Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM)

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Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM)
nas Síndromes Coronárias Agudas (SCA)
Dr. Ari Timerman
Sección de Emergencias y Terapia Intensiva del Instituto Dante Pazzanese de Cardiología de
Sao Paulo, Brasil
Comité de Atención Cardiovascular de Urgencia de la Fundación Interamericana del Corazón
A Angina Instável (AI) é parte das SCA, mais próxima do Infarto agudo do micárdio com
supradesnivelamento do segmento ST (IAM SSST) e ligeiramente mais distante do IAM com supra de ST
(IAMCSST).
A AI pode ocorrer em conseqüência de uma causa prim ária, isto é, por lesão coronária obstrutiva, que
reduz a oferta de oxigênio ao miocárdio. As causas secundárias são aquelas não relacionadas ao leito
cxoronário e são responsáveis por menos de 10% dos casos de AI; podem ocorrer por aumento da
demanda de oxigênio como por febre, taquiarritmias tireotoxicose, cocaína etc..., ou por redu ção da oferta
de oxigênio como por anemia, hipoxemia ou policitemia.
A AI primária é em geral, o resultado da redução da perfusão do miocárdio pela artéria coron ária,
associada à ruptura de placa ateroesclerótica e de trombo. O processo trombótico que segue a ruptura da
placa, tem múltiplos estágios e se inicia com a exposição dos constituintes sub-endoteliais, com a
conseqüente adesão de plaquetas à parede do vaso, tornando-se ativadas, liberando substâncias que
promovem vaso-constrição, quimiotaxia, mitogênese, ativação das plaquetas vizinhas e formação de
fibrina.
O trombo não oclusivo da AI pode tornar-se transitoriamente ou persistentemente oclusivo. Dependendo
da duração da oclusão, da presen ça de circulação colateral e da área do miocárdio perfundido, pode
ocorrer AI recurrente, IAM SSST ou IAM CSST.
No IAM SSST e na AI, o uso de fibrinolítico não resulta em benefício, podendo até mesmo ser prejudicial,
talvez pela transformação de um trombo sub-oclusivo em oclusivo, por aumento da hemorragia intraplaca. Já no IAM CSST, a reperfusão da artéria ocluída, quer com angioplastia prim ária, quer com
fibrinolíticos é a terapia de eleição. A associação de aspirina e de heparina, essa última como adjuvante do
rtPA também já comprovou sua eficácia.
No tratamento da AI e IAM SSST, os antirombínicos e os antiplaquetários tem se mostrado eficientes na
redução da morbi-mortalidade.
HEPARINA
Na era pré-trombolítica, o uso isolado (sem aspirina) da heparina, reduzia a mortalidade em 17% e o
reinfarto em 22%. Já na era trombolítica, o estudo ISIS-2 , mostrou que o uso de estreptoquinase isolada
reduzia a mortalidade em 30 dias em 25% comparado com placebo; a aspirina isoladamente tinha
praticamente o mesmo efeito, com redução de 23% de mortalidade. Quando se associava os dois o efeito
era aditivo, com redução de 42% da mortalidade.
No estudo GUSTO, houve a comprovação da superioridade do rtPA, administrado de forma acelerada e
associado à heparina n ão fracionada (HNF) por via endovenosa, quando se comparava com
estreptoquinase, com mortalidade em 30 dias de 6,3% e 7,4% respectivamente, com 14% de redução de
risco.
A HNF, entretanto traz consigo algumas limitações ao seu uso. Ela tem um efeito antitrombínico
variável, em virtude da inibição de suas ações pelo fator 4 plaquetário e da resistência da trombina ligada
à fibrina; quando de sua descontinuação pode ocorrer o efeito rebote. A trombocitopenia induzida pela
HNF é uma complicação que pode ocorrer em cerca de 3%. Além disso, para que seja eficiente, é
necessário um estrito controle do TTPa, que deve permanecer na faixa entre 50 e 70 segundos; abaixo
dessa faixa, aumenta a incidencia de fenômenos trombóticos, como a reoclusão, e acima da faixa os
fenômenos hemorrágicos.
Assim, buscou-se outros produtos com ações antitrombínicas. Os trabalhos com Hirudina/Hirulog,
antitrombínicos de ação direta, apesar de promissores principalmente por suas ações nas primeiras 72
horas quando comparados com a HNF(oásis 1 e 2 e Gusto2B), tiveram maior mortalidade e reinfarto em
35 dias que a HNF.
As HBPM, tem demonstrado em estudo bem conduzidos, vantagens em relação às HNF. Por sua menor
ligação às proteínas plasmáticas, tem um efeito mais previsível. Tem maior estabilidade de resposta em
doses fixas, não requerendo monitorização de sua infusão nem de controles laboratoriais. Tem maior
atividade anti-Xa, maior disponibilidade em doses sub -cut âneas, uma vida média mais longa e menor
incidência de trombocitopenia.
No estudo FRISC, em que se comparou a Dalteparina com placebo em AI/IAMSSST, a Dalteparina se
mostrou superior ao placebo na redução de eventos combinados (Óbito, IAM, Revascularização) em 40
dias (8% x 10.7% p= 0,005). Após 150 dias, esse benefício se perdeu (14% x 15,5% p= NS) Todos os
pacientes usaram AAS.
No estudo FRISC II, comparou -se a Dalteparina com o placebo e a estratégia invasiva precoce (cine
precoce) com o conservador em AI/IAMnão Q. Não houve diferença entre os braços Dalteparina e placebo
em 3 meses quanto a eventos combinados, mas a estratégia invasiva precoce se mostrou superior à
conservadora.
No estudo FRIC, comparou-se a Dalteparina com HNF em AI/IAM n ãoQ, não houve diferença
estatisticamente significante na redu ção de eventos combinados (óbito, IAM, angina recorrente - 12,3%
em ambos os braços aos 45 dias)
No estudo FRAXIS, comparou-se a nadroparina com a HNF, em pacientes com AI/IAM nãoQ, não houve
direrença significativa na redução de eventos combinados em 3 meses (óbito, IAM, angina recorrente 22% em ambos os braços).
No estudo ESSENCE, em pacientes com AI/IAM não Q, comparopu-se a enoxaparina com HNF, sendo o
objetivo primário do estudo a redu ção dos eventos combinados - óbito, IAM e Angina Recorrente- aos 14
dias. Houve uma significativa redução de eventos com a enoxaparina, 16,6% x 19,8% p=0,010, sem ter
havido incremento de sangramento maior.
Esse benefício se manteve aos 30 dias e com um ano. O tempo médio de uso tanto da medicação foi de
2,6 dias. Paralelamente ao estudo clínico, correu um estudo de fármaco-economia que demonstrou que
mesmo com a medicação em si mais cara que a HNF, pela redução de eventos e da necessidade de
monitorização com a enoxaparina, houve uma economia de cerca de US 1000,00 por paciente.
O estudo TIMI 11B, também comparou enoxaparina com HNF em pacientes com AI/IAM não Q.
Diferente do ESSENCE, nesse estudo fazia-se dose endovenosa de ataque com a enoxaparina, e no
seguimento dos pacientes que haviam recebido a HBPM, essa era continuada ambulatorialmente por mais
40 dias. Houve superioridade da enoxaparina na redução dos eventos combinados (óbito, IAM,
revascularização de urgência) - aos 8 dias 12,4% x 14,8% p= 0,04. Não houve diferença de sangramento
maior aos 8 dias, mas houve aos 40 dias no grupo enoxaparina (2,9 x 1,5 p= 0,02). Portanto n ão houve
incremento de benefício com a manutenção da medicação ambulatorialmente e houve aumento do
sangramento.
Uma metanálise realizada por Eikelboom, do grupo do Salim Yussuf, tenta agrupar todas as HBPM,
concluindo que elas não se mostraram superiores à HNF no manuseio das SCA (Lancet 2000 355 1936 42). Isto entretanto está longe de se constituir em verdade.Seria como se analisar os betabloqueadores ou
os antagonistas de canais de cálcio no mesmo grupo
Existem importantes diferenças entre as HBPM. A enoxaparina tem percentual maior que a Dalteparina
de frações de menor masasa molecular; a enoxaparina tem uma maior relação dos fatores antiXa/antiIIa
do que a dalteparina e a nadroparina (3.9 , 2.2 e 3.5 respectivamente). A enoxaparina tem maior
biodisponibilidade que as outras HBPM, além de promover maior liberação do inibidor do fator tissular,
importante marcador de adequada anticoagulação. A enoxaparina se associa à menor liberação de fator de
von Willebrand.
Um dos motivos alegados por Eikelboom para agrupar as HBPM, e afirmar que não são superiores à
HNF, é de que nos trabalhos isolados nas SCA, se utilizava como um dos componentes dos eventos
combinados, a angina recorrente ou a necessidade de revascuilarizaç]ao de urgência, seriam marcadores
de va.lor duvidoso, sujeito à muitas variáveis. Ele considera somente óbito e IAM como "end points"
confiáveis, o que tiraria nos estudos ESSENCE e TIMI 11B a superioridade da HBPM (clexane) sobre a HNF.
O que ocorria, era que cada um desses estudos isoladamente tinha um número insuficiente de pacientes
para atingir uma significação estatística no tocante ao "end points" citados. Isso se resolveu com o estudo
TESSAMA, que reuniu os pacientes do ESSENCE e do TIMI 11B,totalizando 7081 pacientes, demopnstrando
a superioridade do clexane sobre a HNF nos eventos triplos (12,8% x 15,7% aos 14 dias p=0,0005 e
15,6% x 18,8% aos 43 dias p=0,0005). Nos eventos duplos também houve significância estatística na
superioridade do clexane sobre a HNF aos 14 dias (5,2% x 6,5% p=0,02) e aos 43 dias (7,1% x 8,6%
p=0,02).
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