org.br/autoavaliacao_tromboembolismo/apres_cientifica.htm
Cada heparina de baixo peso molecular apresenta características próprias e
sua eficácia foi avaliada com doses diferentes. Devem ser seguidas a dose e
bioequivalência recomendadas pelos fabricantes, o que foi determinado com
base em estudos controlados(1). É unânime a recomendação, dos diferentes
fabricantes, de que nunca se devem alternar as heparinas de baixo peso
molecular num mesmo tratamento ou profilaxia.
Trombose venosa profunda
a.) Meta-análise de estudos randomizados, controlados, avaliando 37
estudos(5).
Resultados da meta-análise de estudos que comparam o uso de HBPM com o
uso de HNF:
Tabela 2- Resultados dos estudos envolvidos na Meta análise.
Variável
N
Risco relativo
pacientes
95% CI
NNT
Freq no grupo
Freq no grupo
HNF
HBPM
Sangramento maior
3674
0,57 (0,33 a 0,99)
164
35/1853 (1,9)
20/1821 (1,1)
Tromboembolismo recorrente (TER)
3674
0,85 (0,63 a 1,14)
114
97/1792 (5,4)
82/1774 (4,6)
Mortalidade geral
3566
0,71 (0,53 a 0,94)
61
122/1792 (6,8)
88 (1774 (5,0)
Mortalidade por (TER)
3566
0,75 (0,31 a 1,79)
468
12/1792 (0,7)
9/1774 (0,5)
Mortalidade por sangramento
3566
0,67 (0,11 a 4,00)
656
3/1792 (0,2)
2/1774 (0,1)
Mortalidade por (TER) ou hemorragia
3566
0,73 (0,33 a 1,60)
460
15/1792 (0,8)
11/1774 (0,6)
Mortalidade em pacientes com câncer
279
0,57 (0,31 a 1,03)
10
38/147 (25,9)
22/132 (16,7)
Não existe diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos em:
-
recorrência do tromboembolismo (p>0,2)
-
Taxas de mortalidade quando ajustadas por causa específica.
Os relatos de sangramento maior foram menores no grupo da HBPM, mas a
redução do risco foi pequena e não estatisticamente significativa.
Quanto à recorrência do episódio tromboembólico, há um discreto benefício
para os pacientes em uso de HBPM, porém sem significância estatística.
Na meta-análise, os estudos mais recentes comparando os 2 tipos de heparina,
têm demonstrado benefícios mais “modestos” que aqueles apresentados em
estudos mais antigos.
b.) Meta-análise de estudos randomizados (11) comparando heparina de baixo
peso molecular (HBPM) e heparina não fracionada (HNF) no tratamento da
trombose venosa profunda. N = 1512 pacientes (753 tratados com HBPM e 759
tratados com HNF).
Os resultados avaliados foram: recorrência da TVP, sangramento clinicamente
importante, mortalidade e mudanças no tamanho do trombo.
Resultados obtidos:
Tabela 3 – Resultados dos dados da meta-análise comparando HBPM e HNF no tratamento da TVP
Evento
Grupo HBPM
Grupo HNF
Valor p
95% - CI
TVP sintomático
17/540
36/546
<0,01
18 a 73
Complicação hemorrágica
6/753
21/759
<0,005
31 a 85
Mortalidade
21/540
39/546
<0,04
10 a 69
Redução do tamanho do trombo
63/100
52/100
Os resultados obtidos mostram redução do Risco Relativo com HBPM em:
-
complicações sintomáticas da TVP (p<0,01)
-
complicações hemorrágicas durante o tratamento (p <0,005)
-
mortalidade (p <0,04)
-
tamanho do trombo, avaliado através de venografia.
Foi apontada, no estudo, como vantagem adicional, o fato de que os pacientes
em tratamento com HBPM não necessitam monitoramento laboratorial.
A conclusão dos autores é que a HBPM é mais efetiva e segura que a dose
standard da HNF para tratamento da TVP.
c.) Trabalho avaliando o custo-efetividade no tratamento da trombose venosa
profunda por HBPM e HNF (13). A questão avaliada no estudo foi: as HBPM
são custo-efetivas no tratamento da trombose venosa profunda quando
comparadas às HNF?
O estudo foi realizado com 1000 pacientes hipotéticos.
O modelo do estudo procura identificar o critério de melhor custo-efetividade
para o tratamento da TVP.
Os parâmetros avaliados foram:
-
Recorrência da TVP nos 3 meses de estudo,
-
Ocorrência de TEP durante o tratamento,
-
Complicações relacionadas à heparina,
-
Mortalidade
-
Duração da terapia em regime de internação hospitalar,
-
Tempo para ocorrência de complicações,
-
RR de recorrência da trombose após complicação,
-
Elegibilidade do paciente para tratamento domiciliar com HBPM,
-
Pacientes nunca hospitalizados,
-
Custo dos vários tratamentos.
Os resultados obtidos:
Tabela 4 – Parâmetros avaliados HBPM e HNF no tratamento da TVP
Evento
Probabilidade de ocorrência de TVP nos 3 meses do estudo
TEP durante o tratamento
HNF
HBPM
6%
4,4%
0,6%
0,6%
Complicações relacionadas ao uso de heparina - sangramento
4%
1,6%
Complicações relacionadas ao uso de heparina - trombocitopenia
1%
0%
Mortalidade por TEP
5%
Não descrito
6 dias
2,5 dias
3.203.329,00
2.892.564,00
Duração da terapia em regime de internação
Custo total para 1000 pacientes hipotéticos (em U$)
A conclusão do estudo é que a HBPM é mais custo-efetiva, com benefícios
adicionais de diminuição da mortalidade e recorrência de tromboembolismo.
A HBPM é recomendada para tratamento de TVP nas quais a TEP não foi
suspeitada. Para pacientes internados, entretanto, a HNF é uma boa
alternativa.
d.) Estudo avaliando o uso de HBPM em tratamento de TVP (14). Nesse grupo,
aproximadamente 1/3 dos pacientes apresentavam TEP associado. Os
pacientes foram tratados concomitantemente com cumarínicos VO, e
permaneceram com esse tratamento durante 12 semanas. Os eventos
avaliados foram recorrência da TVP, sangramento importante e morte.
Resultados – 27 dos 510 pacientes em tratamento com HBPM tiveram
recorrência de eventos tromboembólicos, comparados com 25 dos 511 com
HNF. As duas terapias são equivalentes.
Dezesseis pacientes em tratamento com HBPM e 12 pacientes do grupo HNF
apresentaram episódios de sangramento maior (p=0,69).
A taxa de mortalidade foi 7,1% no grupo HBPM e 7,6% para HNF (p=0,89)
Conclusão – HBPM é tão efetivo e seguro quanto a HNF intravenosa para
tratamento inicial da TVP. A vantagem da HBPM é sua possibilidade de
utilização domiciliar, não necessitando de monitoramento laboratorial e
permitindo alta hospitalar mais precoce.
Prevenção de Tromboembolismo venoso
Na profilaxia do tromboembolismo venoso, a maior parte das pesquisas clínicas
demonstra que as HBPM têm eficácia igual ou superior às HNF, em baixas,
doses em pacientes cirúrgicos(2) (4).
a.) Uma meta-análise de ensaios clínicos controlados randomizados (12) que
compara a segurança e eficácia das heparinas de baixo peso molecular com
heparinas não fracionadas no tratamento da trombose venosa profunda,
concluiu que as HBPM são mais seguras do que as HNF, com relação às
complicações de sangramento e são mais efetivas na prevenção na recorrência
de fenômenos tromboembólicos agudos.
Nenhum esquema profilático é completamente efetivo na prevenção da
tromboembolia venosa em pacientes de risco alto e muito alto. (19)
As HBPM também têm a vantagem de não necessitar de bomba de infusão
para a sua administração, como ocorre com as heparinas não-fracionadas,
além de poder ser aplicada no domicílio, sem necessidade de internação
hospitalar. Este fato possibilita a alta precoce em pacientes operados.
A eficácia das heparinas de baixo peso molecular na profilaxia do
tromboembolismo venoso está bem documentada na literatura, porém o tempo
de manutenção da droga ainda é discutível (6). A profilaxia usualmente se
restringe ao período de internação hospitalar, tempo mínimo de sete a dez
dias, porém os fatores de risco para o desenvolvimento de tromboembolismo
venoso permanecem por semanas após o procedimento operatório (7) (8). Seis
estudos randomizados, duplo-cegos, mostraram que a profilaxia do TVP com
HBPM por aproximadamente um mês após cirurgia ortopédica reduz
significativamente sua ocorrência, quando comparada à profilaxia por uma
semana (9)(10). O maior problema na manutenção por tempo prolongado é o
custo elevado destas drogas e usualmente, quando o paciente começa a
deambular este risco é minimizado.
Profilaxia em Pré e Pós-operatório
a.) Trabalho de revisão (17) com n=759 pacientes (101 grupo de intervenção –
HBPM - e 658 grupo controle). Foram avaliados incidência de trombose venosa
profunda e incidência de sangramento.
Resultados: o tratamento com HBPM iniciado no pré-operatório está associado
com a diminuição da freqüência de TVP em 10% (95% CI 0,70 a 13,8)
comparado com a incidência de 15,3% (95% CI 12,7 a 18,3) quando a HBPM
era iniciada no pós-operatório (p=0,02).
Episódios de sangramento maior foram menos evidentes em pacientes
recebendo HBPM no pré-operatório - 0,9% (95% CI 0,2 a 2,5) - que pacientes
recebendo HBPM no pós-operatório – 3,5% (95% CI 2,4 a 5,0).
Episódios de sangramento menor foram menos freqüentes em pacientes
recebendo HBPM no pré-operatório: 0,6% (95% CI 0,1 a 2,1) que pacientes
recebendo HBPM iniciado no pós-operatório: 4,6% (95% CI 3,2 a 6,3).
Os autores recomendam a utilização da HBPM como profilaxia da TVP no préoperatório, em pacientes candidatos a artroplastia total do quadril.
Nesse trabalho não houve comparação entre a utilização da HBPM e HNF.
b.) Guideline de profilaxia de TVP em pós operatório (18) . Embora o trabalho
não tenha como objetivo a comparação entre a eficácia da HBPM e HNF,
existem algumas indicações específicas para o manejo do paciente em pósoperatório:
-
pacientes em tratamento intensivo, sob VM prolongada, podem utilizar
tanto HBPM como HNF.
-
pacientes externos em QT com cateter central em subclávia – deveriam
receber cumarínicos ou dose baixa de HBPM. (19,20)
-
pacientes submetidos a cirurgia para câncer de pulmão – HNF ou
HBPM.
-
pacientes cirúrgicos – HBPM iniciado 2 horas antes para pacientes com
risco moderado ou 12 horas antes para pacientes de alto risco e muito
alto risco.
-
anestesias espinhais – as complicações, embora raras, são minimizadas
com a utilização da HNF quando é necessária a anticoagulação.
-
pacientes grávidas – os cumarínicos estão proscritos por serem
teratogênicos; o uso deve ser preferentemente de HNF por terem custo
mais baixo, já que a paciente vai demandar tratamento a longo prazo.
Síndromes coronarianas agudas
a.) Uma revisão sistemática Cochrane (12), apesar de fraca evidência, mostrou
que a HBPM reduziu a ocorrência de infarto do miocárdio, em pacientes com
angina instável ou infarto sem elevação de ST: RR 0,83 (95%,CI 0,70 a 0,99).
Reduziu também a necessidade de revascularização: RR 0,88 ( 95%, CI 0,82 a
0,95) e a incidência de trombocitopenia: RR: 0,66 (95% CI 0,44 a 0,94).
Não houve evidência estatisticamente significativa na redução da angina: RR
0,83 (95% CI 0,68 a 1,02), sangramento maior RR: 1,0 (95% CI 0,80 a 1,24) ou
sangramento menor: RR 1,40 (95% 0,66 a 2,9).
Conclusão – HBPM e HNF têm risco similar de mortalidade, angina recorrente
e sangramento maior ou menor. A HBPM reduz o risco de infarto do miocárdio,
necessidade de revascularização e trombocitopenia.
Existe, portanto, recomendação para utilização de HBPM em pacientes com
infarto sem elevação de ST em pacientes com angina instável. Em pacientes
que serão submetidos a cateterismo, a infusão venosa de heparina não
fracionada é uma opção mais segura, uma vez que essa tem meia vida menor
e apresenta reversão mais fácil.
Prevenção da TVP no trauma
a.) O guideline da Eastern Association for the Surgery of Trauma (15,16),
classifica os pacientes com trauma em níveis:
-
Nível 1 – pacientes com lesão de medula ou fraturas de coluna
-
Nível 2 – pacientes com idade avançada (ainda não foi estabelecido o
limite de idade), gravidade do trauma e transfusões sanguíneas.
-
Nível 3 – pacientes com trauma grave.
Recomendações:
- Heparina não fracionada: não há recomendação para o nível 1 e pouca
evidência para seu uso no nível 2.
- Heparina de baixo peso molecular: recomendação para o nível 2 para fraturas
pélvicas ou fraturas complexas operadas ou necessitando repouso prolongado,
assim como lesões de medula com paralisia ou paresia.
- Não recomendada para outros pacientes com risco de sangramento.
- Recomendada em nível 3 para pacientes sem sangramento para prevenir o
tromboembolismo venoso.
X – Análise de Impacto Financeiro:
Tabela 5 – Comparativo de custos entre HBPM e HNF
Custo do
Bomba de
tratamento
infusão/dia
Insumos Custo do
Custo da
Custo total
medicamento monitorização
(exames
laboratoriais)
3x
Heparina
não
9,64
21,73
1,80/5000 UI
PTT e PT/dia
fracionada*
43,97
7,20
Heparina
não
-
-
fracionada**
Heparina de
3x
PTT e PT/dia
1,80/5000 UI
7,20
35,86/40
-
12,60
0,02
baixo peso
36,06
molecular
*- Paciente politraumatizado, ou em VM prolongada, ou alto risco (cirurgico ou clínico), em tratamento com
utilização de bomba de infusão.
**- Paciente em profilaxia para TVP e de baixo risco para TVP pós-cirurgia.
Tabela 6 – Preços das diversas apresentações de HBPM disponíveis no mercado
Droga
Nome
Dose menor
Dose maior
0,3ml (2.850UI)
0,6ml (5.700UI)
– R$18,29 seringa
- R$ 33,80 seringa
preenchida
preenchida
20 mg (2.000UI)
40 mg (4.000UI)
R$18,46 seringa
R$ 35,86 seringa
preenchida
preenchida
2.500UI
5.000UI
R$ 7,30 seringa
R$ 12,68 seringa
preenchida
preenchida
comercial
Nadroparina
Enoxiparina
Dalteparina
Fraxiparina
Clexane
Fragmin
XI – Parecer do GTAS:
A principal vantagem das Heparinas de Baixo Peso Molecular é o fato de não
haver necessidade de monitoramento laboratorial e de seu manejo ser mais
simples devido à possibilidade de injeção subcutânea uma ou duas vezes ao
dia. Como essa vantagem não é escopo desse estudo, procuramos listar as
indicações, apresentadas na revisão, para utilização de HBPM ou HNF.
Tabela 7- Indicações para utilização de HBPM ou HNF
Indicações heparina não fracionada
Indicação heparina baixo peso
molecular
Pacientes internados que não se enquadram
Pacientes a serem submetidos a artroplastia
nas indicações de HBPM
total do quadril
Gestantes
Pacientes em QT ambulatorial com cateter de
subclávia
Pacientes em VM prolongada
Pacientes cirúrgicos de alto risco para
tromboembolismo ou muito alto risco
Anestesias espinhais
Angina instável ou infarto sem elevação de ST
Paciente com indicação para cateterismo
Pacientes com fratura pélvica ou fraturas
cardíaco
complexas.
Pacientes com lesão de medula
Pacientes a serem submetidos a cirurgia por
câncer de pulmão
XII – Referências Bibliográficas:
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