TCTH na Anemia de Fanconi

Tratamento das Anemias
Aplásticas Congênitas
Carmem Bonfim
Coordenadora do Programa de TCTH Pediátrico
Hospital de Clínicas – Universidade Federal do Paraná
2013
Características Gerais
• As síndromes de falência medular congênitas são caracterizadas por uma
falência medular progressiva e predisposição ao câncer. Muitas também
são associadas a uma serie de anomalias congênitas.
• Importante ressaltar que:
– Este diagnóstico não é exclusivo do hematologista pediátrico.
– O diagnóstico correto é essencial para o tratamento adequado, para
definir o prognóstico da doença para o paciente e TODA a sua família
permitindo que irmão afetados assintomáticos sejam diagnosticados
precocemente e excluídos como potenciais doadores.
Objetivos
• Anemia de Fanconi
• Disceratose Congênita
• Síndrome de Shwachman-Diamond syndrome
• Mais raramente:
– Anemia de Blackfan Diamond
– Púrpura Amegacariocítica
Anemias Aplásticas Congênitas
• Tratamento Suportivo
– Andrógenos
– Transfusões
– Antibióticos profiláticos
– Quelação de ferro
• Tratamento Curativo
– Transplante de Células-tronco Hematopoéticas
Anemias Aplásticas Congênitas
• Tratamento das complicações relacionadas à doença de base
– Fanconi : endocrinopatias, alterações ortopédicas, neurológicas ,
gastrointestinais ou renais, etc
– Disceratose Congênita: alterações pulmonares, hepáticas,oculares,
genito-urinárias, etc
– SDS : Insuficiência Pancreática, alterações esqueléticas, hepáticas, etc
• Acompanhamento por toda a vida
– Prevenção do câncer
– Fertilidade
Anemia de Fanconi
• Doença rara.
• Geralmente herdada de
maneira autossômica recessiva
• Heterozigotos: 1/300
• Diagnóstico :Exposição a
agentes clastogênicos (DEB,
Mitomicina)
Anomalias Congênitas
Defeitos na célulatronco hematopoiética
Predisposição ao
Cancer
Anemia de Fanconi
• As principais causas de morte estão relacionadas
ao desenvolvimento de pancitopenia , evolução
para SMD/LA e CEC de (cabeça e pescoço, vulva)
• O único tratamento com possibilidade de cura
das manifestações hematológicas é o TCTH
– Falência medular :
Kutler et al, Blood 2003
• Hb<8g/dl; Plaquetas < 50.000/ul e Neutrófilos < 500/ul
– SMD/Leucemias agudas
Tratamento suportivo : fase de aplasia
• Para os pacientes sem doadores compatível ou para aqueles que
aguardam um doador : observar a evolução da pancitopenia
– HB< 8g/dl; plaquetas <30-40.000/ul, neutrófilos < 500/ul
• Andrógenos : 50% de resposta
• Sempre começar com a menor dose possível :
– Oximetolona : 0,5 a 2mg/kg/dia
– Danazol: 2,5mg/kg/dia Tem menos efeitos colaterais (meninas),
porém poucos dados na literatura
Tratamento Suportivo – Fase de Aplasia
• Fatores de Crescimento : G-CSF
– Neutropenia Grave e infecções de repetição
– Atenção para o uso em pacientes com alterações citogenéticas
• Transfusões:
– Não transfundir apenas pelos valores do hemograma
– Hemoderivados filtrados e/ou irradiados
– Iniciar quelação de ferro se ferritina > 1000
• Atenção : os efeitos colaterais dos quelantes orais ainda não estão
bem esclarecidos nos pacientes com pancitopenia
Como podemos diagnosticar e tratar a SMD e LMA
na Anemia de Fanconi?
o
MDS/AML: Definição
 Anormalidades

Clonais: Cr 3 (FISH) , 1 e 7
Tratamento:
SMD
: Direto para o TCTH? Azacitidina?
LMA:
Mini FLAG
Jean Soulier Hematology 2011
TCTH na Anemia de Fanconi
 Atualmente, as chances de sobrevida são iguais para os pts que possuem doadores
aparentados ou nao aparentados compatíveis (medula óssea), principalmente se
forem jovens, em fase de aplasia e com poucas transfusões prévias.
48 pts < 10ys: OS - 96% at 5ys
2008 – 2012: 20pts – OS 90% at 2 ys
37pts ≥ 10ys: OS - 72% at 5 ys
2002-2007 : 18pts – OS 55% at 5 ys
p=0,012
p=0,02
TMO aparentado compatível
TMO NAP compatível: 38pts - CFA60mg/kg +
Protocolo : CFA60mg/kg: 85pts
Fludarabine 125mg/m2 + ATG 5mg/kg
Como escolher o melhor doador?
O melhor doador é sempre um irmão compatível não afetado
• Fase da doença
– Anemia Aplástica x SMD e LMA
• Disponibilidade do doador
• Idade do paciente
• Fonte de células: MEDULA ÓSSEA
– Sangue de cordão umbilical: maior risco de rejeição
– Células-tronco periféricas : não recomendado
TCTH aparentado na Anemia de Fanconi
CFA 60mg/kg
Profilaxia da DECH : Csa +Mtx
Cortesia Dr Stella Davies (Cincinatti)
Bonfim C et al
Regime de Gluckman modificado
Biol Blood and Marrow Transp 2007:13:1455
TCTH aparentado na Anemia de Fanconi
Comentários
 Nos pacientes jovens em fase de aplasia : Ciclofosfamida 60mg/kg é muito
bem tolerado, com uma baixa mortalidade e excelentes resultados. Não é
necessário acrescentar radioterapia neste grupo de pts.
 Pacientes mais velhos tem uma elevada incidência de DECH crônica e a
adição de ATG pode diminuir o risco desta complicação nesta faixa etária (CFA
60mg/kg + ATG 5mg/kg)
 Pacientes com SMD ou LMA devem receber condicionamentos mais
agressivos : CFA 40mg/kg + Fludarabina 150mg/m2 + ICT 300 rads +/- ATG
TCTH Não aparentado na Anemia de Fanconi
 Resultados Iniciais : SG em 5 anos de 15-30%.
• Paciente: Muito transfundido, infectado e uso prévio de andrógenos
• Transplante: Doadores incompatíveis, rejeição e alta MRT
Última década: Melhores resultados
• Seleção do paciente
• Compatibilidade do doador
• Uso de Fludarabina
Gluckman E et al ; Blood 1995
Wagner JE et al ; Blood 2007
Sobrevida global de acordo com a época
do TCTH – Resultados de Curitiba
2008 – 2012: 20pts – OS 90% at 2 ys
TMO NAP < 2002: 20 pts OS: 15% in 10ys
2002-2007 : 18pts – OS 55% at 5 ys
p=0,02
1995 : Tipagem DRB1 Alta resolução
2008: Alta resolução de Classe I
Transplante de sangue de cordão umbilical
+ Uso de fludarabina
Gluckman BBMT 2007
TCTH não aparentado: Comentários
• Seleção do paciente:
• Seleção do doador
– Transfusões < 20
– Idade
– Idade < 10 anos
– Compatibilidade
– CMV –
• A,B,C,DR : AR
– Andrógenos(?)
• DQ e DP e anticorpo anti-HLA
Cuidados suportivos
- DECH, Transfusões, LTFU
Se nao existir um doador imediatamente disponivel
• Falência medular estável:
– Observar evolução da pancitopenia. S/N : andrógenos
• TSCU : Sobrevida Global - 30-40%
– Quantidade de células e compatibilidade são importantes
• TNC > 5.7 x 10*7/kg e Cordões 6/6 or 5/6 ( 8/8??)
• Haplo-idêntico: Protocolos experimentais:
– Depleção de células T nao está regularmente disponível no Brasil
– Haplo com CFA pós : 13 pts em Curitiba ( 10 vivos). Experimental
A longa sobrevida é determinada pelos seguintes
fatores
• Evolução da doença hematológica – TCTH
• Complicações relacionadas ao transplante
• DECH
• Rejeição
• Infecções
CANCER
• Complicações da própria doença
• Endocrinológicas, neurológicas, GI, ortopédicas, etc
1.
Risco de câncer nos pacientes que
Screening
agressivo DECH crônica
desenvolveram
2.
Não fumar
3.
Nao ingerir bebidas alcoólicas
4.
Manter uma excelente higiene oral
Sem ICT
Sem DECH
5.11 pts/Vacinação
HPV
3 vivos
DECH crônica estensa
DECH crônica limitada
Idade ao TCTH : 6 – 34anos (M: 8anos)
Idade ao TCTH: 4 – 20anos (M: 8anos)
Idade ao diag do cancer: 11 – 36a (M: 15a)
Idade ao diag do cancer: 15 – 28a (M: 18a)
Tempo após o TCTH: 2 – 7anos(M: 5a)
Tempo após o TCTH: 8 – 11 anos (M: 11 a)
Seguimento recente: CFA 60 – 100mg/kg;
melhor screening
Seguimento mais longo: CFA 100 – 200mg/kg,
sem screening adequado
Segunda parte
Disceratose Congênita
• Doença multi-sistêmica
• Heterogênea ( telômeros)
• Forma Clássica : tríade com alterações muco-
cutâneas , falência de medula óssea e predisposição
ao câncer
• Causas de morte:
• Falência de medula óssea ( AAS, SMD e LMA): 60-70%
• Doença pulmonar:10-15%
• Câncer 10%
TCTH na Disceratose Congênita
•
2/3 dos pts respondem ao uso de andrógenos
( doses mais baixas do que aquelas usadas
nos pts com AF), porém o TCTH é o único
tratamento com possibilidade de cura
•
Risco aumentado de câncer com o aumento
da idade do paciente
•
Como nas outras síndromes de falência
medula Congênita :toda a família deve ser
investigada e doadores portadores não
podem ser usados no transplante
Blanche P. Alter, Blood, 2009 113: 6549-6557
Disceratose Congênita - Resultados de Curitiba
• 22 pacientes com DC foram avaliados em nosso centro entre 1993 e 2012
• Destes, 10 receberam transplante enquanto que 3 ainda aguardam a
definição de doador não aparentado ou aparentado
• Apresentação clínica:
• 8 pts com a síndrome clássica
• 2 pts com apresentação menos comum:
• AAS + telômeros muito curtos ( Mutação em TERC/NIH)
• Revesz Síndrome
Disceratose Congênita - Resultados de Curitiba
Características dos Transplantes e Desfecho
Pt
Gender/Age Donor/Source
Match
Conditioning Regimen
GVHD
Prophylaxis
NC
Neutrophil Platelet
dose/Kg
Chimerism
recoverya recoveryb
(x108/Kg)
1
M/16
R/BM
8/8
CY 200
MTX +CSA
3,38
+26
+20
100%
2
M/18
R/BM
8/8
CY 200
MTX +CSA
2,26
+25
+26
100%
3
M/7
R/BM
8/8
CY 200
MTX +CSA
2,27
+30
+30
90-95%
4
M/17
R/BM
8/8
CY 200
MTX +CSA
2,71
+21
+28
100%
5
F/21
R/BM
8/8
CY 200
MTX +CSA
5,13
+34
+21
100%
6
F/13
UR/CBU
Mis DR
BU12+FLU125+ATG4
CSA
+steroid
6,5
+30
+18
95%
7
F/26
UR/BM
10/10
CY300+FLU150+ATG6,7
MTX +CSA
4,1
+16
+27
100%
8
F/2
UR/BM
9/10(A)
CY1200/m2+Flu120+ATG6,7
MTX +CSA
3,85
+18
+66
100%
9
M/8
UR/BM
9/10(DQB1)
CY60+FLU120+ATG7,5
MTX +CSA
5,6
+18
+11
100%
10
M/19
UR/BM
9/10(DQB1)
CY60+FLU120+ATG7,5
MTX +CSA
7,13
+17
+31
97%
F = female, M = male, R = related, UR = unrelated, CY = cyclophosphamide, BU = bussulfan, FLU = fludarabine, ATG = rabbit ATG, MTX =
methotrexate, CSA = cyclosporine, BM = bone marrow, CBU = cord blood unit, NC = nucleated cel, Pt = patient, GVHD = graft versus host
disease.
a
Neutrophil recovery: absolute neutrophil count ≥ 0,5 x 109/L for 3 consecutive days.
b
Platelets recovery: untransfused platelet count ≥ 50 x 109/L for 7 consecutive days.
Disceratose Congênita - Resultados de Curitiba
• Não houve rejeição neste grupo de pts
• DECH só ocorreu nos pts que receberam TCTH nao aparentado
• Todos os pts receberam RIC e a adição de fludarabina nos transplantes
não aparentados foi mais recente.
• 5 pts estão vivos e bem: 7 meses, 1, 3, 12 e 13 anos pós transplante
• 5 pacientes morreram.
– 1pt : VOD/DECH ( < 100 dias)
– 4 pts : Progressão da doença- 1,8,9 e 11 anos pós transplante
Disceratose Congênita - Resultados de Curitiba
• Apesar das opções limitadas de tratamento, o uso de RIC possibilitou a
pega do enxerto com poucas complicações relacionadas ao transplante
• A progressão da doença ainda é o maior desafio neste grupo e mais
estudos devem ser realizados para tentar deter o quadro de fibrose
pulmonar e hepática.
• Com um seguimento médio ainda pequeno 6 anos, nenhum paciente
nesta série desenvolveu câncer.
Síndrome de Shwachman-Diamond
• Doença rara, herdada de maneira autossomica recessiva e caracterizada por
uma insuficiência pancreática exócrina, disfunção da medula óssea,
alterações esqueléticas ( disostose metafisária) e predisposição a leucemia
• Outras alterações como bx estatura, imunodeficiência e anormalidades
hepáticas também são relatadas.
• Apesar da maioria ter manifestações hematológicas, o TCTH não é
frequentemente indicado.
• 20% desenvolvem pancitopenia e 6% MDS. O risco de transformação
leucêmica é alto e varia de acordo com a idade ( 5% crianças X 24% adultos)
Síndrome de Shwachman-Diamond
• A neutropenia é a manifestação clínica mais comum seguida por anemia.
– Os pts podem responder a doses contínuas ou intermitentes de GCSF.
Alguns pts respondem a doses muito baixas de andrógenos mas estes
devem ser usados com cautela pela maior toxicidade hepática
• 90% desenvolvem disfunção pancreática e necessitam reposição de
enzimas pancreáticas e vitaminas.
• Alterações esqueléticas e outras alterações ósseas, principalmente nos
dentes necessitam de tratamento
Indicação de TCTH na Síndrome de
Shwachman-Diamond
• TCTH é a única possibilidade de cura das manifestações
hematológicas na SDS, mas decidir quando é o melhor momento é
o que é o maior problema. Não parece existir uma correlação
genótipo –fenótipo
• Indicação: AAS, SMD e LMA. Melhor prognóstico nas Aplasias
• Como nas outras doenças vistas anteriormente, a toxicidade
relacionada aos esquemas de condicionamento pré-transplante é
muito grande : RIC
TCTH na Síndrome de Shwachman-Diamond
• Poucos casos na literatura. Nenhum no Brasil ( falta diagnóstico)
• Vibhakar et al: 28 pts
– Maioria recebeu condicionamento de intensidade reduzida, doador não
aparentado e medula óssea
– Mortalidade próxima de 40% sendo que as complicações
cardiopulmonares foram precoces e ocorreram em mais de 50% destes
• Grupo Europeu: 26 pts ( Cesaro et al)
– MRT de 35,5% em 1 ano
Comentários Finais e Perspectivas Futuras
– Diagnóstico correto é essencial + Screening familiar
– Tratamento suportivo : andrógenos, transfusões e fatores de crescimento
– Tratamento curativo ( hematológico) :
• TCTH : Diminuir a incidência de DECH, selecionar melhor o paciente e
doador e usar regimes de intensidade reduzida.
– Melhores tratamentos para a doença de base
• Complicações pulmonares e hepáticas na DC
• Risco de câncer /LMA em todas as doenças estudadas
• Terapia Gênica?
!"#"$%&'()*+,"$)(*+"+-&".()+/"+01)'2#)&+
3().4&/+
•! !"#$%$&'%()(%*+(),-.'(/(01%-"23"45#2,264(%*+($%*%6.$.*-(27(#*".'#-.+(
82*.($%''29(7%#,&'.(54*+'2$.50(/,22+(:.;#.95(<=(><?@?A(@?@B@<<(
•! C."-%(.-(%,(0/2*.(C%''29(D'%*53,%*-%E2*(72'(F*".'#-.+(/2*.(C%''29(
G%#,&'.(!4*+'2$.50(1.+#%-'(H,#*(I()$(JK(><?@?A(@=KB@K?(
•! /#LL.-2(.-(%,0(M&-N2$.5(%O.'('.,%-.+(%*+(&*'.,%-.+(&$8#,#N%,(N2'+(8,22+(
-'%*53,%*-%E2*(72'(".'.+#-%'4(82*.($%''29(7%#,&'.(54*+'2$.5(2-".'(-"%*(
G%*N2*#(%*.$#%(P%.$%-2,26#N%Q(<?@@0(
•! R,%N"25(.-(%,0(S#%$2*+(/,%NT7%*()*.$#%(:.6#5-'4(F*N#+.*N.(27(*.23,%5#%(#*(
S#%$2*+(/,%NT7%*(%*.$#%U(%('.32'-(7'2$(-".(/,22+(<?@<(@@VU(WX@JYWX@V(
•! R,%N"25(.-(%,(0(P29(F(-'.%-(S#%$2*+Y/,%NT7%*(%*.$#%0/,22+(<?@?(@@ZU(
WK@JYWK<W(
!"#"$%&'()*5+-&".()+/"+6)&'4&(+
•!
•!
•!
•!
•!
•!
C%NC#,,%*(C(%*+([%6*.'(\(0(P%.$%-232.#EN(N.,,(-'%*53,%*-%E2*(72'(G%*N2*#(%*%.$#%(B(
9".*(%*+("29](/'(\(P.$%-2,(<?@?^@=VU@=Y<@0(
_,&NT$%*(`(.-(%,(:.5&,-5(27(&*'.,%-.+(N2'+(8,22+(-'%*53,%*-(#*(7%*N2*#(%*.$#%(3%E.*-5U('#5T(
7%N-2'(%*%,45#5(72'(.*6'%O$.*-(%*+(5&';#;%,0(/#2,(/,22+(C%''29(D'%*53,%*-0(<??K^@WU@?KWY@?X<(
)4%5((.-(%,(),,26.*.#N(".$%-232#.EN(N.,,(-'%*53,%*-%E2*(72'(7%*N2*#(%*.$#%(#*(3%E.*-5(9#-"(
3'.(-'%*53,%*-%E2*(N4-26.*.EN(%8*2'$%,#E.5Q($4.,2+453,%5EN(54*+'2$.Q(2'(%N&-.(,.&T.$#%0(\(
H,#*(M*N2,0(<?@W(C%4(@^W@>@WAU@ZZVYKZ(
1%5a&#*#(.-(%,(Pb)Y$%-N".+(5#8,#*6(".$%-232#.EN(5-.$(N.,,(-'%*53,%*-%E2*(72'(7%*N2*#(%*.$#%U(
N2$3%'#52*(27(#''%+#%E2*(%*+(*2*Y#''%+#%E2*(N2*-%#*#*6(N2*+#E2*#*6('.6#$.*50(/#2,(/,22+(
C%''29(D'%*53,%*-0(<??X(MN-28.'(^(@=>@?AU(@@=@B@@=K(
/2*c$(HC^(C.+.#'25(H:(.-(%,((Pb)Y$%-N".+(:.,%-.+(S2*2'(P.$%-232#.EN(H.,,(
D'%*53,%*-%E2*(#*(=W(1%E.*-5(9#-"(G%*N2*#()*.$#%(H2*+#E2*.+(9#-"(Z?($6dT6(27(
H4N,23"253"%$#+.(!"#$%!$##&%'())#*%+)(,-.$(,/0%1223%4565785)%9%:;<:1=>%:?@@A:?B20(
[%6*.'(.-(%,(0(e*'.,%-.+(/2*.(C%''29(-'%*53,%*-%E2*(72'(G%*N2*#()*.$#%0((/,22+(<??K(@?VU(
<<JZY<<Z<(
!"#"$%&'()*+5+3(*'"$)74*"+84&9%&(7)+"+
:;<)';.)&=3().4&/+
•!
•!
•!
•!
•!
[%,*.(.-(%,0(@Z=B@K<()+;%*N.5(#*(-".(&*+.'5-%*+#*6(27(+45T.'%-25#5(N2*6.*#-%0(/'(
\(P%.$%-2,0(<??V()3'#,(^(@=J><AU(@Z=Y@K<(
S#.-L(.-(%,(S#5.%5.Y53.N#cN(".$%-232#.EN(N.,,(-'%*53,%*-%E2*U(*2*$4.,2%8,%E;.(
N2*+#E2*#*6('.6#$.*(72'(+45T.'%-25#5(N2*6.*#-%0(/2*.(C%''29(D'%*53,%*-%E2*(
><?@@A(=ZQ(VXB@?=(
H.5%'2(!(.-(%,0((P%.$%-232#.EN(5-.$(N.,,(-'%*53,%*-%E2*(72'(!"9%N"$%*YS#%$2*+(
+#5.%5.U(%(5-&+4(7'2$(-".(`&'23.%*(_'2&3(72'(8,22+(%*+($%''29(-'%*53,%*-%E2*0(0(
/'(\(P%.$%-2,(<??J^@W@><AU<W@BZ0(
S'2'(.-(%,(S'%O(N2*5.*5&5(6&#+.,#*.5(72'(+#%6*25#5(%*+(-'.%-$.*-(27(!"9%N"$%*Y
S#%$2*+(54*+'2$.()**%,5(27(-".(I.9(f2'T()N%+.$4(27(!N#.*N.5(<?@@^(@<=<(U(
=?YJJ(