Estado da Arte

Transplante de Células Tronco
Hematopoéticas
em
Doença Falciforme
IV Simpósio Internacional de Hemoglobinopatias
Luis Fernando Bouzas
Transplante de Células Tronco Hematopoéticas
Marcos Históricos
• Seis Décadas de constante evolução
– Indicações - Tratamento de Doenças Oncohematológicas malignas e não
malignas e do Sistema imune.
– HLA - Antígenos de Histocompatibilidade
– Suporte terapêutico mais adequado
– Novas fontes de Células Tronco Hematopoéticas
• Criação dos Registros Internacionais e Nacional de Doadores Voluntários
• Criação dos Bancos de Sangue de Cordão Umbilical e Placentário – BSCUP
– Terapia Celular - Indicações e Prática
TCTH
Doenças Não malignas
• Principais exemplos:
–
–
–
–
–
Anemia Aplástica Grave
Anemia de Fanconi
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Citopenias congênitas
Disceratose Congênita
– Hemoglobinopatias
–
–
–
–
Erros inatos do Metabolismo (doenças de depósito)
Sindromes de Imunodeficiência Congênita
Doenças Autoimunes
Outras
Hemoglobinopatias
β Talassemia /Anemia Falciforme
• Mais prevalentes
• Avanços no tratamento:
– Quelação
– Programa de transfusões
• Melhoria da sobrevida “sem Cura”
• Complicações:
– Disfunções endócrinas múltiplas
– Fibrose hepática progressiva
– Doença Cardíaca
– Infecções virais pós-TX
– TCTH (MO, SP e SCUP)
• Único tratamento com perspectiva de “Cura”
• Condicionamento Não-mieloablativo X Mieloablativo ??????
– Quimerismo misto
β Talassemia Major
Pesaro-Itália n >900 pts
(1981/2003)
No mundo
n >1600 pts
• Lucarelli et al
– Irmão HLA idêntico
– BU14Ciclo200
– 222 pts
– Análise multivariada –
“Fatores de risco”
• Hepatomegalia >2 cm
• Fibrose hepática
• Terapia com quelação
irregular
– Classificação (fatores)
• Classe I:
nenhum
• Classe II:
1 ou 2
• Classe III:
3
– Sobrevida:
• Classe I
91%
• Classe II
84%
• Classe III
sobrevida pior
(modificado regime c/ redução de
CICLO)
– CICLO Dose Reduzida
• < 17 anos
– SG
– Rejeição
79%
30%
TCTH
β Talassemia Major (cont.)
TCTH
β Talassemia Major (cont.)
• 1997 (Novo Protocolo)
– Pré-condicionamento
• Hidroxiuréia 30 mg/kg/dia
• Azathioprina 3mg/kg/dia
(D –45)
• Fludarabina 20 mg/m2/dia
(D –17 a –11)
• Transfusões + Quelação
– Condicionamento
• Bu 14 (D –9)
• Ciclo 160 mg/kg
(<17 a)
• Ciclo 90 mg/kg
(> 17 a)
• Análise Recente (29 pts)
Classe III
– <17 anos
• SLD
(90%)
• Rejeição
(7%)
• Òbito
(4%)
– Boa tolerância
– Redução de
Toxicidade
– Poucos pacientes
– > 17 anos
• SLD
• Rejeição
• Óbito
(62%)
(4%)
(35%)
– > toxicidade
– Doença avançada (Fe)
TCTH
β Talassemia Major (cont.)
• Preferência dos Centros por MO x SP
– < incidência de DECH cr
– Profilaxia com CSA+MTX
• Outros regimes de condicionamento
– ATG ( redução da taxa de rejeição)
– Thiothepa + BU Ciclo (Rosales et al –1999) com
resultados promissores
TCTH
Doadores alternativos
β Talassemia Major
• 70% dos pts sem doador familiar idêntico
• Lucarelli et al (BMT 2000)
– 29 pts
•
•
•
•
HLA idêntico
1 Ag MM Haplo
2 Ag MM Haplo
3 Ag MM Haplo
6
15
5
3
– ATG ou RXT + BU CICLO
– Resultados:
• Falha de enxerto
• SLD
55%
21%
TCTH
Doadores alternativos
β Talassemia Major
• La Nasa, G. et al (Blood
2002)
– 32 pts
• Classe I
4
• Classe II
11
• Classe III
17
– Bu 14 mg/kg
Thiopthepa 10mg/kg
Ciclo 200 (Classe I)
160 (Classe II)
120 (Classe III)
– Prof DECH: CSA +MTX
– Resultados:
• DFS 66%
• TRM 25%
• 5/6 óbitos (Classe III)
• DECH ag II –IV
• DECH cr
41%
25%
Resultados promissores – melhor
escolha do doador
TCTH
Doadores alternativos
β Talassemia Major
TCTH-SCUP
Hemoglobinopatias
•
Aparentados
– An. Falciforme
– β Talassemia
11 pts
33 pts
•
β Talassemia
– Classe I 20 pts
– Classe II 13 pts
•
•
•
•
Doador HLA idêntico 30 pts
Doador 1 Ag MM- A
3 pts
Idade Mediana:
5 anos (1 – 20)
Condicionamento
– BU/CICLO ou BU/FLUD 26 pts
– + Thiothepa
17 pts
•
•
•
•
•
•
EFS (2 anos)
– Talassemia
79%
– An. Falciforme
90%
S Global
100%
Falha do Enxerto
– Talassemia
7/33
– An. Falciforme
1/11
Melhores resultados (EFS) c/
Thiothepa
DECH ag/cr – baixa incidência
Recaída – pp causa de falha do
enxerto
•
•
Prof DECH CSA ou CSA+MTX
Cels infundidas: 4,0x10^7/kg (1,2-10)
Quimerismo
• Lucarelli et al
(Blood Rev 2002)
– 335 pts (>2anos follow up) -
QM 32,2% em 2 meses
– 227 pts - Quimerismo Completo aos 2 meses sem rejeição
– 35/108 pts - Quimerismo misto aos 2 meses
com rejeição
– Hematopoése residual
> 25% todos rejeitaram
– 34/335 pts com Quimerismo misto persistente (2 a 13 anos)
Conseqüências da Sobrecarga de Ferro
e Condutas
• Fatores de Risco independentes p/ Fibrose hepática
– Sobrecarga Fe
– Hepatite C
• Melhor método de avaliação – Bx Hepática
• Manter Quelação (desferrioxamina) pós TSCH
• Flebotomia regular (menor custo)
– Contraindicação
•
•
•
•
•
•
Hb< 10g/dl
Acesso venoso
Idade <11 anos
Insuf Cardíaca prévia
Intolerância ao método
Quimera mista
TCTH
Anemia Falciforme
• Avanços no Tratamento (Sobrevida)
–
–
–
–
Profilaxia com penicilina
Vacina anti-pneumocócica
Melhoria na prática de Txs
Uso de hidroxiuréia
• Idade (óbito) – máximo de 45 anos
– Crianças – sepsis por pneumococos
– Adultos
•
•
•
•
AVE
Falência múltipla de orgãos
Síndrome Pulmonar
Síndrome álgica recurrente
TCTH
Anemia Falciforme
• Primeiro Transplante em 1984
• 175 transplantes até 2003
• Problemas críticos:
– Doador HLA idêntico
– Necessidade de fontes alternativas
– Variabilidade da Gravidade da Doença
– Progressos no tratamento com drogas (Hydrea)
– Critérios universais p/ avaliar pts com risco mais
precocemente
– Indicações em Revisão
• Regime de Condicionamento
– BU CICLO c/ ou s/ ATG/RXT
• Prof DECH: CSA + MTX
Critérios de inclusão
Doença Falciforme para TCTH
Doença Falciforme(anemia falciforme (SS), hemoglobinopatias SC e Sß)
Idade < 17 anos
Doador HLA- idêntico aparentado com genótipo normal ou com traço falcêmico
Um ou mais dos fatores seguintes:
Acidente Vascular Cerebral ou evento do SNC com duração > 24 horas
Síndrome torácica aguda
Crises álgicas vaso-oclusivas recorrentes (com > 2 internações / ano)
Priapismo recorrente
Função neuropsíquica alterada e RNM anormal
Pneumopatia falciforme de estágio I ou II
Nefropatia ( proteinúria moderada ou severa com TFG de 30-50 % VN)
Retinopatia proliferativa bilateral e
déficit de acuidade visual maior em pelo menos um olho
Osteonecrose de múltiplas articulações
Alo-imunização (≥ 2 anticorpos) durante uso de transfusões crônicas
TCTH
Anemia Falciforme
• Walters et al (Seattle) Blood 2000
• N=50 pts
• 24 Centros de transplante (USA/Europa)
• Resultados
– SG
94%
– DFS
84%
– Rejeição 10%
• Complicações neurológicas
( 25% )
– Melhora com anticonvulsivantes
TCTH
Anemia Falciforme
• Indicações para TCTH
– Complicações vasculares como AVE
– Síndrome respiratória aguda recurrente
– Crise álgica grave recurrente
• Indicações precoces --- Melhores resultados
• Estabilizar a Hematopoése (Doador)
– Melhora da Função Pulmonar
– Estabilidade SNC
21/23 pts
23/23 pts
• Nenhum pt pós-TCTH com complicações
vasooclusivas
• Alt. Gonadais/ endócrinas ocorreram com freqüência
(Reg. de Condicionamento)
Sobrevida e Sobrevida livre de eventos após transplante de célulastronco hematopoéticas em Doença Falciforme. A incidência cumulativa
de rejeição ou recorrência de doença também é mostrada. Como
eventos foram definidos morte, rejeição do enxerto ou recaída de
doença.
Panepinto et al - BJH 2007
Panepinto et al - BJH 2007
Quimerismo Misto
• Estável ?
– Melhora clínica evidente
• Walters et al Biol BMT 2001
– 50 pts
– 13 pts – QM estável (26%)
• 8 pts com 90 a 99%
• 5 pts com 11 a 74%
– QM > 10% (doador HbAA)
– QM 30 a 40% (doador HbAS)
• Os níveis de QM necessários para a correção não são claros
TCTH
Não Mieloablativo
• Quimerismo misto pode conferir estabilidade
• Redução da toxicidade e mortalidade
• Problemas:
– Aumento da rejeição
• Experiência em pts Talassêmicos
– Estabelecimento de QM suficiente para estabilizar o
paciente
– QM X Rejeição
• Racional:
– Regimes menos intensos como
• BU 8 ; Fludara 175mg/m^2 ; ILT 500cGy
• BU + Fludara + ATG
PEGA
HOSPEDEIRO
ENXERTO
Imunossupressão
Células Tronco
Condicionamento
Dose de Cels T (CD8)
Toxicidade pós TCTH
Cels Facilitadoras do
Enxerto
Doença de Base
Cels do Estroma Medular
Sensibilização
Histocompatibilidade
Em Regimes com reduzida intensidade e imunossupressão,
confiamos nas células do enxerto (CTH, linfócitos T e
assessórios) para superar a rejeição e controlar a Doença de
Base
Causas de Morte pós
Transplante
Relapse (75%)
AUTO
1998-2002
Organ toxicity
(8%)
IPn (2%)
Infection
(6%)
GVHD (14%)
Other (9%)
HLA-ID Aparentado
Relapse (38%)
Other
(13%)
GVHD
(14%)
Não AparentadoRelapse (32%)
Infection
(17%)
IPn (5%)
Organ toxicity
(13%)
Organ
toxicity
(11%)
Other
(17%)
IPn (7%)
Infection (19%)
Complicações Imediatas e Tardias
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Toxicidade ao Regime de condicionamento
Infecções
Imunodeficiência
DECH – ag e cr
Doenças neoplásicas e não neoplásicas secundárias
Alterações endócrinas
Distúrbios de crescimento (*crianças)
Distúrbios Cognitivos
Desordens psicológicas
Síndromes autoimunes
Qualidade de vida
Complicações Tardias
Etiologia Multifatorial
ICT
Quimioterapia
DECH
Vírus
Imunossupressão
Imunodeficiência
Complicações Tardias
Etiologia Multifatorial
• Reg. de Condicionamento
(QT ou QT/RT)
–
–
–
–
Esterilidade
Alopécia
Distúrbios endócrinos
Insuficiência
cardiorrespiratória
– Insuf. Renal
– Dist. do crescimento
– Dist. Cognitivos
• Relacionadas a Doença
Básica
– Recaída/Rejeição
• Relacionadas ao TMO
–
–
–
–
DECH
Imunodeficiência
Infecções
Sind. Autoimunes
• Complicações
Multifatoriais
– Insuf. Respiratória
(Bronquiolite/DECH/Infec
ção/ Pneumo Intersticial
reg. de condicionamento)
Conclusão
• O TCTH é a única terapêutica curativa
• O riscos são consideráveis
• Estratégias atuais:
–
–
–
–
Seleção de pacientes e doadores
Redução da toxicidade dos regimes
Diagnóstico e controle de infecções
Prevenção e controle da DECH
• Futuro
–
–
–
–
Doadores não convencionais (disponibilidade)
Regimes de condicionamento
Imunossupressão / Imunomodulação
Terapia Gênica (eficácia e segurança)
….o mais importante é acreditar