Marli Stela Santana Maciel
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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS – UEA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DO AMAZONAS – FMTAM PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS NEUROPARACOCCIDIODOMICOSE ABORDAGEM CLÍNICA E TERAPÊUTICA FABIO FRANCESCONI DO VALLE MANAUS 2008 i FABIO FRANCESCONI DO VALLE NEUROPARACOCCIDIODOMICOSE ABORDAGEM CLÍNICA E TERAPÊUTICA Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas, em convênio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, para obtenção do título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas. Orientador: Prof. Dr. Sinésio Talhari Co-orientador: Prof. Dr. Antônio Carlos Francesconi do Valle MANAUS 2008 Ficha Catalográfica VALLE, Fábio Francesconi do Neuroparacoccidiodomicose Abordagem clinica e terapêutica xiil, 97f. Dissertação (Mestrado) Programa de P6s Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas, em convenio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas. 1. Paracoccidoides brasiliensis 2. paracoccidioidomicose 3. neuroparacoccidioidomicose iii DEDICATÓRIA Aos meus pais, Antônio Carlos e Laudicéia, o meu mais profundo reconhecimento pelos ensinamentos da vida. A minha esposa, Valeska, por todo o apoio e incentivo. Ao meus irmãos por sempre torcerem pelo meu sucesso. A todos aqueles que me incentivaram nesta jornada, meus mais sinceros agradecimentos. iv AGRADECIMENTOS À Fundação de Medicina Tropical do Amazonas (FMT-AM), Universidade do Estado do Amazonas (UEA), Superintendência da Zona Franca de Manaus (SUFRAMA) e Fundação Muraki, que apoiaram a realização deste estudo. Prof. Dr. Sinésio Talhari, pela orientação deste trabalho. Prof. Dr. Antônio Carlos Francesconi do Valle, pela co-orientação deste trabalho. Prof. Dr. Marcus Tulius T Silva, pela colaboração na submissão das publicações. Prof. Dra. Regina Lana Braga Costa, pela colaboração na submissão das publicações. A todos da equipe do IPEC que atenderam e cuidaram dos pacientes deste presente estudo Aos colegas de mestrado, em especial pela agradável convivência durante o curso. A todos que, em algum momento, com palavras de incentivo, me ajudaram a concluir este trabalho. A todos os pacientes participantes deste estudo, meu respeito e sincera gratidão. v LISTA DE ABREVIATURAS AIDS: Acquired Immunnodefiency Syndrome (Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida) AMP-c: adenosina monofosfato ciclooxigenase ALT: alanino aminotransferase AST: aspartato aminotransferase CD4+: Sub-população de Linfócitos T com Antígenos de Superfície 4+ CD8+: Sub-população de Linfócitos T com antígenos de Superfície 8+ CIE: contraimunieletroforese DNA: Desoxiribonucleic Acid (Ácido Desoxirribonucleico) DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay FCA: forma crônica do adulto FMT-AM: Fundação de Medicina Tropical do Amazonas GAPDH: gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase γGT: gama glutamiltranspeptidase gp43: glicoproteína de 43 kDa gp70: glicoproteína de 70 kDa HE: Hematoxilina – Eosina HLA: human leucocyte antigen IB: imunoblot IDD: imunodifusão dupla IL-2: interleucina 2 IL-4: interleucina 4 IL-5: interleucina 5 IL-10: interleucina 10 IL-12: interleucina 12 IL-23: interleucina 23 IFN: interferon IFI: Imunofluorescência Indireta IPEC - instituto de pesquisas clínicas Evandro Chagas kDa: kilodaltons IgG: imunoglobulina G µm: micrômetro LCR: líquido céfalo raquidiano mL - mililitro mm - milímetro NPCM: neuroparacoccidioidomicose PA: postero anterior P. brasiliensis: Paracoccidioides brasiliensis PCM: paracoccidioidomicose PCR: polymerase chain reaction PFGE: pulsed-field gel eletrophoresis PPD: derivado proteico purificado RNA: Ribonucleic Acid (Ácido Ribonucleico) RNM: ressonância nuclear magnética SMZ/TMP: associação de sulfametoxazol e trimetoprim vi SNC: sistema nervoso central TC: tomografia computadorizada TGF: tumor growth factor TLR: toll like receptor VADS - vias aerodigestivas superiores VHS: velocidade de hemossedimentação vii LISTA DE FIGURAS Figura 1 Figura 2 Figura 3 Aspectos clínicos segundo o total de vezes em os órgãos foram acometidos nos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas........... 31 Manifestações neurológicas relatados entre os pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 33 Características das lesões observadas à TC dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 35 viii LISTA DE TABELAS Tabela 1 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 Tabela 7 Tabela 8 Tabela 9 Tabela 10 Aspectos epidemiológicos segundo os dados demográficos dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas............................................... 29 Classificação clínica, sintomas e origem diagnóstica dos pacientes com N e u r o p a r a c o c c i d i o i d o m i c o s e atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas............................ 31 Aspectos laboratoriais dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 32 Seqüência dos sintomas observado entre os pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 33 Classificação neurológica dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 34 Localização das lesões neurológicas dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 35 Características tomográficas das lesões apresentadas pelos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas............................................... 36 Aspectos liquóricos do exame dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 37 Terapêutica dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas............ 38 Seqüelas pós-tratamento dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................. 39 ix RESUMO Micose de grande importância na América Tropical, a paracoccidioidomicose é causada pelo fungo térmo-dimórfico Paracoccidioides brasiliensis. O Brasil contribui com aproximadamente 80% de todos os casos relatados, com maior concentração de casos no Sul, Sudeste e Centro-Oeste do país. A paracoccidioidomicose não é considerada doença de notificação compulsória, fato que dificulta estimar a sua real freqüência. Em áreas endêmicas acomete entre um e três pacientes por 100.000 habitantes, com prevalência entre 5,6 a 17,5%. Com mortalidade variável entre 4,8% e 22,5%, a paracoccidioidomicose é a oitava causa de morte entre as doenças infecciosas e recorrentes no Brasil. Micose sistêmica de evolução predominantemente crônica, com ampla variedade de manifestações clínicas acomete preferencialmente os pulmões; assim como as mucosas das vias aerodigestivas superiores, linfonodos, pele e adrenais. Dentre os sistemas considerados menos acometidos, temos o sistema nervoso central. Por vez considerado raro, o acometimento deste sistema ocorre numa freqüência que varia de 1,4% a 47,6%. Com o objetivo de contribuir com o conhecimento sobre a neuroparacoccidioidomicose estudo retrospectivo, de revisão de prontuários dos pacientes com paracoccidioidomicose atendidos no Instituto de Pesquisas Clínicas Evandro Chagas, entre janeiro de 1991 e dezembro de 2007, foi confeccionado. A freqüência da neuroparacoccidioidomicose e seus aspectos clínicos, neuroradiológicos e terapêuticos foram os alvos do estudo em questão. Os casos de PCM no período do estudo foram identificados. Pacientes com doença neurológica corresponderam a 3,8% da casuística (14 pacientes). Todos eram do sexo masculino. Origem de área rural, trabalho com o solo antes dos 20 anos de idade, baixa escolaridade, história de tabagismo e alcoolismo foi a história epidemiológica típica. A forma crônica do adulto foi a predominante, com somente um caso classificado como juvenil, de evolução subaguda. A forma neurológica predominante foi a granulomatosa, ou pseudotumoral. Acometimento meníngeo somente ocorreu associado aos granulomas. Convulsão foi o sintoma mais freqüente, seguido de distúrbios motores, cefaléia e síndrome cerebelar. Distúrbios psiquiátricos relacionados à neuroparacoccidioidomicose, foram importantes em dois casos. As manifestações neurológicas precederam as queixas sistêmicas em 14% dos casos, enquanto compôs quadro de recaída da doença (após tratamento irregular) em 33% dos pacientes. O diagnóstico por biópsia cerebral, ocorreu em três ocasiões. Os outros casos foram definidos com identificação do agente em outro órgão associada a achados neuradiológicos compatíveis. A lesão típica, à tomografia computadorizada de crânio, foi hipodensa, nodular, com captação anelar de contraste e edema perilesional. Localização supretentorial foi a mais freqüente. A terapêutica mais empregada foi a associação entre sulfametoxazol/trimetoprim e fluconazol. Em um caso foi indicada neurocirurgia terapêutica para descompressão medular e em outro caso itraconazol foi utilizado após intolerância a outras medicações. O tempo de tratamento variou, entre os casos, e foi baseada no acompanhamento clínico, laboratorial e neurológico. Apesar da real freqüência da neuroparacoccidioidomicose ser desconhecida, há evidências clínicas que suportem o exame neurológico de rotina nos casos de paracoccidioidomicose. Palavras chaves: Paracoccidoides neuroparacoccidioidomicose brasiliensis, paracoccidioidomicose, x ABSTRACT Paracoccidioidomycosis, caused by the thermally dimorphic fungus Paracoccidioides brasiliensis, is of great importance in Tropical Americas. Brazil contributes with 80% of all reported cases. The majority of those are from the South, Southeast and WestCenter of the country. The real frequency of this mycosis is unknown. In endemic areas 1 to 3 patients in 100.000 inhabitants are affected, with prevalence rates between 5,6% to 17,5%. The mortality rates vary form 4,8% to 22,5% and, in Brazil paracoccidioidomycosis corresponds to the eighth cause of death considering the chronic and relapsing infectious diseases. Systemic mycosis with chronic evolution, with a broad range of clinical manifestations, mainly affects the lungs; mucous membranes of the aerodigestive system, limph nodes, skin and adrenal glands are the orther organs commonly affected. Central nervous system is among the organs less affected. Once considered rare this system is affected in a frequency that varies from 1,4% to 47,6%. To contribute with the knowledge of these manifestation a retrospective study with analisys of medical records from IPEC, between january 1991 and december 2007, was designed. The frequency of central nervous system paracoccidioidomycosis and it’s clinical, radiolodical and therapeutical aspects were noted. Considering all PCM cases of the period the central nervous system was affected in 3,8% of the cases (14 patients). All were male. The typical epidemiologic history was: born in rural area, work with ground soil before 20 years of age, low scholarity rate, smoking and alcoholism. Chronic type of the disease was noted in all but one. This case was classified as juvenile type with subacute evolution. The pseudotumoral disease was the predominant neurogical form of the disease. Meningeal disease occured only associated with the granulomas. Seizure was the most common symptom, followed by motor disturbance, headache and cerebellar symptons. Psychiatric manifestations were important in two cases. Neurologic disease preceded the systemic sinptons in 14% of the cases; in 33% occured in the relapse after irregular treatment. Cerebral biopsy was performed in three cases. The other cases were defined with identification of the fungus from other organ associated with compatible neuroradiologic exam. The typical tomographic lesion was an hypodense nodule, with ring like contrast enhancement and perilesional edema. Supratentorial localization was more frequent. The prefered treatment schedule was associtaion of sulfametoxazol/trimetoprim and fluconazol. In one case neurosurgery was indicated to relieve medullar compression. Itraconazol was performed in one case due to multiple allergic reactions. Treatment time varied between cases and was based on clinical, neurological and radilogical criteria. Among the contributions of this study we recomend routine neurological examination in all cases of paracoccidioidomycosis. Keywords: Paracoccidoides neuroparacoccidioidomycosis brasiliensis, paracoccidioidomycosis, xi SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO............................................................................................... 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 Histórico ........................................................................................ Agente Etiológico ......................................................................... Ecologia ........................................................................................ Epidemiologia................................................................................ Patogênese.................................................................................. Imunologia..................................................................................... Forma clínicas ............................................................................ Diagnóstico Laboratorial ............................................................... 1 2 4 6 8 10 12 15 1.8.1 Exame micológico ....................................................................... 15 1.8.2 Exame histopatológico ................................................................ 16 1.8.3 Exame sorológico ......................................................................... 16 1.9 Tratamento ................................................................................... 17 1.10 Paracoccidioidomicose do sistema nervoso central ..................... 19 1.10.1 Histórico ........................................................................................ 19 1.10.2 Definição ....................................................................................... 19 1.10.3 Epidemiologia ............................................................................... 19 1.10.4 Clínica ........................................................................................... 20 1.10.5 Diagnóstico ................................................................................... 21 1.10.6 Tratamento ................................................................................... 24 1.10.7 Revisão dos casos relatados ........................................................ 25 2. OBJETIVOS .................................................................................................. 27 3 2.1 Geral ............................................................................................. 27 2.2 Específicos ................................................................................... 27 MATERIAL E MÉTODOS.............................................................................. 28 3.1 Modelo de Estudo ........................................................................... 28 3.2 Universo de Estudo ......................................................................... 29 3.2.1 População de Referência................................................................. 29 3.2.2 População de Estudo....................................................................... 29 3.2.3 Participantes..................................................................................... 29 3.3 Procedimentos e Aspectos Éticos ................................................... 29 xii 3.4 Análise de dados............................................................................. 30 4 RESULTADOS.............................................................................................. 31 5 DISCUSSÃO ................................................................................................. 42 6 CONCLUSÕES ............................................................................................. 49 7 CONSIDERAÇÕES FINAIS........................................................................... 50 8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................. 51 9 ANEXOS ....................................................................................................... 72 A Tabela dos casos de NPCM publicados.......................................... 72 B Protocolo atendimento paciente PCM no IPEC............................... 75 C Artigo – Meningoencephalitis due to Paracoccidioides brasiliensis 85 D Artigo – Long term outcome of a cohort of cerebral paracoccidioidomycosis patients...................................................... 88 1 1. INTRODUÇÃO Micose sistêmica de grande interesse para a América Latina, a paracoccidioidomicose (PCM) é uma infecção granulomatosa sistêmica causada pelo fungo termo-dimórfico, ainda não conhecido em sua fase sexuada, denominado Paracoccidioides brasiliensis. Apresenta distribuição heterogênea com áreas de alta e baixa endemicidade. De evolução predominantemente crônica (tipo adulto), pode apresentar-se nas formas aguda e subaguda (tipo juvenil) (Shikanai-Yasuda et al., 2006). 1.1 Histórico A PCM foi descrita pela primeira vez por Adolpho Lutz, em 1908, sob a denominação de hifoblastomicose pseudococcidióidica. No período de 1909 a 1912, Spendore (1912) observou novos casos da doença e descreveu mais detalhadamente o agente etiológico, que recebeu o nome de Zymonema brasiliensis. A partir de 1928, outros casos da micose foram registrados no Brasil e na América do Sul. Por aproximadamente duas décadas, a doença foi confundida com a coccidioidomicose e coube à Almeida, em 1930, diferenciar definitivamente o Paracoccidioides brasiliensis (P. brasiliensis) do Coccidioides immitis. Em 1971, na cidade de Medelin (Colômbia), após reunião de micólogos das Américas o termo Paracoccidioidomicose foi recomendado; desde então, amplamente utilizado. Até 1940, a doença era fatal, apesar de inúmeras tentativas de tratamento. Iodeto de potássio, sais de cobre, iodeto de sódio, vacinas polivalentes, radioterapia, metais pesados, azul de metileno, além de outros foram utilizados sem sucesso. O prognóstico da doença foi definitivamente alterado com a introdução da sulfapiridina, por Ribeiro, em 1940. 2 1.2 Agente Etiológico O Paracoccidioides brasiliensis, agente causador da paracoccidioidomicose, é um fungo termo-dimórfico, ou seja, capaz de sofrer mudanças estruturais sob influência da temperatura. À temperatura de 220C aparece como micélio, forma filamentosa não patogênica, enquanto que à 370C produz a forma leveduriforme, forma patogênica (San-Blas, 1993). No laboratório, em cultivo entre 190C e 280C, o fungo inicia seu crescimento por colônias que assumem aspecto algodonoso ou aveludado - após período de três a quatro semanas. O micélio é composto por emaranhado de hifas finas, ramificadas, septadas de paredes hialinas com clamidospórios. No cultivo à 350C, o P. Brasiliensis cresce mais rapidamente e forma colônia serosa, cor creme, de aspecto cerebriforme. Esta é composta por elementos globosos, de parede amplamente refringente, que podem apresentar um ou mais brotamentos (Restrepo, 1995). A composição genética do Paracoccidioides brasiliensis é pouco conhecida pois, como o estado teleomórfico (sexual) do fungo ainda não foi determinado, a análise genética clássica fica prejudicada. Com o advento da eletroforese em gel de campo pulsado [pulsed-field gel eletrophoresis (PFGE)] tornou-se possível a caracterização genômica, mapeamento gênico e a biotipagem molecular epidemiológica de microorganismos refratários à análise genética, onde incluí-se o P. brasiliensis. Por esta técnica, na análise de 12 isolados, identificou-se uma variação genômica de 25,8 Mb a 73,6 Mb e uma ploidia que variou entre os isolados (Feitosa et al., 2003). Outro instrumento muito útil, capaz de fornecer informações sobre a fisiologia do fungo, é a análise de transcriptomas. Trata-se de técnica de análise indireta através de proteases. Dentre outras análises, foi possível identificar vias de sinalização celular que regulam diversos eventos do P. brasiliensis como morfogênese e virulência (Fernandes et al., 2005). Em relação ao ciclo celular do fungo foi possível a identificação dos principais mecanismos envolvidos no reparo de DNA e presença de vias mutagênicas (Reis et al., 2005), além de informações sobre o seu metabolismo (Arraes et al., 2005). O projeto transcriptoma do P. brasiliensis 3 permitiu revisão atualizada sobre o seu genoma funcional, realizada por Felipe et al. (2005). A patogenicidade do fungo está intimamente relacionada às suas mudanças morfológicas, pois os fungos dimórficos que não são capazes de transformarem -se de micélio para levedura são normalmente avirulentos (Nemececk et al., 2006). Postulou-se que o dimorfismo ocorra em 4 etapas: a) percepção do estímulo externo; b) transdução; c) modificação da expressão gênica; d) reorganização estrutural com modificações morfológicas (San-Blas et al., 2002). Os mecanismos envolvidos na transformação do fungo ainda não estão elucidados, mas as vias metabólicas, tais como a do AMP-c (Chen et al., 2007) e alguns genes como o ras em resposta a proteínas de choque (Fernandes et al., 2007), podem estar relacionados à transformação fúngica. A parede celular do P. brasiliensis, assim como a de outros fungos é composta principalmente por lipídios, glucans, citina e proteínas. Os dois primeiros não variam em quantidade entre as duas formas, porém a citina é mais numerosa nas leveduras enquanto que as proteínas nos micélios (Kanetsuna et al., 1969). Análise ultra-estrutural identificou que os micélios possuem parede celular de uma camada, enquanto que as leveduras possuem três camadas em sua parede (Carbonell e Rodrigues, 1968). Existem diferenças qualitativas em relação ao polissacarídeo que compõe a parede celular do fungo; na fase leveduriforme há o predomínio do α-glucan enquanto que na fase miceliana são os β-glucan e galactomannan que predominam (San Blas, 1993). Nos tecidos ou materiais biológicos o agente se apresenta como elementos esféricos, de 2 a 30 µm de diâmetro, de parede bi-refringente, com número e tamanho variados. Gêmula de maneira uni ou multi polar e os brotamentos ligam-se à célula mãe por estreito istmo citoplasmático. Todas estas características são inerentes ao P. brasiliensis; porém, apenas a imagem de brotamentos múltiplos tipo roda de leme é patognomônica do fungo (Valle e Costa, 2001). 4 O P. brasiliensis sintetiza, dentre outros, um antígeno composto por glicoproteína de peso molecular 43, o gp43 (Puccia e Travassos, 1991). Este tem sido utilizado no diagnóstico da PCM e provavelmente está implicado na patogênese do fungo através de sua ligação com a matriz extra-celular do hospedeiro (Vicentini et al., 1994). O 17 β-estradiol inibe in vitro e in vivo a transformação de micélio para levedura. Tal fato, poderia explicar a alta incidência da doença nos homens e a relativa proteção nas mulheres. (Restrepo et al., 1984; Salazar et al., 1988). 1.3 Ecologia Atualmente, o conhecimento sobre a ecologia do P. brasiliensis é escasso. São pouco conhecidos seu nicho ecológico, seu modo de viver e suas relações. Esta compreensão se faz importante para a identificação das regiões onde o patógeno se encontra e o mapeamento das áreas de risco para a aquisição de infecção, as “reserváreas”. Estas dependem de diversos fatores abióticos tais como precipitação pluviométrica, umidade e temperatura. As regiões de florestas tropicais e subtropicais com solos ácidos, temperatura entre 100 e 280, abundantes cursos de água e precipitações pluviométricas entre 500 a 2.500 milímetros são tidas como “reserváreas” do P. brasiliensis (Restrepo, 1985). Desde o seu primeiro relato, o P. brasiliensis foi isolado do solo em poucas ocasiões: Negroni (1966) na Argentina; Abornoz (1971) na Venezuela; Silva-Vergara et al. (1998) e Terçarioli et al. (2007), ambos no Brasil. Esse autor verificou a importância da umidade e da composição do solo para o crescimento do fungo, não sendo a textura do solo um fator determinante. Diferentes cepas do fungo apresentaram taxas de crescimento variadas mesmo quando sob as mesmas condições. A dificuldade de isolamento do P. brasiliensis a partir do solo poderia ser explicada pelo uso de agrotóxicos, pois alguns agentes utilizados em plantios diversos inibem o crescimento do P. brasiliensis “in vitro” (Ono et al., 2002). De 5 forma alternativa diversos pesquisadores procuraram infecção e PCM doença em animais sentinelas, como mecanismo auxiliar para o entendimento da ecoepidemiologia desta micose. O tatu Dazypus novemcinctus possui papel reconhecido na ecoepidemiologia da PCM. O fungo já foi isolado a partir de vísceras de tatus assim como do solo de suas tocas (Terçarioli et al., 2007). O primeiro isolamento do P. brasiliensis em tatus foi realizado no Brasil por Naif et al. (1986). Posteriormente, Macedo et al. (1999), Bagagli et al. (1998) e Silva-Vergara et al. (2000) no Brasil; Corredor et al. (1999) na Colômbia isolaram o fungo do Dazypus novemcinctus e confirmaram que além de portadores, estes tatus, podem desenvolver a doença. Tentativas de isolamento de outras espécies de tatu foram frustradas (Macedo et al., 1999), exceto no caso dos tatus da espécie Cabassous centralis na Colômbia (Corredor et al., 2005). É sabido que os cães podem desenvolver PCM doença desde 1911, com os estudos experimentais de Pereira e Viana (1911). A infecção já foi identificada por testes sorológicos de cães realizados por Mós e Fava-Neto (1974) e por Ono et al. (2001) com positividades variando entre 48,8% e 89,5%; porém sem visualização ou isolamento do fungo de órgãos internos, em nenhum dos casos. Em 2004, foi relatado o primeiro caso de doença em cão diagnosticado por meio de histopatologia e biologia molecular; entretanto sem o isolamento do fungo (Ricci et al., 2004). A partir destes relatos o papel dos cães na ecoepidemiologia da PCM vem ganhando importância (Neves et al., 2006). Outros animais já foram estudados de forma isolada sem resultados definitivos. Estudos sorológicos realizados em primatas (Corte et al., 2007) e em equinos (Conti-Diaz et al., 1972) evidenciaram resultados positivos. Em nenhum dos casos houve isolamento do fungo. Também com relatos isolados já identificou-se o fungo em morcegos (Grose e Tamsitt, 1965), em primata (Johnson e Lang, 1977) e de fezes em pingüins (Garcia et al., 1993). O significado destes achados ainda permanecem indefinidos. 6 Conti-Días (2007) propôs hipótese sobre estratégia ecológica altamente eficiente baseada em importante reservatório natural do parasita. Provavelmente animais heterotérmicos oriundos de ambientes de água fresca. A residência no solo seria apenas transiente com alta dispersão, associada a alta capacidade de infectar humanos e animais. Modelos para avaliar esta hipótese precisam ser desenvolvidos. 1.4 Epidemiologia PCM é a micose sistêmica mais importante da América Tropical. Ocorre de forma endêmica desde os 200 de latitude norte, no México, até 350 de latitude sul, na Argentina. Não foram descritos casos autóctones nos países insulares do Caribe, (exceto Trinidad), Nicarágua, Belize, Suriname, Guiana, Guiana Francesa e Chile. Todos os pacientes descritos fora da América Latina viveram ou viajaram para algum país de área endêmica; e apresentaram período de latência médio de 15 anos (Brummer et al., 1993). Estima-se que 50% dos habitantes de zonas endêmicas tenham sido expostos ao agente desta micose, com 10 milhões de pessoas infectadas, e que aproximadamente 2% destas venham apresentar a forma disseminada da doença (Shikanai-Yasuda et al., 2006). O Brasil encontra-se no centro da área endêmica e é responsável por aproximadamente 80% dos casos relatados, seguido pela Colômbia e Venezuela (Restrepo, 1985). A maioria destes ocorre nas regiões Sudeste, Sul e Centro-Oeste. Porém, notáveis alterações nas características demográficas da população atingida e na distribuição da PCM no Brasil vem sendo percebidas. Abertura de novas frentes agrícolas, com substituição das atividades tradicionais e o desmatamento são prováveis causas destas mudanças. Anteriormente considerada incomum na Amazônia, sua freqüência nesta região vem aumentando (Shikanai-Yasuda et al., 2006). A presença da PCM na região foi inicialmente identificada por inquéritos epidemiológicos através de testes cutâneos e sorológicos no município de Coari, Amazonas, (Mok e Fava Neto, 1978) e entre algumas tribos indígenas da Amazônia brasileira (Mok et al., 1979; Coimbra et al., 1994). Talhari et al. (1988) em estudo referente ao período de 1973 a 1983, 7 incluindo os estados do Acre, Amazonas, Pará e Rondônia, identificaram a PCM como a segunda micose profunda mais importante na região. Fonseca et al. (1999) relataram 12,7% de casos tipo juvenil; todos oriundos do interior do Pará, em casuística de 102 pacientes. O autor chama atenção para a alta proporção de casos juvenis no Norte do Brasil que são de 2 a 3 vezes superior à média do sudeste e do sul do país. Nas áreas endêmicas a infecção ocorre geralmente nas duas primeiras décadas de vida (Londero e Melo, 1988). A PCM é geralmente diagnosticada em adultos, entre 30 e 60 anos de idade, e observada excepcionalmente em crianças (3%) e adultos jovens (10%) (Lacaz et al., 1991). O sexo masculino é acometido com razão média de 13 casos para cada mulher, enquanto esta relação pode chegar a 150 para 1 na Colômbia, Equador e Argentina. Indivíduos saudáveis de ambos os sexos em áreas endêmicas apresentam a mesma positividade ao teste com paracoccidioidina, o que indica que a taxa de infecção é semelhante, mas a progressão para doença é muito maior nos homens (Brummer et al., 1993). Acredita-se, que um dos fatores de risco mais importantes para aquisição da infecção sejam profissões ou atividades relacionadas ao manejo do solo contaminado com o fungo. Em casuística de 39 pacientes na Colômbia, o trabalho relacionado ao solo foi relatado em 53,8%; mas, quando se avaliou o local de residência dos pacientes, em um mapa ecológico, 95% viviam nas áreas de floresta tropical ou subtropical ou próximo delas (Restrepo et al., 1970). Por não se tratar de doença de notificação compulsória não é conhecido o número exato de casos. A incidência anual em áreas endêmicas foi estimada entre 1 e 3 por 100.000 habitantes (Londero e Ramos, 1990). A prevalência no Brasil, demonstrada em testes intradérmicos com paracoccidioidina varia de 5,6% a 17,5%. Uma análise dos casos registrados, baseado em estatísticas de diversos serviços, mostra uma incidência anual alta que varia entre 10,2 e 139,6 casos por ano (Wanke e Londero, 1998). 8 A taxa de mortalidade dos casos de PCM varia de 4,8% a 22% (Valle et al., 1998). Entre 1980 e 1995 a taxa de mortalidade anual por PCM no Brasil foi de 1,45 por milhão de habitantes - com um total de 3181 mortes, com a média anual de 198,81. No norte foram 9,44 mortes/ano com taxa de 1,06 por milhão de habitantes; no sudeste, os mesmos valores foram respectivamente 106,69 e 1,81. A PCM foi a oitava causa de morte entre as infecções crônicas e recorrentes no Brasil, o que consolida esta infecção como importante agravo de saúde pública (Ziadir et al., 2002). Os estudos de HLA indicam que fatores genéticos podem ter papel na suscetibilidade para aquisição da PCM. O HLA-A9 esteve associado aos casos com doença pulmonar progressiva (Restrepo et al., 1983). Os carreadores de HLA-B40 apresentaram um risco relativo entre 4,3 a 29,2 de desenvolver PCM comparado com os que não possuem este antígeno (Lacerda et al., 1988; Goldani et al., 1991). Outros antígenos relacionados foram: HLA-A2, HLAB7 e HLA-B21. Em estudo realizado por Dias et al (2000) não houve associação entre HLA e PCM. Existem hábitos muito relacionados à PCM, especialmente com a forma crônica da doença. O tabagismo está presente em 93% dos pacientes com a forma crônica, comparado com 36% na população geral. Os tabagistas com mais de vinte anos de consumo apresentam risco de 10,1 vezes para adoecer de PCM, enquanto que o consumo de 20 ou mais cigarros/dia se correlaciona com desenvolvimento mais precoce da doença (dos Santos et al., 2003). O consumo de álcool chega a 80% dos doentes. Em relação ao álcool existe maior associação com bebidas destiladas. Quando as doses ingeridas são superiores a 100 ml de álcool por dia a taxa de recorrência da doença é mais freqüente (Martinez e Moya, 1992). 1.5 Patogênese Na natureza o P. brasiliensis apresenta-se como estruturas filamentosas, contendo propágulos infectantes, chamados conídios. Inalação é considerada a principal rota de infecção na PCM. A viabilidade desta rota com posterior disseminação da infecção já foi anteriormente demonstrada em modelo experimental 9 com hamsters Syrian (Tani et al., 1987). Uma vez inalados, os propágulos dão origem a formas leveduriformes do fungo que constituirão sua forma parasitária nos tecidos do hospedeiro (Shikanai-Yasuda et al., 2006). Nos indivíduos imunocompetentes a fase de infecção do P. brasiliensis evolui com quadro subclínico ou pode causar alteração pulmonar inespecífica transiente. A inoculação traumática é um provável mecanismo de infecção (Valle et al., 1999). No hospedeiro, o fungo dá origem a lesão primária acompanhada de acometimento linfático satélite, assim formando o complexo primário, que pode ser pulmonar hilar ou, em alguns casos, do tegumento e linfonodos satélites. Neste momento pode ocorrer disseminação hematogênica para outros órgãos e tecidos (Montenegro e Franco, 1994). Quase não existe documentação da formação do complexo primário. Em uma ocasião detectou-se lesão calcificada no pulmão (Brummer et al., 1993), em outra o achado foi acidental após pneumectomia devido a carcinoma de pulmão (Severo et al., 1979). A maioria dos indivíduos infectados permanece com infecção assintomática e expressa reação de hipersensibilidade retardada a um antígeno de polissacáride do P. brasiliensis, a paracoccioidina. A doença pode então, manifestar-se com progressão do complexo primário, com reativação dos focos quiescentes após período de latência (reinfecção endógena) ou com reinfecção exógena (Montenegro e Franco 1994). A PCM geralmente se manifesta anos após a infecção com reativação endógena; em muitos casos fora da área endêmica (Shikanai-Yasuda et al., 2006). A diversidade de formas clínicas relacionadas à PCM resulta de complexa relação entre o hospedeiro e o fungo. Como estes são eucariotas e não móveis, dependem de suas capacidades de adesão para interação seletiva com os diferentes alvos no meio em que se encontram. Hoje o mecanismo de adesão é considerado etapa determinante na patogênese do fungo. As proteínas fúngicas reconhecidas com função de adesão são: as glicoproteínas de 54 kDa, de 43kDa (gp43), de 32 kDa, de 30 kDa e de 19 kDa; o gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase (GAPDH), a paracoccina e a triosefosfato isomerase (González et al,. 2005; Barbosa 10 et al., 2006; Pereira et al., 2007). A adesividade também influencia a virulência do fungo como demonstrado por Vicentini et al. (1994). Apesar do P. brasiliensis não ser um fungo essencialmente intracelular, a capacidade de internalização parece ser um passo crucial para o desenvolvimento da doença no hospedeiro. Pelo menos dois diferentes mecanismos estão envolvidos no processo de internalização do fungo: um, microfilamento dependente e o outro, microtúbulo dependente (Mendes-Giannini et al., 2004). Este processo não somente funciona como mecanismo de evasão à fagócitos, mas também, poderia facilitar posterior disseminação do fungo. Ainda não se identificou nenhuma invasina do fungo nem os seus receptores celulares correspondentes (Mendes-Giannini et al., 2007). O fungo induz as células epiteliais a produzirem pseudopodia, movimento actina-dependente da superfície celular, que internaliza o organismo. Segue-se com preservação do fungo em vacúolo intracelular por envolvimento do citoesqueleto celular; etapa essa dependente dos microfilamentos. Provavelmente, o fungo entra na célula como protoplasto e regenera a sua parede celular no citoplasma. Posteriormente, existe indução de processo de apoptose celular seguido de morte da mesma (Mendes-Gianinni et al. 2004). Esta seqüência de eventos poderia explicar a capacidade do P. brasiliensis em promover a infecção e disseminação tecidual. A migração dos patógenos pelas células endoteliais seria outro pré requisito para a disseminação da doença. Monteiro Silva et al. (2005) demonstraram “in vitro” que o P. brasiliensis é capaz de atravessar as células endoteliais e preservar a sua capacidade reprodutiva. 1.6 Imunologia A evolução da PCM depende da interação entre o fungo e a resposta imune do hospedeiro, havendo cura espontânea, equilibrium - foco quiescente ou doença. Em áreas endêmicas, a incidência de PCM doença é baixa entre as pessoas que apresentam teste cutâneo positivo para paracoccidioidina; o que sugere resistência na maioria dos casos de exposição ao fungo (Greer e Restrepo 1976). 11 De forma geral a PCM se enquadra no modelo bipolar traçado para outras doenças, como a hanseníase. Os pacientes com forma disseminada e disfunção grave da imunidade celular estariam no polo anérgico, enquanto os que evoluem com doença localizada e imunidade celular preservada estariam no pólo hiperérgico (Valle e Costa, 2001). A formação de granulomas acompanha este modelo bipolar, onde os pacientes com as formas mais graves da doença apresentam lesões com poucos granulomas mal formados, repletos de fungos viáveis em seu interior. Os pacientes com doenças localizadas apresentam granulomas bem formados, epitelióides, com poucos fungos em seu interior interior (Walmsley et al., 2002). Em modelos experimentais, a presença de resposta do tipo Th1, com produção de interferon (IFN) gama e interleucina (IL) 2 estão associados a proteção e fenótipo de resistência. Em contrapartida, nas formas clínicas mais graves, existe predomínio de resposta dos linfócitos da subpopulação Th2 com ativação policlonal de linfócitos B, eosinofilia, produção de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, baixa ativação de macrófagos e produção aumentada de anticorpos (Habib et al., 1989). A imunoreatividade dos pacientes às gp43 e gp70 apesar de alta não é protetora (Bernard et al., 1997) e os níveis elevados de anticorpos circulantes se correlacionam com a gravidade da doença (Calish et al., 1998). A forma aguda apresenta altas titulações de IgG4, que estão relacionadas com a gravidade da doença e podem servir como parâmetro de acompanhamento clínico e terapêutico (Juvenale et al., 2001). Associação entre PCM e resposta imune celular deficitária já foi previamente demonstrada (Mendes e Raphael, 1970). Influência sobre as células dendríticas, inibindo a produção de IL-12 e TNF alfa (Ferreira et al., 2004) e elevando a produção de IL-10, modula negativamente a atividade microbicida do hospedeiro, contribuindo para a suscetibilidade deste ao fungo (Ferreira et al., 2007). Produção de IL-10 sem as outras citocinas Th1 levam a hiporesponsividade do hospedeiro ao fungo e presença de granulomas mal formados. Estes dados mostram uma disregulação do perfil das citocinas (Bernard et al., 2001). Os macrófagos, os maiores responsáveis pela defesa celular contra o fungo, são capazes de digerir este patógeno principalmente quando sob influência do INF gama, mas incapazes na sua ausência 12 (Bacchi et al., 1994). Desta forma, a ação sobre as células apresentadoras de antígeno tem como primeiro efeito influência sobre a função fagocitária dos macrófagos. Na PCM não existe defeito primário dos linfócitos (Costa et al., 1983; Costa et al., 1986); a disfunção parece estar relacionada ao bloqueio da reatividade das células efetoras (ação qualitativa), que é reversível com o tratamento da micose (Arango e Yarzábal, 1982). Fatores circulantes com efeito imunossupressor já foram identificados tanto em modelos experimentais (Castaneda et al., 1988) como em pacientes com PCM. As glicoproteínas secretadas pelo fungo parecem possuir esta ação ou por formar imunocomplexos circulantes (Habib et al., 1992) ou por ação direta nas membranas de células efetoras (Mendes-Gianinni et al., 1989). O papel da IL-12, IL-23 e IFN gama como atuantes na proteção contra formas disseminadas da doença é salientado com a descrição de um pacientes com a forma disseminada e deficiência herdada da subunidade ß 1 do receptor de interleucina 12 e 23 (Moraes-Vasconcelos et al., 2005). 1.7 Formas Clínicas A classificação clínica atualmente utilizada foi a proposta por Franco et al. (1987), melhor detalhada por Mendes (1994) e adotada pelo consenso brasileiro realizado em 2006. A PCM é então classificada em: 1 - Paracoccidioidomicose infeção; 2 - Paracoccidioidomicose doença – forma aguda/ subaguda ou forma crônica (unifocal ou multifocal); 3 – Seqüelas. A PCM infecção, por definição, se caracteriza por ausência de sinais e sintomas de doença e presença de teste intradérmico com paracoccidioidina positivo (Mendes, 1994). Inquéritos epidemiológicos demonstram que a infecção é adquirida nas primeiras duas décadas de vida com pico de incidência entre 15 e 19 anos de idade (Albornoz e Albornoz 1971). A fase de contágio aguda, apesar de ser normalmente assintomática, pode se apresentar com sintomas agudos inespecíficos, com a denominação de forma pulmonar aguda (ou sintomática) (Ramos et al., 1981). 13 A PCM de evolução aguda e/ou subaguda, também denominada tipo juvenil, representa 3 a 5% dos casos (Blotta et al,. 1999); mas, pode alcançar 12 a 14% como relatado por Fonseca et al. (1999). O tipo juvenil ocorre nos casos em que, após infecção, a lesão pulmonar primária não entra em fase regressiva, com disseminação do fungo por via hematogênica. Esta forma apresenta quadro clínico polimórfico com disfunção celular imune importante e pode acometer qualquer órgão. A prevalência do órgão afetado parece variar com a faixa etária na qual a criança é acometida (Londero e Melo, 1983). Em geral se apresenta com manifestações extra-pulmonares, principalmente decorrentes do acometimento do sistema fagocítico-mononuclear (baço, linfonodos, fígados e medula óssea) pele e trato digestivo (Valle e Costa, 2001). O tipo juvenil pode acometer adultos até os 35 anos de idade. Nesta forma clínica não existe predileção entre os sexos (ShikanaiYasuda et al., 2006). A forma crônica do adulto é a forma clínica mais comum e corresponde a 90% dos casos. Adultos, do sexo masculino, entre 30 e 60, anos são os mais acometidos. A progressão geralmente é lenta e gradual (Shikanai-Yasuda et al., 2006). A enfermidade pode ser subdividida em unifocal, quando somente um órgão ou sistema é acometido, ou multifocal quando mais de um órgão ou sistema são acometidos (Valle; Costa, 2001). Acrescentar critérios de gravidade (leve, moderado e grave) à classificação clínica auxilia no planejamento terapêutico do paciente. O pulmão é o órgão mais acometido na forma crônica, sendo afetado em até 90% dos pacientes; em 25% dos casos é o único órgão envolvido. Em muitos pacientes os sintomas respiratórios são desproporcionais à extensão da doença, que sugerem quadros pulmonares mais leves. Disfunções secundárias ao processo fibrótico são comuns e levam, com freqüência, a quadro de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (Shikanai-Yasuda et al., 2006). Lesões das mucosas das vias aéreas ocorrem em aproximadamente 53,6% a 85,4% dos casos (Shikanai-Yasuda et al., 2006). A lesões oral são caracterizadas por úlceras de base granulomatosa, infiltrada com hemorragia puntuada (estomatite 14 moriforme de Aguiar Pupo). Lesões de evolução mais crônica podem apresentar aspecto vegetante ou comportamento destrutivo. Essas lesões associadas aos linfonodos cervicais aumentados podem ocasionar confusão diagnóstica com carcinoma espinocelular (Meneses-Garcia et al., 2002). Sialorréia, dentes em mau estado de conservação geralmente acompanham a doença na cavidade oral. Em 30% dos casos as lesões dominam o quadro clínico (Bicalho et al., 2001). As lesões laríngeas acometem preferencialmente as regiões glóticas e supra glóticas (Negroni, 1993). O acometimento deste órgão pode evoluir com disfonia em mais de 50% dos casos (Valle et al., 1995). As lesões cutâneas são observadas em 19% a 54% dos pacientes, com apresentação clínica variada, tais como lesões ulceradas e verrucosas, pústulas, pápulas e vegetações. Pontilhado hemorrágico nas lesões ulceradas é sugestivo de PCM. Regiões periorificiais, na face, são consideradas por alguns autores como freqüentemente acometidas. Os linfonodos mais afetados na PCM são os cervicais. A evolução com abscedação e secreção caseosa sugere também diagnóstico diferencial com tuberculose tipo escrofuloderma (Negroni, 1993). As supra renais são as glândulas mais freqüentemente acometidas pelo P. brasiliensis e em algumas regiões é a principal causa de insuficiência deste órgão, que geralmente apresenta recuperação após o tratamento específico contra o fungo (Valle et al., 1993). A ocorrência de PCM em outros órgãos e sistemas já foram relatados, por exemplo: ossos e articulações, trato gastrintestinal, olhos e trato urogenital. A doença ocular pode levar a cegueira e deve ser suspeitado em pacientes procedentes de área endêmica com quadro de blefarite crônica ou lesão palpebral ulcerada (Silva et al., 1988). O comprometimento genital é pouco usual, sendo o pontilhado hemorrágico observado com menos freqüência (Marques, 2003) A seqüelas são resultantes da reparação cicatricial induzida pelo tratamento. As principais são: doença pulmonar obstrutiva crônica; cicatrizes atróficas; microstomia; estretamento laríngeo; e insuficiência adrenal (Shikanai-Yasuda et al., 2006). 15 Pacientes com PCM freqüentemente apresentam co-morbidades de natureza infecciosa e não infecciosa. Dentre os processos infecciosos destacam-se a tuberculose, com associação em 5 a 10% dos casos, associação esta considerada superestimada por alguns autores; enteroparasitoses, com particular ênfase à estrongiloidíase; exacerbação infecciosa de doença pulmonar obstrutiva crônica e AIDS. Suspeita de co-morbidade deve ser maior nos casos que não respondem adequadamente ao tratamento apesar do uso regular com antifúngicos (ShikanaiYasuda et al., 2006). A relação entre a PCM e tuberculose é reconhecida, porém pouco estudada. No estudo de 159 casos, a associação com tuberculose ocorreu em 15%, mas em somente 1/3 destes a infecção estava ativa (Valle et al., 1992). Pouco mais de uma centena de casos de coinfecção de PCM e AIDS foram relatados até o ano de 2003 (Marques, 2003). Estes se apresentam com quadro clínico misto - manifestações clínicas das formas aguda e crônica. Nestes casos em geral, linfócitos T CD4+ são inferiores a 200 células/mL. É possível que a coinfecção AIDS/PCM seja menos freqüente por conta do uso profilático das sulfas nos enfermos com AIDS. Nestes pacientes o índice de mortalidade é alto com valores entre 25 e 30% (Marques et al., 1995; Marques, 2003). 1.8 Diagnóstico Laboratorial 1.8.1 Exame micológico O padrão ouro do diagnóstico da PCM é a identificação do fungo nos exsudatos ou tecidos. O exame micológico direto é de extrema utilidade, pois os pacientes podem apresentar riqueza de fungos no material coletado. O fungo se desenvolve “in vitro” em grande variedade de meios de cultura. Os mais recomendados são: ágar Sabouraud e ágar extrato de levedura, contendo em sua composição, inibidores de contaminantes. A incubação é realizada em temperatura entre 200C a 280C e a identificação do fungo é feita pela reversão da colônia filamentosa à leveduriforme, após incubação a 380C (Valle e Costa, 2001). 16 1.8.2 Exame histopatológico No exame histopatológico observa-se infiltrado inflamatório granulomatoso onde se pode observar elementos parasitários de diversos tamanhos, com brotamentos simples ou múltiplos. Observância de gemulação múltipla é considerada diagnóstica; em alguns casos a correlação com a cultura permite confirmação diagnóstica. Coloração com PAS ou com impregnação argênica permitem melhor visualização do fungo (Valle e Costa, 2001). O citodiagnóstico é o método que pode ser utilizado em exsudatos, principalmente pulmonares, lesões mucosas e cutâneas (Mattos, 1979; Mattos et al., 1991; Cardoso et al., 2001; Talhari et al., 2008). 1.8.3 Exame sorológico A pesquisa de anticorpos contra componentes antigênicos do P. brasiliensis tem sido empregada como meio diagnóstico da PCM desde sua introdução por Moses (1916). As provas sorológicas específicas têm importância no diagnóstico e no acompanhamento do tratamento (Valle et al., 1998). O substrato antigênico mais importante é o derivado da glicoproteína, com peso molecular de 43kDa. São os seguintes métodos sorológicos específicos: imunodifusão dupla em gél de ágar (IDD), contraimunieletroforese (CIE), imunofluorescência indireta (IFI), ensaio imunoenzimático (ELISA) e imunoblot (IB). Estes testes apresentam sensibilidade entre 85% e 100%. Os títulos elevados apresentam correlações clínicas com a gravidade de doença. Resultados falso negativos estão relacionados aos casos muito localizados ou em imunossuprimidos. A IDD pode ser falso negativa em 9,8% dos casos, principalmente na forma juvenil. A especificidade dos testes varia de 85% a valores próximos de 100%. Reações falso-positivas podem ocorrer em pacientes com histoplasmose e aspergilose (Shikanai-Yasuda et al., 2006). A IDD é o principal método sorológico. Recomenda-se acompanhar a titulação dos testes sorológicos durante o tratamento. É desejável que ocorra a negativação dos títulos ou a estabilização na diluição de 1:2 ou menos. Em associação com 17 técnica imunoenzimática, a sensibilidade pode chegar a 100%, estando indicada, principalmente, nos casos de dúvida diagnóstica (Valle et al., 2001). Face à complexidade da resposta humoral dos pacientes com PCM foi sugerida utilização de diferentes técnicas sorológicas para detecção de anticorpos IgG, IgA e IgM anti P. brasiliensis (Martins et al., 1997). Entre os problemas com os testes sorológicos na PCM, está a falta de antígeno padronizado. A gp43 é a principal fonte antigênica, sendo obtida através da cultura do fungo. Esses antígenos, denominados antígenos crus, possuem maior taxa de reação cruzada com outras micoses; portanto, recomenda-se antígenos purificados para aumentar a especificidade (Torres et al., 1975). Com a evolução das técnicas de biologia molecular o desenvolvimento de antígenos purificados passou a ter menor custo, aumentando o potencial para aplicabilidade prática - um exemplo é o extrato purificado da proteína recombinante p27 (Correa et al., 2007). Para evitar as reações cruzadas com infecções causadas por outros fungos, tais como histoplasmose e lobomicose, utiliza-se a pesquisa direta de componentes do P. brasiliensis. A técnica da polymerase chain reaction (PCR), provavelmente será utilizada na rotina com esta finalidade, pois apresenta alta sensibilidade e especificidade. Seqüências do fungo com já foram relatadas (Marques, 2003). 1.9 Tratamento Até o ano de 1940 não havia tratamento adequado e a PCM era uma doença progressiva e fatal. Com a utilização de derivados da sulfa por Ribeiro (1940) houve mudança no prognóstico desta micose. O uso desta medicação foi considerado por muitos autores, como supressivo (Sampaio, 1963). Pelo longo tempo de tratamento e dificuldade de administração da anfotericina B, aliado ao risco de efeitos colaterais potencialmente graves, um derivado imidazólico, o miconazol, foi utilizado com sucesso na terapêutica da PCM. Foi considerada medicação efetiva, relativamente segura, mas com altas taxas de recidiva de doença quando utilizada por pouco tempo, sendo recomendado o tratamento prolongado (Stevens et al., 1978). Por 18 conta de seu perfil farmacocinético e farmacodinâmico hoje esta medicação é somente encontrada disponível para aplicação tópica (Tavares, 2006). No início da década de oitenta o cetoconazol foi o derivado imidazólico mais utilizado na PCM, sendo considerada droga segura com boas taxas de cura (Restrepo et al., 1983). O itraconazol, inicialmente utilizado em murinos (McEwen et al., 1985) e considerado tão eficaz quanto o cetoconazol (Negroni et al., 1987), foi usado em humanos pela primeira vez com sucesso em 25 indivíduos (Negroni et al., 1987) e posteriormente considerado seguro para a prática clínica (Restrepo et al., 1987). Derivados de sulfonamidas, em associações ou não, são utilizadas na PCM desde a sua introdução (Ribeiro 1940). Foram poucos estudos clínicos realizados com esta medicação. Barravieira et al (1989) demonstraram que associação com trimetoprim possui efeito sinérgico contra o P. brasiliensis. Hoje a associação de sulfametoxazol e trimetoprim (SMZ/TMP) corresponde ao fármaco mais utilizado na prática clínica (Valle e Costa, 2001). O uso da anfotericina B na dose de 1mg/kg/dia atualmente se restringe aos casos graves da doença ou aos casos com disabsorção suspeita (Shikanai-Yasuda et al., 2006). As formulações lipídicas da anfotericina B parecem não ter resultado satisfatório na terapêutica da PCM (Dietze et al., 1999). O longo período de tratamento pode diminuir a adesão do paciente e aumentar as taxas de recaídas e falhas terapêuticas. Valle et al (1992) identificaram uma taxa de abandono em até 30% dos casos. Apesar da limitação de estudos comparativos com diferentes esquemas terapêuticos, sugere-se o itraconazol como a opção que permitiria o controle das formas leves e moderadas da doença em menor período de tempo; mas o custo da droga é um fator limitante (ShikanaiYasuda et al., 2006). A terbinafina já foi utilizada com sucesso em um caso de PCM crônica (Ollague et al., 2000). 19 Ainda não temos a medicação ideal para esta importante micose. O custo, tempo de tratamento, potencialidade de efeitos colaterais e possibilidade de desenvolvimento de resistência indicam a necessidade de desenvolvimento de novas drogas (Visbal et al., 2005). 1.10 Paracoccidioidomicose do sistema nervoso central 1.10.1 Histórico Pereira e Jacobs (1919), onze anos após à descrição original da PCM, foram os primeiros a relatar um caso de provável acometimento do sistema nervoso central pelo P. Brasiliensis. Maffei, em 1943, comprovou a presença do fungo em tecido cerebral. Coube a Lacaz et al. (1947) documentarem o primeiro relato de tratamento eficaz na paracoccidioidomicose do sistema nervoso central com o uso de derivados da sulfa no tratamento de paciente com doença medular; este foi também o primeiro paciente de acometimento medular relatado. Ritter et al (1947) descreveram o primeiro caso com abordagem cirúrgica; Roca e Franco (1957) avaliaram o papel da neurocirurgia no tratamento desta enfermidade; Levy et al. (1960) isolaram o fungo a partir do líquor, pela primeira vez. 1.10.2 Definição O comprometimento do sistema nervoso central (SNC) e/ou de seus envoltórios pelo Paracoccidioides brasiliensis é consequente à disseminação linfo/ hematogênica, a partir de foco ativo de infecção. A este quadro denomina-se neuroparacoccidioidomicose (NPCM) (Almeida et al., 2005). 1.10.3 Epidemiologia A freqüência da NPCM não é conhecida; admite-se que sua ocorrência seja maior do que se acreditava. Estudos de autópsia identificaram freqüência que variou de 9,65% a 27,27% (Azevedo, 1949; Pereira et al., 1965). Em trabalhos clínicos, no 20 Brasil, este valor variou de 1,4% a 13,9% (Paniago et al., 2000; Almeida et al., 2004). Na Venezuela, a freqüência foi de 9,7% (Tristano et al., 2004). Raphael (1966) em análise sistemática de 55 pacientes com PCM identificou 14 com acometimento neurológico; destes, 5 não tinham queixas ou apresentavam sintomas leves, não referidos pelo paciente. Em análise por tomografia computadorizada (TC), no estudo de 40 indivíduos com PCM, sem queixas neurológicas, 12,5% (5) tinham lesão central (Hutzler et al., 1985). Em 21 pacientes, a ressonância nuclear magnética (RNM), evidenciou 10 casos com NPCM; destes, apenas dois apresentavam sintomas; em 8 a doença neurológica era silenciosa (Castro et al., 1999). 1.10.4 Clínica O acometimento do SNC na paracoccidioidomicose em geral compõe o quadro da forma crônica do tipo adulto. O acometimento exclusivo do SNC geralmente ocorre em menos de 10% a 15% dos casos (Gasparetto et al., 2003; Fagundes-Pereyra et al. 2006). A presença da doença em outros órgãos é a regra e o pulmão é o órgão mais relacionado à NPCM - está acometido em até 92,9% dos pacientes (Plá et al., 1994). Também devemos estar atentos ao acometimento das mucosas das vias aerodigestiva superiores (VADS), linfonodos e pele. São duas as formas clínicas principais da NPCM: meníngea e pseudotumoral ou granulomatosa (Pereira et al., 1965). Existe predomínio marcante da forma pseudotumoral. Esta pode apresentar envolvimento meníngeo associado; geralmente restrito a sua imediata vizinhança em 0% a 30,8% dos granulomas (Gasparetto et al., 2003; Almeida et al., 2004; Fagundes-Pereyra et al., 2006). O acometimento meníngeo exclusivo é menos freqüente e dependendo da casuística pode ocorrer em até até 10% dos casos (Elias Jr et al., 2005). Na forma meníngea, as meninges basais são as mais comumente atingidas (Pereira et al., 1965) o que pode gerar dificuldade diagnóstica com a tuberculose meníngea (Maehlen et al., 2001). 21 As lesões parenquimatosas encefálicas apresentam-se sob a forma de granulomas solitários ou múltiplos, localizando-se principalmente nos hemisférios cerebrais, cerebelo, tronco e medula espinhal. O acometimento medular pelo P. brasiliensis ocorre em 0,6% dos casos de PCM e 4% dos casos de NPCM. O nível de comprometimento mais comum é o torácico (58%), seguido do cervical (25%) e ambos, em 8% (Almeida et al., 2004). As manifestações neurológicas variam com a localização, número e tamanho das lesões assim como a presença de acometimento meníngeo. Face à compressão das vias de circulação do líquido céfalo-raquidiano, pode ocorrer hidrocefalia obstrutiva (Rodacki et al, 1995). Os sintomas neurológicos precedem os sistêmicos em 21% dos casos. Em 33% surgem concomitantemente aos sintomas sistêmicos e em 46% após (Almeida, 2005). A queixa mais comum é a cefaléia - 21% a 70% dos pacientes. Em torno de 30% a 50% pode haver síndrome convulsiva e/ou hemiparesia. Estes sintomas, junto com a cefaléia, compõem os achados clínicos mais encontrados na NPCM (Gasparetto et al., 2003; Almeida et al., 2004; Elias Jr et al., 2005; Paniago et al., 2006; Fagundes-Pereyra et al., 2006). Alterações cognitivas são relatadas em até 53.8% dos casos (Fagundes-Pereyra et al., 2006). Sintomas relacionados às síndromes cerebelares são freqüentemente observados – em até 40% (Elias Jr et al., 2005). Acometimento do tronco cerebral pode ampliar as possibilidades de manifestações clínicas com quadros de síndromes extrapiramidais, mesencefálicas, pontinas ou bulbares (Teive et al., 2002; Leal Filho et al., 2006). 1.10.5 Diagnóstico O diagnóstico definitivo da NPCM idealmente seria realizado com o isolamento fúngico, em cultura, a partir de tecido do sistema nervoso central ou do líquido céfalo raquidiano (LCR). Pela dificuldade de acesso e potencial morbidade, presença de sinais e/ou sintomas neurológicos, com imagem compatível em paciente com a enfermidade sistêmica comprovadamente causada pelo P. brasiliensis, é considerada suficiente para o diagnóstico da NPCM (Almeida, 2005). 22 Achados histológicos do tecido nervoso mostram lesão circunscrita com área de necrose central onde os parasitas podem ser identificados. Na porção externa há infiltrado inflamatório composto por células epitelióides, células gigantes, linfócitos e plasmócitos. Astrocitose reativa pode ser encontrada nos tecidos vizinhos (Pereira et al, 1965; Franco e Montenegro, 1982; Nóbrega et al, 1982). Necrose supurativa está associada a formação de granulomas menos compactos e sua intensidade está diretamente relacionada ao número de parasitas extracelulares. Dos achados histológicos somente a múltipla gemulação pode ser considerada diagnóstica. Achados neurocirúrgicos caracteriza-se por lesões bem demarcadas do tecido circunvizinho e que podem ser aderidas às meninges (Rodacki et al, 1995). As alterações liquóricas são pouco específicas, de baixo valor diagnóstico e o exame micológico geralmente é negativo; mesmo nos casos de acometimento meníngeo. A positividade à cultura pode ocorrer somente após múltiplas coletas de líquor (Lorenzoni et al., 2002). Segundo Raphael (1966) a positividade da fixação de complemento acima de três, hipoglicorraquia e pleocitose são achados sugestivos, mas a principal alteração liquórica se caracteriza por aumento das proteínas totais e aumento da proporção das gama globulinas (alteração qualitativa) que pode ocorrer em 45% dos casos (Almeida et al., 2004). Reações imunológicas no líquor e no soro podem contribuir para o diagnóstico da NPCM; em alguns casos podem ser positivas no líquor e negativas no soro. A técnica de imunodifusão tem positividade entre 0% a 7,2% (Almeida et al., 2002; Marque da Silva et al., 2005) com possibilidade de reação cruzada com outros processos infecciosos do sistema nervoso central, tais como histoplasmose e criptococose (Almeida, 2005). O método de ELISA para detecção do antígeno gp43 apresenta positividade entre 89% a 100% na PCM (Almeida et al., 2002; Marques da Silva et al., 2005). O método de inibição de ELISA (inh-ELISA) para detecção dos antígenos gp43 e gp70 no líquor foi positivo em 100% dos 14 pacientes avaliados. A concentração do gp43 foi considerada significativamente maior quando comparado com o gp70 (p<0.001). O ELISA convencional foi positivo em 100% dos casos na detecção dos mesmos antígenos (Marques da Silva et al., 2005). 23 Antes das técnicas de neuroimagem em muitos casos os diagnósticos de NPCM eram feitos após neurocirurgia ou necrópsia (Nóbrega et al, 1982). Apesar da neuroimagem não ser específica, ela auxilia tanto no auxílio diagnóstico como no controle de cura da NPCM. O diagnóstico diferencial neuroradiológico se faz com abscessos piogênicos, pseudotumores granulomatosos e infecciosos, metástases e tumores expansivos necróticos (Faria et al., 2004). Na tomografia computadorizada (TC) de crânio as imagens típicas são lesões hipodensas, com captação anelar de contraste, circundada por edema perilesional discreto. O tamanho dos granulomas varia de 10mm a 45mm (média de 23mm). Hidrocefalia pode ser observada em 25% a 41% dos casos (Gasparetto et al., 2003; Almeida, 2005; Elias Jr et al., 2005). Em casuística de 20 pacientes identificou-se quatro padrões de achados tomográficos, sendo eles: lesão hipodensa com captação anelar de contraste (45%); lesão calcificada com captação anelar de contraste (20%); lesão hipodensa multiloculada com captação anelar de contraste (10%); realce subaracnóide difuso (5%) (Elias Jr et al 2005). Presença de atenuação hiperdensa à TC se correlacionou a lesões com mais de cinco meses de evolução (Gasparetto et al., 2003). Os achados tomográficos com ausência de lesões imaturas (cerebrite), presença de lesões encapsuladas associadas a sintomas neurológicos relativamente leves sugerem que o paracoccidioidoma cerebral seja de crescimento lento e assintomático no período de sua formação (Rodacki et al, 1995). A ressonância nuclear magnética (RNM) é o método ideal para a visualização de lesões granulomatosas e do acometimento meníngeo na NPCM. Em casuística de 13 pacientes a TC não foi capaz de detectar lesão do SNC em três casos. Em dois destes a RNM identificou múltiplas lesões enquanto que o terceiro caso evoluiu para êxito letal com doença cerebral (Paniago et.,2006). Como a maioria dos casos são estudados pela TC os aspectos à RNM precisam ser melhor caracterizados. As imagens se caracterizam por nódulos hipo ou iso intensos em T1 e hipointensos em T2 e no FLAIR e captação anelar de contraste sugestivo de reação granulomatosa com necrose central. Sinal hiperintenso pode ser encontrado em T2 (Castro et al., 1999; Almeida et al. 2004). O sinal hipointenso em T2, decorrente de produtos da degradação da hemoglobina e acúmulo de radicais livre, é altamente sugestivo de 24 NPCM. Este achado difere do halo periférico encontrado nos abscessos bacterianos (Magalhães et al., 1993). A ressonância espectroscopica protônica magnética, utilizada por Faria et al (2004) ajuda a diferenciar NPCM de criptococose, toxoplasmose e abscesso tuberculoso (Gupta et al., 2001). O acompanhamento neuroradiológico no pós-tratamento ainda não foi realizado de forma sistemática. São consideradas imagens residuais lesões hiperdensas com captação irregular de contraste e lesões calcificadas. A normalização ocorre em torno de 36% dos casos (Almeida et al., 2004). 1.10.6 Tratamento Não existe consenso quanto à primeira escolha de tratamento para a NPCM,. Em geral a associação sulfametoxazol-trimetoprim é a mais utilizada e a anfotericina B é utilizada nos casos resistentes ou intolerantes às sulfonamidas, mesmo sem ser capaz de atravessar a barreira hematoencefálica (Almeida, 2005). O fluconazol é um imidazólico com excelente penetração no SNC e pode ser utilizado isoladamente ou em associação. (Valle e Costa, 2001). O itraconazol não possui penetração adequada no SNC, mas já foi utilizado com sucesso em caso de NPCM (Villa et al, 2000). O voriconazol é um novo triazólico, disponível em apresentações oral e venosa, com ação antifúngica de amplo espectro. Estudos ‘in vitro’ evidenciam atividade do vorinconazol contra o P. brasiliensis (Kappe, 1999), desta forma esta droga apresenta uso potencial na PCM. Face a sua penetração no sistema nervoso estaria indicado na neuroparacoccidioidomicose (Shikanai-Yasuda et al., 2006). A neurocirurgia, como método terapêutico da NPCM não está bem estudada. Na maioria das vezes, o procedimento cirúrgico foi realizado antes do diagnóstico. 25 Indicações prováveis são: hidrocefalia grave, compressão medular ou lesão única refratária à medicação específica (Elias Jr et al., 2005). A NPCM pode ser letal se não for diagnosticada e tratada de forma adequada. O atraso diagnóstico compromete o prognóstico, influenciando a taxa de mortalidade da doença. Em 24 pacientes de NPCM tratados com a dose usual de SMX/TPM houve 17% de mortalidade (Almeida et al., 2004). Existe relato de caso com provável resistência ao tratamento e evolução para o acometimento do SNC e posterior êxito letal (Duarte et al., 1999). 1.10.7 Revisão dos casos relatados (Anexo A) Até o momento foram relatados 360 casos de NPCM . O Brasil com 91,11% destes e a Argentina com 3,06%. Seguem a Colômbia, Venezuela e Peru . Ao todo, em 229 doentes, 213 eram do sexo masculino (93%) e 16 do sexo feminino (7%), com relação de 13,3 homens para cada mulher afetada; em 207 casos,198 (95,6%) apresentavam a forma crônica e 9 (4,4%) a aguda. A classificação neurológica foi possível em 305 pacientes. A forma granulomatosa correspondeu a 88,5% (270) dos casos. Dentre as 270 lesões pseudotumorais, 147 (54,4%) apresentavam-se no compartimento supratentorial, 55 (20,4%) no infratentorial e 47 (17,4%) em ambos. Lesões medulares corresponderam a 21 (8,8%) casos. Meningite associada à lesão granulomatosa foi identificada em 8,1% dos granulomas. Meningite exclusiva foi relatada em 35 (11,5%) ocasiões. Na avaliação de 250 indivíduos com NPCM a doença era unifocal em 24 (9,6%). A seqüência dos sintomas foi relatada em 151 destes. O sintoma neurológico precedeu o sistêmico em 14,6% (22), dos casos. O surgimento foi concomitante em 8,6% (13) e posterior em 68,2% (103) dos enfermos. 26 O diagnóstico de NPCM foi obtido através de necrópsia em 13,2% (33), peça cirúrgica em 41,4% (103) e biópsia de outro órgão em 45,4% (113) de 249 casos. Em 145 a sorologia do líquor foi positiva em 8,4% (12) dos pacientes e identificação do fungo por exame direto e/ou cultura possível em 10,5% (15). Ocorreram 100 óbitos em 268 (37,3%) casos estudados. Quando se compara a mortalidade, antes e após 1980, observam-se 48 (69,7%) mortes dentre 69 doentes no primeira fase e 52 (26,1%) óbitos em 199 na segunda fase. 27 2. OBJETIVOS 2.1 Geral Analisar a prevalência dos casos de NPCM ocorridos no Instituto de Pesquisas Clínicas Evandro Chagas IPEC/FIOCRUZ no período de janeiro de 1991 a dezembro de 2006. 2.2 Específicos ‣ Estimar a frequência da NPCM; ‣ Determinar o perfil epidemiológico da NPCM com dados sobre o sexo, a faixa etária, história de trabalho com solo e moradia em área rural até os 20 anos de idade, escolaridade e o consumo de álcool e de tabaco; ‣ Identificar enfermidades associadas a saber: tuberculose pulmonar, estrongiloidíse e HIV/AIDS; ‣ Classificar os casos em crônicos ou agudos/subagudos; ‣ Identificar a presença de sintomas gerais (febre, emagrecimento e anorexia) e os órgãos acometidos em associação à doença neurológica; ‣ Identificar as principais manifestações neurológicas ocorridas no curso da NPCM; ‣ Descrever a correlação temporal entre sintomatologia neurológica e sistêmica; ‣ Verificar as formas clínicas de NPCM; ‣ Descrever os achados tomográficos: característica das lesões, número, e topografia; ‣ Descrever os achados liquóricos; ‣ Avaliar resposta terapêutica nas diversas formas de NPCM; ‣ Verificar presença de seqüelas e defini-las se for o caso. 28 3. 3.1 MATERIAL E MÉTODOS Modelo de Estudo Trata-se de um estudo retrospectivo de série de casos de NPCM, realizado por análise de prontuários, do ambulatório de micologia/paracoccidioidomicose do Instituto de Pesquisas Clínicas Evandro Chagas IPEC/FICRUZ Rio de Janeiro, no período de janeiro de 1991 a dezembro de 2006. O IPEC é um centro de referência para micoses, situado na FIOCRUZ do Rio de Janeiro. Recebe anualmente, em média, 25 novos casos de paracoccidioidomicose. A maioria dos pacientes são referenciados de áreas rurais do Rio de Janeiro, Espirito Santo, Minas Gerais e São Paulo. No IPEC, a abordagem clínica dos pacientes com PCM inclui, atendimento multiprofissional com acompanhamento médico, farmacêutico, psicológico, nutricional e de assistente social. Apesar de todos os casos de paracoccidioidomicose do período em questão, terem sido avaliados pela mesma equipe médica, e que esta segue um protocolo de atendimento conforme explicitado no anexo B, este estudo pode ter sofrido viés de aferição. As possíveis distorções relacionadas as informações contidas nos prontuários provavelmente foram minimizadas, não somente por haver uma equipe treinada que segue critérios específicos de definição de caso, mas também por haver padronização da conduta semiológica e terapêutica dos casos de paracoccidioidomicose 29 3.2 Universo do Estudo 3.2.1 População de Referência O estudo teve como alvo pacientes com paracoccidioidomicose atendidos no ambulatório de micologia/paracoccidioidomicose do Instituto de Pesquisas Clínicas Evandro Chagas IPEC/FICRUZ Rio de Janeiro, no período de janeiro de 1991 a dezembro de 2006. 3.2.2 População de Estudo A população de estudo foi composta por pacientes com diagnóstico de PCM e acometimento do sistema nervoso central demonstrado clinicamente e por neuroimagem ou isolamento do fungo deste sistema. 3.2.3 Participantes Pacientes que tenham critério de NPCM correspondente ao período do estudo. 3.3 Procedimentos e Aspectos Éticos Tratou-se de um estudo de série de casos de pacientes atendidos no período de janeiro de 1991 a dezembro de 2006, o que impossibilita a obtenção do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Entretanto, através da assinatura de um Termo de Compromisso, os pesquisadores envolvidos se comprometem a manter em sigilo a identidade dos pacientes, assim como a confidencialidade e a privacidade dos dados obtidos nesse estudo. Os resultados obtidos com essa pesquisa serão divulgados em comunicações científicas. Este projeto foi aprovado conforme parecer consubstanciado do comitê de ética do IPEC número 038/2007 protocolado sob o número 0040.0.009.000-07. 30 3.4 Análise de dados Os dados de prontuário foram armazenados em um banco de dados e analisadas as seguintes variáveis: Epidemiológicas: sexo, idade, raça, atividade ocupacional e moradia até os 20 anos de idade, escolaridade e história de tabagismo e de alcoolismo; Clínicas: classificação clínica, órgãos acometidos e co-morbidades; Laboratoriais: exame micológico direto e cultura e sorologias; Radiológicas: achados tomográfico e de ressonância; Terapêuticas: resposta terapêutica aos tratamentos utilizados; Evolutivas: recidivas, reinfecções e seqüelas. Serão descritas as freqüência simples das variáveis categóricas. 31 4. Resultados De janeiro de 1991 a dezembro de 2006, 367 pacientes foram admitidos no IPEC com o diagnóstico de paracoccidoidomicose. Manifestação neurológica foi observada em 14 pacientes, o que correspondeu a taxa de prevalência de 3,8%. Todos os pacientes de NCPM eram do sexo masculino, com média de idade de 41,78 anos (21 a 57 anos de idade). Nove (64,29%) destes eram brancos, três (21,43%) negros e dois (14,29%) pardos. Treze (92,86%) nasceram em área rural endêmica e 10 (71,43%) referiram história de trabalho com o solo até vinte anos de idade. Atualmente somente três (21,43%) mantém ofício relacionado ao solo. A escolaridade dos pacientes foi baixa: um com segundo grau completo, três com o primeiro grau completo e 10 com primeiro grau incompleto. Todos os indivíduos referiram consumo regular de álcool e 13 de tabaco (tabela 1) Tabela 1 - Aspectos epidemiológicos segundo os dados demográficos dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto de Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. Origem Trabalho com Trabalho Esc Consumo Consumo área rural solo até 20a solo atual álcool tabaco 1 M N 43 S S N 1 S S 2 M B 35 S S N 2 S S 3 M N 20 N N N 1 S N 4 M P 48 S S N 1 S S 5 M P 42 S S N 1 S S 6 M B 52 S S N 1 S S 7 M N 40 S S S 1 S S 8 M B 41 S S S 4 S S 9 M B 57 S S N 1 S S 10 M B 46 S N N 1 S S 11 M B 45 S S N 2 S S 12 M B 42 S N N 2 S S 13 M B 41 S S S 1 S S 14 M B 33 S N N 1 S S Esc - escolaridade; M masculino; Ne –negro; P – pardo; B – branco; S – sim; N – não; 1 – primeiro grau incompleto; 2 – primeiro grau completo; 4 – segundo grau completo Casos Sexo Cor Idade 32 PCM tipo adulto foi identificado em 13 dos 14 casos, um caso foi classificado como tipo juvenil, de evolução subaguda. No momento da admissão, no IPEC, todos apresentavam doença em outro órgão, além do acometimento do SNC, com a média de 3,85 órgãos acometidos por paciente. Febre, perda de peso e/ou anorexia foram encontrados em 12 pacientes (85,7%). Doença pulmonar sintomática ocorreu em 9, mas evidência radiológica de acometimento pulmonar foi identificada em 13 enfermos. Os outros órgãos afetados foram: mucosa das vias aerodigestivas superiores (VADS) (11 pacientes); adrenais (7 pacientes); linfonodos (5 pacientes); pele (3 pacientes); osso, língua e fígado (1 paciente cada) (tabela 2). A micose acometeu as VADS em 19 ocasiões: mucosa oral em 7; lábio 5; larínge 4; e mucosa nasal 3 (figura 1). A origem diagnóstica da PCM foi: mucosa orofaríngea em 4 casos, pulmões em 3, larínge em 2, linfonodos em 1 e língua em 1. O sistema nervoso central foi a fonte diagnóstica em três ocasiões (tabela 2). As biópsias cerebrais evidenciaram à microscopia óptica infiltrado mononuclear, com predomínio de histiócitos e células gigantes, em torno de tecido necrótico, com presença de estruturas leveduriformes arredondadas de tamanhos e gemulações variados; que foram melhor visualizadas na coloração pela prata. Em nenhum caso houve realização de cultura do tecido cerebral. 33 Tabela 2 – Classificação clínica, sintomas e origem diagnóstica dos pacientes com N e u r o p a r a c o c c i d i o i d o m i c o s e atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. Órgão Acometido Supra N Sintomas Órgão Casos Forma Pulmão VADS renais Linf Outros clínica órgãos Sistêmicos* diagnóstico 1 FCA 3 S S S N N Língua Língua 2 FCA 6 S S S S S N Linfonodo 3 Juvenil 3 S N S N S Pele Orofarínge 4 FCA 4 S S S N N Fígado Pulmão 5 FCA 2 N S S N N N Orofarínge 6 FCA 5 N S S N S Pele Orofarínge 7 FCA 3 S S S N S N Cérebro 8 FCA 3 S S S N N N Laringe 9 FCA 5 S S S S N N Laringe 10 FCA 7 S S S S N Pele/osso Cérebro 11 FCA 3 S S N S N N Pulmão 12 FCA 3 S S N S N N Cérebro 13 FCA 4 S S S S N N Orofarínge 14 FCA 3 S S N S N N Pulmão N – número; ; linf – linfonodo; FCA – forma crônica do adulto; S – sim; N – não; * sintomas sistêmicos (febra, anorexia e/ou perda de peso) 1 13 Lábio 5 19 1 7 1 5 Língua Pele 3 Pulmão Linfonodo Orofaringe 7 Mucosa Nasal 3 Laringe 4 Ossos Fígado Mucosa VADS Adrenais Figura 1- Aspectos clínicos segundo o total de vezes em os órgãos foram acometidos nos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. 34 A sorologia para o HIV foi negativa em todos os pacientes. Exame direto do escarro foi realizado em todos os casos, sendo positivo para P. brasiliensis em três; em um Cryptococcus neoformans foi identificado com posterior confirmação de criptococose pulmonar. Tuberculose esteve relacionada à PCM em quatro ocasiões: em uma a doença estava em atividade e em três havia história de tratamento recente (menos de um ano antes do diagnóstico de PCM). Estrongiloidíase foi diagnosticada 4 (28,57%) vezes. A imunodifusão dupla foi positiva em 11 casos com titulação média de 30, variando de 2 a 128. Em três casos o resultado foi falso negativo (tabela 3). Tabela 3 – Aspectos laboratoriais dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. Casos 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 S – sim; N – não; Escarro C.neoformans Normal Normal PCM Normal Normal Normal Normal Normal Normal PCM PCM Normal PCM S. estercoralis N N N S N N S N S S N N N N HIV N N N N N N N N N N N N N N Tuberculose S N N S N N N N S N S N N N IDD 32 N 128 N 8 8 32 8 8 N 8 32 64 2 Sinais ou sintomas relacionados à PCM em outro órgão esteve presente na totalidade da amostra: em 11 (78,57%), as manifestações sistêmicas precederam o quadro neurológico; em 5, a doença no SNC ocorreu em vigência de tratamento irregular e recidiva de doença. O tempo médio entre o início dos sintomas e as alterações neurológicas foi de 24 meses (7 a 43 meses). Em dois (14,28%) pacientes a PCM iniciou com sintomas neurológicos; em um (7,14%) o surgimento das queixas foi concomitante. O quadro neurológico mais encontrado foi convulsão (57,14%), seguido de distúrbios motores (28,57%), cefaléia (28,57%) e sintomas cerebelares (21,42%) (tabela 4 e figura 2). 35 Tabela 4 – Seqüência dos sintomas observado entre os pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. Casos D1sist D1Neuro Seq sint Tto regular tempo meses 1 P N 43 01/10/1995 07/05/1999 2 P S 11 14/08/1997 10/07/1998 3 P N 17 04/01/1991 23/06/1992 4 P N 25 11/01/1993 08/02/1995 5 P S 13 08/09/2003 08/10/2004 6 P S 41 01/01/1993 25/06/1996 7 A S -10 02/05/1999 20/07/1998 8 A S -6 08/10/1999 10/04/1999 9 P S 63 22/02/2001 30/05/2006 10 P S 14 15/08/1995 01/10/1996 11 P S 14 15/11/2003 24/01/2005 12 P N 22 06/06/1997 06/04/1999 13 C S 0 12/07/2004 12/07/2004 14 P N 33 12/12/1992 07/09/1995 D1sint - data do primeiro sintoma sistêmico estimada tomando como base a primeira consulta e tempo dos sintomas; D1neuro - data do primeiro sintoma neurológico ; tto - tratamento; P – posterior; A – anterior; S – sim; N – não; ra m er id te al ns Sí nd ão ro in m tr D ac e is ce tú ra rb re ni i b an o A el ps m a a r né iq ui si a át To ric nt o ei r Se a cç ão m Sí ed nc ul op ar e Pa ra lis ia C ab ef du al éi sc a en te C on vu ls ão 10,0 ip 5,0 H 8 Si nd Pi 7,5 4 2,5 3 3 2 2 1 1 1 1 1 Figura 2 - Manifestações neurológicas relatados entre os pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. 36 Todos os pacientes foram submetidos ao estudo de neuroimagem - 13 casos à tomografia computadorizada de crânio e dois à ressonância nuclear magnética. A forma pseudotumoral foi encontrada em todos. Em 3 (21,42%) houve extensão meníngea do granuloma; meningite exclusiva não foi encontrada. Um caso foi classificado como encefalite (caso 3). A lesão pseudotumoral apresentou-se de forma isolada em 7 (50%) ocasiões, e havia 2 ou mais lesões nos outros 7 pacientes. Os granulomas foram de localização exclusivamente supratentorial em 9 (64,28%) casos, infratentorial em 1 (7,14%) e acometeu ambos os compartimentos em 3 (21,42%). Medula espinhal foi acometida em uma ocasião ao nível de T12. O tronco cerebral foi o local mais afetado, foram 7 casos (50%) com 16 lesões o que correspondeu a 37,20% das lesões; 6 (42,85%) pacientes apresentaram lesão nos lobos frontais e parietais com 8 (18,60%) lesões, 4 (28,57%) no cerebelo com 6 (13,95%) lesões e 2 (14,28%) os lobos occipitais e temporais com 2 (4,65%) granulomas (tabelas 5 e 6). Tabela 5 – Classificação neurológica dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. Lesão Única x Número Supra Infra Ambos Múltipla lesões 1 Pseudotumoral M 7 S N N 2 Pseudotumoral M 4 N N S 3 Encefalite U 1 S N N 4 Pseudotumoral M 4 S N N 5 Pseudotumoral M 7 N N S 6 Pseudotumoral M 4 S N N 7 Pseudotumoral U 1 S N N 8 Pseudotumoral M 2 S N N 9 Pseudotumoral U 1 N S N 10 Pseudotumoral M 8 N N S 11 Pseudotumoral U 1 S N N 12 Pseudotumoral U 1 S N N 13 Pseudotumoral U 1 S N N 14 Pseudotumoral U 1 N N N Supra – supratentorial; infra – infratentorial; M – múltipla; U – única; S – sim; N – não; Casos Forma Clínica Medula N N N N N N N N N N N N N S 37 Tabela 6 – Localização das lesões neurológicas dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. Localização Número de lesões Tronco Frontal Parietal Occiptal Temporal Cerebelo Medula Número pacientes % 16 8 8 2 2 6 1 37,2% 18,6% 18,6% 4,7% 4,7% 14,0% 2,3% % 7 6 6 2 2 4 1 50,0% 42,9% 42,9% 14,3% 14,3% 28,6% 7,1% Considerando-se os 43 granulomas encontrados a TC visualizou 39. À RNM verificaram-se 3 lesões, que não previamente visualizadas pela TC. Em 16 pseudotumores, através da TC, o tamanho variou de 8,5 mm a 35 mm (média de 18,96 mm). Dentre as 39 lesões analisadas pela TC, 37 eram hipodensas (94,87%) e todas apresentavam realce por contraste, sendo anelar em 32 (82,05%) e nodular em 7 (17,94%). Em 25 (64,10%), o edema era perilesional; era difuso em 5 (12,82%) e ausente em 9 (23,07%); o efeito de massa esteve associado à 7 (17,94%) granulomas ( figura 3 e tabela 7). 2 40 7 9 30 5 20 37 32 25 10 0 dad si De ed te ras t n o ec ão s a le ão aç apt d ma Ede C Figura 3 -Características das lesões observadas à TC dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. 38 Tabela 7 – Características tomográficas das lesões apresentadas pelos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. Lesão 1 2 3 4 5 6 7 Tamanho (mm) 35 NR NR NR NR NR NR Densidade Captação contraste anelar nodular nodular anelar anelar nodular nodular Edema Efeito massa S N N N N N N hipo Difuso hipo Peri hipo Peri hipo Peri hipo Peri hipo Peri hipo Peri hipo com hiper 8 30 anelar Peri S periférico 9 8,5 hipo anelar N N 10 NR hipo anelar Difuso S 11 NR hipo anelar Difuso S 12 NR hipo anelar Difuso S 13 NR hipo anelar N N 14 24 hipo anelar Difuso S 15 12 hipo anelar Peri S 16 NR hipo anelar Peri N 17 NR hipo anelar Peri N 18 NR hipo anelar Peri N 19 NR hipo anelar Peri N 20 NR hipo anelar Peri N 21 NR hipo anelar N N 22 NR hipo nodular N N 23 NR hipo nodular N N 24 15 hipo anelar N N 25 25 hipo anelar Peri N 26 20 hipo anelar N N 27 10 hipo anelar N N 28 14 iso anelar Peri N 29 25 hipo anelar Peri N 30 NR hipo anelar Peri N 31 NR hipo anelar Peri N 32 NR hipo anelar Peri N 33 NR hipo anelar Peri N 34 NR hipo anelar Peri N 35 NR hipo anelar Peri N 36 NR hipo nodular Peri N 37 14 iso anelar Peri S 38 15 hipo anelar Peri N 39 18 hipo anelar N N NR – não relatado; hipo – hipodenso; iso – isodenso; hiper – hiperdenso; Peri –perilesional; S – sim; N – não; 39 Análise do líquor foi realizada em 6 casos. A celularidade média foi de 7, com variação de 1 a 29. A glicose média foi de 72,80mg/dL (62 mg/dL a 80 mg/dL) e as proteínas totais, 50mg/dL (42mg/dL - 57mg/dL). O exame direto e culturas para fungos, bactérias e micobactérias foram negativos em todos os casos, a sorologia para herpes, HIV, HTLVI/II e sífilis também foram negativas. A imunodifusão dupla para P. brasiliensis foi positiva no caso de encefalite. com titulação de 1:64 (tabela 8). Ta b e l a 8 – A s p e c t o s l i q u ó r i c o s d o e x a m e d o s p a c i e n t e s c o m Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. Exame Cels Ptn Gli Cl Nø IDD Direto mm3 mg/dL mg/dL mg/dL 1 Neg Neg 2 41 N 2 Neg Neg 3 54 80 122 N 3 Neg Neg 29 80% 42 73 110 64 8 Neg Neg 6 44 74 123 N 12 Neg Neg 1 20% 53 62 0 N 14 Neg Neg 1 57 75 112 N Cels – células; Nø - neutrófilos; ptn – proteína; Gli – glicose; Cl – cloro; IDD – imunodifusão dupla; Neg – negativo; S – sim; N – não; Casos Cultura Sulfametoxazol-trimetoprim (SMX/TMP) foi utilizado em todos os pacientes como monoterapia ou em combinação. Fez-se monoterapia em 3 ocasiões; em 10 associou-se ao fluconazol. A anfotericina B foi utilizada em 3 casos na fase de indução. Em um caso o itraconazol foi instituído pois o paciente apresentou intolerância às outras opções. Cirurgia,com finalidade terapêutica, foi indicada para o caso de PCM medular (caso 14), para descompressão da medula (tabela 9). Doses encontram-se especificadas no anexo B. Todos os pacientes foram acompanhados por 10 a 189 meses (média de 75,35 meses). Um paciente faleceu de causa não relacionada à PCM (choque cardiogênico por cardiopatia alcoólica). Oito pacientes terminaram o tratamento, com tempo médio de 42 meses. Em todos os casos houve negativação da sorologia. Dos 5 pacientes que ainda estão em tratamento somente dois não completaram 24 meses de medicação ao final da análise, em dezembro de 2006 (tabela 9). 40 Tabela 9 – Terapêutica dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. Tempo Tempo Tratamento acompanhamento (meses) 1 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F N N † 56 2 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F S N 24 79 3 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F N N 36 187 4 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F N N 24 132 5 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F S N tto 13 6 SMZ/TMP SMZ/TMP S N 58 58 7 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F S N 84 71 8 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F S N 37 58 9 SMZ/TMP SMZ/TMP S N tto 10 10 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F S N 24 119 11 AnfoB Itraconazol S N tto 14 12 AnfoB SMZ/TMP+F N N tto 58 13 SMZ/TMP SMZ/TMP S N tto 11 14 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F N S 36 189 SMZ/TMP – sulfametoxazol/trimetopriim; F – fluconazol; AnfoB – anfotericina B; † - óbito; S – sim; N – não; Casos Tratamento indução Tratamento manutenção Tratamento regular Tratamento cirúrgico Em onze (78,57%) pacientes foi identificada a presença de seqüelas. Estas foram divididas em sistêmicas e neurológicas. Três apresentaram ambos os tipos de seqüelas, 5 somente seqüelas sistêmicas e 3, somente neurológicas. Os seis pacientes em tratamento estão nesta lista. Nove pacientes estão em tratamento com anti convulsivantes (tabela 10). 41 Tabela 10 - Seqüelas pós tratamento dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas. Anti Seqüela Calcificação Seqüela sistêmica convulsivante? neurológica TC 1 S NA NA NA 2 N IA N S 3 S N N N 4 S N Convulsão S 5 N N Dist motor S 6 N AI N S 7 S N Dist motor N 8 N DPOC + DIS Amnesia N 9 S DPOC+IA+DIS N N 10 N IA Dist motor + ataxia S 11 N DPOC+IA+TRA Dist motor S 12 S IA N N 13 N IA N S 14 N N N N S – sim; N – não; NA – não avaliado; DPOC – doença pulmonar obstrutiva crônica; DIS – disfagia; TRA – traqueostomia; IA – insuficiência adrenal; Cv – convulsão Casos TC seriada por um ano foi possível em 9 pacientes correspondendo a 27 lesões e por dois anos em 7 com 22 lesões. Na análise evolutiva, das lesões, o tamanho e intensidade do edema foram os primeiros sinais a desaparecerem, seguido da diminuição do tamanho da lesão. Nove lesões calcificaram após período médio de 23 meses. Em sete casos houve pelo menos uma TC normal antes da calcificação da lesão. 42 5. Discussão A prevalência do envolvimento neurológico na PCM não é conhecida. A NPCM era considerada manifestação rara da doença. Atualmente considera-se o SNC como alvo potencial do P. brasiliensis. Diversos estudos sobre a prevalência da NPCM já foram realizados. Em necrópsias, a freqüência variou de 9,65% a 27,27% (Azevedo, 1949; Pereira et al., 1965). Em análises clínicas este valor foi de 1,4% a 13,9% (Paniago et al., 2000; Almeida et al., 2004). Na casuística estudada a prevalência de NPCM foi de 3,8%. Quando os estudos são realizados em pacientes assintomáticos a freqüência fica entre 12,5% e 47,6% (Raphael, 1966; Hutzler et al., 1985; Castro et al., 1999). Os dados mostram discrepância entre as diversas estatísticas, o que reforça a necessidade de identificarmos o real impacto desta forma clínica na PCM. Esta casuística está de acordo com a literatura, com predomínio da forma crônica do adulto – em 92,85%. A revisão dos casos publicados apresentados em nossas referências revelou relação de 13,3 homens para cada mulher, os nossos 14 pacientes foram do sexo masculino. Apesar da forte relação do manuseio com solo nos primeiros 20 anos de vida e PCM, Restrepo et al. (1970) já salientavam maior importância do mapa ecológico e a relação do homem com as “reserváreas”. Nesta casuística somente o caso tipo juvenil não viveu os primeiros 20 anos de vida em área endêmica. Tabagismo e alcoolismo são fatores reconhecidamente relacionados à forma crônica da PCM. Todos os pacientes declararam consumo de álcool e tabagismo, mas não foi possível a coleta de dados padronizados. O real impacto desses hábitos no desenvolvimento de doença neurológica ainda está por ser definido. É possível que a influência dos mesmos na gravidade dos casos possa indiretamente influenciar o acometimento do SNC, mas estudos futuros precisam ser realizados para elucidar esta questão (Martinez e Moya 1992: Santos et al., 2003). 43 Sabe-se que manifestação neurológica exclusiva (unifocal) pode ocorrer em 9,6% dos casos (anexo A) de PCM. Em nossa estatística, não foi encontrado nenhum caso com doença neurológica unifocal; este fato, poderia ser justificado pela utilização de protocolo de atendimento, como o do IPEC, em que se realiza pesquisa ativa de PCM nos principais órgãos atingidos pelo P. brasiliensis. Todos os 14 pacientes, na admissão, apresentavam doença em outro órgão, cada um, com média de 3,85 órgãos acometidos (incluindo o SNC). Os pulmões foram os órgãos mais afetados- 13 (92,85%), seguindo-se pelas mucosas das vias aerodigestivas, glândulas adrenais, linfonodos e pele. Plá et al. (1994) relataram 92,9% de acometimento pulmonar na NPCM. Queixas inespecíficas, tais como: febre, anorexia e perda de peso, foram identificadas 12 (85,71%) vezes, sendo consideradas manifestações freqüentes. Em geral, sintomas relacionados a outros órgãos, precederam os neurológicos em 78,57% (11 casos) da nossa casuística, com intervalo médio de 24 meses (7 a 43 meses), entre o primeiro sintoma e o quadro neurológico. Em 5 enfermos a doença neurológica ocorreu após tratamento irregular, compondo o quadro de recidiva. Não possível saber se este quadro estava presente desde o início da doença ou se ocorreu posteriormente, durante a recidiva. Na literatura sintoma neurológico inicial ocorreu em 14,6 % dos casos, valor semelhante ao de nossa casuística (14,28%). Neurocirurgia diagnóstica foi realizada em 3 pacientes, mas em somente um destes a sintomatologia neurológica precedeu a sistêmica (caso 7). Nos outros dois os sintomas sistêmicos estavam presentes há 14 (caso 10) e 22 (caso 12) meses respectivamente; ambos com isolamento do fungo em outro órgão. Nos outros pacientes, o diagnóstico foi efetuado na mucosa orofaríngea (4), pulmões (3), larínge (2), linfonodo (1) e língua (1). A sorologia para o HIV foi negativa em todos os doentes; AIDS não se mostrou coinfecção importante. História de tuberculose foi observada em quatro ocasiões, mas somente em uma foi documentada. Quagliato Júnior et al. (2007) 44 ressaltam que apesar da existência da associação entre estas duas enfermidades ela é, provavelmente, superestimada por confusão diagnóstica. Um caso tinha criptococose pulmonar concomitante. Casos anteriores foram relatados e relacionados à imunossupressão desencadeada pela PCM (Bernard et al. 1996; Shikanai-Yasuda et al., 1992). Convulsão foi o sintoma mais encontrado (57,14%) seguindo-se alterações motoras, cefaléia (28,57% cada) e distúrbios cerebelares (21,42%). Almeida et al. (2004) referem que a cefaléia é o sintoma mais freqüente, ocorrendo em 21% a 70% das vezes. Independente da ordem relatada convulsão, cefaléia e distúrbios motores são as manifestação neurológicas mais comuns da PCM, seguidas pelas síndromes cerebelares (Gasparetto et al., 2003; Elias Jr et al., 2005; Paniago et al., 2006; Fagundes-Pereyra et al., 2006). Distúrbios psiquiátricos nunca foram relatados anteriormente, sendo observado em dois casos da presente série: um apresentou psicose aguda, com déficit de atenção e memória (caso 3) e o outro quadro de delírio (caso 7); em ambos houve reversão dos sintomas com o tratamento. Outros sintomas incomuns foram: amnésia (2 pacientes); síncope e paralisia do abduscente (1 paciente cada). No caso 9 houve surgimento de quadro de cefaléia leve, sem outras queixas neurológicas. Por tratar-se de cefaléia de início recente, optou-se por realização de TC com documentação da lesão cerebral. Este caso reforça a importância de se valorizar todas as queixas neurológicas em pacientes com PCM (Raphael, 1966). A forma pseudotumoral ou granulomatosa acometeu todos os indivíduos de nossa casuística. A forma pseudotumoral corresponde a 88,5% (anexo A) de todos casos de NPCM. Apesar de não ter havido nenhuma meningite, extensão meníngea foi observada em 3 (21,42%) ocasiões. Extensão meníngea pode estar associada aos granulomas em 0 a 30% das vezes (Gasparetto et al., 2003; Almeida et al., 2004; Fagundes-Pereyra et al., 2006). Meningite isolada é menos comum e representa 2% dos casos, e pode causar confusão diagnóstica com meningite tuberculosa (Maehlen et al., 2001). 45 As lesões parenquimatosas podem apresentar-se de forma isolada ou por múltiplos granulomas. Na metade (7) dos nossos pacientes houve lesão única, nos restantes duas ou mais lesões. Os pseudotumores tendem a localizar- se nos hemisférios cerebrais, cerebelo e tronco encefálico (Almeida et al., 2004). A região supratentorial foi acometida em 85,71% (12) dos pacientes, mas o acometimento exclusivo ocorreu em 64,28% (9). Localização infratentorial exclusiva ocorreu somente em uma (7,14%) ocasião. Em relato de 17 pacientes os granulomas localizaram-se preferencialmente nos lobos parietais (35%) e hemisférios cerebelares (35%) (Gasparetto et al., 2003). Em nossa casuística o tronco foi afetado em 50% dos casos, seguido pelos lobos frontais e parietais (42,85%), cerebelo (28,57%), lobos temporais e occipitais (14,28). A medula espinhal que pode ser acometida em até 8% dos episódios de doença granulomatosa, em nossa casuística correspondeu a 7,14% (1). A RNM se mostrou melhor para detectar as lesões cerebrais dos pacientes com PCM. Em um dos nossos pacientes a RNM detectou 3 lesões granulomatosas não visualizadas pela TC. Em publicação com 13 pacientes, houve 3 ocasiões onde a TC foi normal apesar de presença de doença neurológica (Paniago et al., 2006). Estes dados sugerem que a RNM é o método de neuroimagem de escolha. Através do exame tomográfico identificaram-se 39 lesões. Dezesseis lesões aferidas apresentaram tamanho médio de 18,96 mm (8,5 mm a 35 mm). Esta média provavelmente está superestimada, pois somente as maiores lesões foram mensuradas. Em contrapartida, em uma lesão com 35 mm à TC apresentava 40 mm à RNM. A variabilidade do tamanho das lesões indica que a medida não é importante para o diagnóstico neuroradiológico da NPCM. A lesão típica de nossa casuística era hipodensa (94,87%), captante de contraste (100%), com padrão anelar (82,05%) e edema perilesional (64,10%). As principais séries de casos apresentam resultados concordantes aos da nossa casuística (Gasparetto et al., 2003: Elias Jr et al., 2005: Paniago et al., 2006: Fagundes-Pereyra et al., 2006). 46 Em publicação recente, com 20 casos de NPCM, quatro padrões tomográficos foram descritos: lesão hipodensa com realce anelar de contraste; lesão calcificada com realce anelar; lesão hipodensa multiloculada com realce anelar e realce subaracnóide difuso (Elias Jr et al., 2005). Lesões isodensas foram identificadas em 5% dos nossos pacientes; um caso tinha halo hiperdenso. O sinal hiperdenso já foi relacionado a casos com mais de 5 meses de evolução (Gasparetto et al., 2003). Apesar do padrão de realce do tipo anelar ser o mais freqüente, o realce nodular correspondeu a 18% dos nossos pacientes. Padrão similar já foi relatado anteriormente (Paniago et al., 2006). Considerando os casos do presente estudo pode-se acrescentar mais quatro padrões tomográficos relacionados à NPCM: lesões isodensas, lesões com sinal hiperdenso periférico, captação nodular de contraste e encefalite. Edema difuso, com efeito de massa foi visto em 29% dos nossos pacientes Somente um paciente foi classificado como tipo juvenil. Este apresentou manifestações neurológicas atípicas, com encefalite e psicose. Trata-se do primeiro caso com encefalite relacionada com PCM. Neste caso os dados epidemiológicos não foram sugestivos de PCM; o diagnóstico neurológico foi possível, por identificação de doença em outro órgão e sorologia positiva no líquor, com titulação 1:64. Este foi o único exemplo, de nossa série, em que o líquor foi de valor diagnóstico. Nos outros 5 pacientes os achados foram inespecíficos. Com a utilização do ELISA e da inibição de ELISA, para a detecção de antígenos purificados, o líquor passará a ter papel mais significativo para o diagnóstico da NPCM (Almeida et al., 2002: Marques da Silva et al., 2005). O consenso de PCM não indica tratamento específico para a forma neurológica (Shikanai-Yasuda et al., 2006). A escolha terapêutica principal dos casos deste estudo foi a associação de SMZ/TMP e fluconazol. A primeira vez em que esta associação foi prescrita, foi para paciente com encefalite (caso 3). Como ele apresentava recorrência pela segunda vez, com risco de resistência ao SMZ/TMP, e pelo fato do fluconazol, atingir níveis terapêuticos no SNC, optou-se pela associação 47 com resultados satisfatórios. Nos casos em que o SMZ/TMP foi utilizado como monoterapia, os pacientes foram considerados menos graves. Apesar do itraconazol não ser a medicação ideal para micoses no SNC, um de nossos pacientes foi tratado com esta droga; intolerância às outras opções terapêuticas foi a indicação, além de relato anterior de NCPM tratado com itraconazol (Villa et al., 2000). Apesar destes relatos ainda não há evidência de que o itraconazol esteja indicado para os casos de NPCM. A anfotericina B não foi utilizada em nossos casos, excetuando-se quando realizada antes do encaminhamento ao nosso serviço. As recomendações sobre o tempo de tratamento da PCM variam conforme a droga utilizada e a gravidade da doença; atualmente os critérios de escolha não são baseados em evidências clínicas (Menezes et al., 2006). O tempo máximo recomendado para a terapêutica da PCM não ultrapassa 24 meses (ShikanaiYasuda et al., 2006). Em nossa casuística, os critérios para a suspensão da medicação foram: regressão do quadro clínico; melhora da lesão neurológica à neuroimagem; e acompanhamento da titulação sorológica com IDD. No fim do estudo, 8 (57,14%) indivíduos tinham terminado o tratamento - média de 42 meses. Dentre os outros que ainda faziam tratamento, somente dois não tinham completado os 24 meses recomendados. Terapia adjuvante para o controle de convulsões foi indicada em 9 de nossos pacientes. Esta casuística apresentou uma longa média de acompanhamento - 75,35 meses (10 a 189 meses), o que permitiu acompanhar as seqüelas, principalmente as decorrentes do acometimento neurológico. Presença de seqüelas foi detectada em onze (78,57%) pacientes. Em três casos houve presença tanto de seqüela neurológica como decorrente de acometimento de outros órgãos, aqui denominada de sistêmicas. Em cinco houve somente seqüela sistêmica e em três somente neurológica. A neurológica foi detectada em seis doentes. Um paciente desenvolveu quadro convulsivo que surgiu durante o tratamento, fato correlacionado com lesão calcificada (caso 4). Seqüelas motoras foram observadas em três pacientes. Um 48 paceinte desenvolveu tanto seqüela motora como cerebelar. Um caso evoluiu com amnésia. Um enfermo portador de quadro medular (14) durante anos apresentou distúrbio motor secundário à NPCM, mas com o tratamento específico e fisioterapia regular houve melhora da sintomatologia neurológica. Este caso demonstra a importância do acompanhamento e suporte fisioterápico As seqüelas radiológicas foram encontradas em 10 pacientes. Em nove ocorreram calcificações que esta surgiram, em média, 23 meses após a primeira TC. Lesões calcificadas e hiperdensas já foram descritas como lesões residuais na NPCM. Nõ há relato de TC normal antes da calcificação. Este achado indica a necessidade de acompanhamento neuroradológico, mesmo quando a TC estiver normal. Em um caso houve retração das cisternas, provavelmente secundário à processo cicatricial. Em nossa casuística não ocorreu nenhum óbito, devido à NPCM. Até 1980, a taxa de mortalidade foi de 69,7%, enquanto que após 1980 a mortalidade foi de 26,13% (anexo A). Em casuística recente verificou-se 17% de mortalidade (Almeida et al., 2004). Mesmo com a melhora da taxa de mortalidade, esta ainda pode ser considerada alta. O diagnóstico precoce e acompanhamento regular dos pacientes é fundamental para a redução desta taxa. Não foi possível avaliar a influência da terapia combinada SMZ/TMP e fluconazol sobre o impacto na mortalidade. Outros estudos devem ser realizados. 49 6. Conclusões ‣O acometimento neurológico não foi raro na casuística estudada; ‣A forma crônica do adulto é a mais associada à NPCM; ‣Pacientes do sexo masculino, com baixa escolaridade, contato com o solo nos primeiro 20 anos de vida, tabagismo e alcoolismo estiveram associados aos casos relatados; ‣Febre, perda de peso e/ou anorexia foram sintomas freqüentes; ‣Os pulmões foram os órgãos mais associados à doença neurológica; ‣As mucosas aerodigestivas superiores foram a principal fonte diagnóstica; ‣Convulsão foi o sintoma mais encontrado; ‣Distúrbios psiquiátricos podem ser desencadeados pela NPCM; ‣Doença neurológica pode ocorrer, após tratamento irregular, compondo o quadro de recidiva; ‣A forma pseudotumoral é a mais freqüente manifestação neurológica da NPCM; ‣Encefalite pode ser causada pelo Paracoccidioides brasiliensis; ‣A RNM se mostrou mais sensível que a TC para detectar os granulomas na paracoccidioidomicose; ‣A lesão típica na TC era hipodensa com realce anelar de contraste e edema perilesional; ‣A localização dos granulomas mais freqüente foi a supratentorial; ‣O líquor não se mostrou importante para o diagnóstico quando resultado negativo; ‣O tratamento preferencial foi a associação entre SMZ/TMP e fluconazol; ‣Itraconazol pode ser uma opção terapêutica; ‣Neurocirurgia está indicada em casos de compressão medular; ‣As seqüelas neurológicas são causas de morbidades nos pacientes com NPCM; ‣A neuroimagem pode ser utilizada para o acompanhamento radiológico; ‣A calcificação pode ocorrer como imagem residual; ‣O tempo médio de tratamento foi superior a dois anos e a alta depende de critérios clínicos, sorológicos e radiológicos; 50 7. Considerações Finais Pesquisa sistemática do acometimento neurológico deve ser realizado em todos os casos de PCM. A NPCM é, via de regra, manifestação da forma crônica da paracoccidioidomicose. Por possuir diversas manifestações clínicas é fundamental a suspeição clínica, para o diagnóstico da NPCM. Os dados epidemiológicos não diferem das outras formas clínicas e o acometimento associado de outros órgãos é usual, principalmente o pulmão e as VADS. A forma juvenil é desafio diagnóstico por ser menos freqüente nessa forma clínica e por poder se expressar semiologicamente de forma atípica. Esta forma clínica pode ser ainda mais atípica, como no caso da encefalite com manifestações de psicose exógena. Assim como na clínica, a neuroimagem é inespecífica e pode apresentar-se de diversas formas; porém, a imagem característica é hipodensa com captação anelar de contraste e edema perilesional. Existem evidências que indicam a RNM como o exame de escolha para NPCM, mas estudos comparativos com a TC são necessários. Com as técnicas de neuroimagem e o aumento de conhecimento relativo à importância da neuroparacoccidioidomicose, o diagnóstico anatomo patológico do tecido cerebral deve ser feito somente em casos excepcionais. O tratamento é o mesmo das outras formas clínicas. Porém julgamos que a associação de SMZ/TMP e fluconazol dá boas respostas terapêuticas, mas deve ser avaliada a sua eficácia em estudos posteriores. O tempo de tratamento não está definido sendo importante o acompanhamento regular clínico e de imagem nestes pacientes. 51 8. Referências bibliográficas Albornoz MB. Isolation of Paracoccidioides brasiliensis from rural soil in Venezuela. Sabouraudia 1971; 9(3): 248-53. Albornoz, MB, Albornoz R. Estudio de la sensibilidad especifica en residentes de una area endemiea a la paracoccidioidomicosis en Venezuela. Mycopathologia 1971; 45: 65-75. Almeida F. 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Cadernos de saúde pública 2002; 18(5): 1441-54. 72 ANEXOS ANEXO A - TABELA DOS CASOS NPCM PUBLICADOS Autor Pereira JM e Jacobs F Maffei Prado et al. Sammartino Lacaz et al. Ritter Azevedo Fialho Canelas et al. Pinto Lima Tenuto et al. Del Negro et al. Gama e Maffei Cunha et al. Rocca e Franco Aun Portugal-Pinto Levy et al. Machado e Miranda Lemmi e Pimenta Sampaio Martinez et al. Coutinho Dominguez Marques Perino et al. Pinto Raphael e Pereira Campos e Cadematori Pereira et al Guzman Silveira da Motta Portugal et al. Portugal-Pinto et al. Raphael Peña Picado et al Ehrenfried et al Coutinho Oliveira et al. Pimenta et al. Braga e Okamura Saraiva Gomez et al. Brandão et al. Farage Filho et al. Araújo et al Argollo et al. Coutinho Gomes Turovetzky et al. Número de casos 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 14 2 2 1 3 14 3 1 3 1 3 7 1 3 1 1 1 1 3 3 1 Ano 1919 1943 1946 1947 1947 1948 1949 1949 1951 1952 1952 1954 1954 1955 1957 1957 1959 1959 1960 1960 1960 1960 1961 1961 1961 1962 1962 1962 1963 1965 1965 1965 1966 1967 1966 1967 1967 1968 1971 1971 1972 1973 1973 1974 1977 1978 1978 1979 1980 1980 País Publicação Brasil Brasil Argentina Argentina Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Peru Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Venezuela Brasil Venezuela Brasil Argentina Brasil Brasil Brasil Brasil Venezuela Brasil Brasil Brasil Brasil Colômbia Venezuela Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Colômbia Colômbia Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil 73 Autor Pedro et al. Portugal -Pinto et al. Nohmi et al. Domingos et al. Nóbrega et al. Noleto et al. Londero e Melo Minguetti e Madalozzo Minguetti Gonçalves et al Diaz e Gomez Okamura e Pimenta Hutzler et al. Franco et al. Inza et al. Guerreiro et al. Rodulfo e Gomez Machiori et al. Heinisch e Coral Barravieira et al. Dantas et al. Araújo et al. Fernandes e Saraiva Salomon et al. Morato-Fernandes et al. Teive et al. Correa et al. Guimarães et al. Bestoso et al. Herrera et al Pires et al. Corrêa Magalhães e Bacheschi Plá et al. Correa et al. Moura et al. Neto Rios-Gonçalves et al. Rodacki et al. Sousa et al. Colli et al. Pacheco et al. Campos et al Duarte et al. Valle et al. Noro et al. Duarte et al. Castro et al Villa et al. Silva et al. Maehlen et al. Lambertucci et al. Teive et al. Finamor et al. Lorenzoni et al. Negroni e Helou Gaspareto et al. Almeida et al Número de casos 2 2 1 1 15 1 1 1 7 1 1 1 5 1 1 1 1 1 1 1 1 2 3 1 1 1 1 1 7 2 1 11 5 3 1 1 33 1 6 1 2 1 3 1 1 11 1 10 1 1 1 1 1 1 1 1 17 24 Ano 1980 1980 1981 1982 1982 1983 1983 1983 1983 1983 1984 1984 1985 1985 1985 1987 1988 1989 1989 1989 1990 1990 1990 1990 1991 1991 1991 1991 1991 1991 1992 1992 1993 1994 1994 1994 1994 1995 1995 1995 1996 1996 1996 1997 1998 1998 1999 1999 2000 2000 2001 2001 2002 2002 2002 2003 2003 2004 País Publicação Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil NR Brasil Brasil NR Brasil Brasil Brasil Venezuela Brasil Brasil Brasil Brasil Argentina Peru Brasil Brasil Brasil Venezuela Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Colômbia Brasil Noruega Brasil Brasil Brasil Brasil Argentina Brasil Brasil 74 Autor Tristano et al. Ivernici et al. Paniago et al. Elias Jr et al. Leal filho et al Fagundes-Pereira et al Número de casos 1 1 13 20 1 13 Ano 2004 2004 2004 2005 2006 2006 País Publicação Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil Brasil 75 ANEXO B - PROTOCOLO CLÍNICO PARA DIAGNÓSTICO, TRATAMENTO E SEGUIMENTO DE PACIENTES PROTADORES DE PARACOCCIDIOIDOMICOSE Protocolo clínico para diagnóstico, tratamento e seguimento de pacientes portadores de Paracoccidioidomicose Prof. Antonio Carlos Francesconi do Valle Dra. Regina Lana Braga Costa CRITÉRIOS DE INTERNAÇÃO: 1.pacientes matriculados no IPEC que não tenham condições de serem acompanhados no ambulatório: por intercorrências clínicas por recaída da doença para avaliações clínico-laboratoriais pertinentes aos projetos de pesquisa em andamento PROCEDIMENTOS NO ATO DA INTERNAÇÃO: a 1.Anamnese e exame físico completos no prontuário (no ato de 1 internação) ou resumo de internação (nas re-internações) 2.Exames inespecíficos: •hemograma com VHS e plaquetas, glicemia, uréia, creatinina, Na+ , K+, Cl- bilirrubinas totais e frações, TGO, TGP, fosfatase alcalina, γGT, 76 lipidograma completo (pré,durante e pós tratamento com itraconazol), TAP e PTT; •Rx de tórax (PA e perfil) e TC de tórax •E.P.F (3 amostras de fezes), E.C.G., E.A.S. •pesquisa de BAAR em escarro (3 amostras) •anti-HIV após aconselhamento •ultra-sonografia abdominal nos pacientes com as formas juvenis •teste de estímulo rápido com ACTH – realizado às sextas-feiras pela manhã no Hospital-Dia. Nos pacientes que fizeram teste pelo método com repouso prévio e que precisam de teste pós-terapêutico deverá ser feito pedido por escrito para realização de exame com técnica semelhante, no IPEC ou Hospital de Ipanema. 3. Exames específicos: •pareceres da otorrinolaringologia e neurologia (nas internações de 1ª vez e recaídas) •TC de crânio segundo indicação da Neurologia •sorologia para fungos – imunodifusão dupla (Ouchterlony) •exame micológico do material colhido de escarro (3 amostras em dias diferentes), biópsias ou de secreções: enviar o material imediatamente ao laboratório de micologia em frasco com solução salina estéril. •exame histopatológico das lesões: colocar o fragmento em frasco com formol a 10% e enviar ao Laboratório de Anatomia Patológica. 4. Outros procedimentos •avaliação pelo Serviço de Nutrição •pedir aos familiares os blocos ou lâminas em branco de lesões que tenham sido biopsiadas em outros serviços •inserção do paciente nos projetos de pesquisa adequados após esclarecimento e assinatura dos termos de consentimento. 77 TRATAMENTO Usualmente o tratamento é de longa duração para permitir o controle das manifestações clínicas e prevenção das recaídas. O tempo de tratamento é de 12 meses nas formas leves e de 18 a 24 meses nas formas moderadas a graves. Além do tratamento antifúngico específico (tabela 1) o paciente deverá receber assistência para as condições gerais, como tratamento odontológico e reposição protéico-calórica adequada. Fazem parte do tratamento coadjuvante: a corticoterapia nos casos com baixa reserva adrenal 78 ou doença de Addison, e o tratamento das outras co-morbidades (enteroparasitoses, tuberculose, DPOC, infecções bacterianas pulmonares, aids). MEDICAMENTOS: a 1 . opção - SMX/TMP - primeira escolha para adultos, com base na facilidade de administração, melhor tolerabilidade e distribuição gratuita pela rede pública. a 2 . opção – itraconazol: indicado nos pacientes com baixa adesão ao tratamento (ingesta irregular do SMX/TMP), devido ao alto custo. a 3 opção: Anfotericina B (dose total de 50 mg/kg ou 2 a 3 g para adultos), iniciando com 0,25 mg/kg/dia e, dependendo da tolerância, aumentando progressivamente em infusão diária por 6 h até atingir 1mg/kg/dia (máx. 50 mg/dia). Posteriormente aplicar em dias alternados. 79 NEUROPARACOCCIDIOIDOMICOSE: a 1 opção: SMZ/TMP durante um período mínimo de 2 anos, tendo acompanhamento radiológico, clínico e laboratorial conforme rotina (abaixo descrita). Nos casos graves, iniciar com medicação endovenosa e monitorizar os para-efeitos tóxicos com hemograma completo semanal. a 2 opção: Fluconazol 200 a 400 mg /dia, EV ou VO de acordo com a gravidade do caso pelo tempo necessário para o desaparecimento ou cicatrização das lesões (mínimo de um ano). Em casos refratários considerar uso de voriconazol. OBS.: O tratamento cirúrgico é restrito aos casos com indicação específica. * em todos os pacientes tabagistas e etilistas deve ser aconselhado o abandono da dependência química e oferecido acompanhamento pelo Serviço de Psicologia do IPEC. Os pacientes com formas graves de PCM, com perda de peso > 10%, dificuldade de deglutição, comprometimento do estado geral, insuficiência respiratória, sinais ou sintomas neurológicos ou evidências de comprometimento de adrenais, devem preferencialmente realizar o tratamento em regime hospitalar. Os pacientes devem ser acompanhados após a alta em regime ambulatorial (Tabela II) e o tratamento deve ser mantido até o alcance da cura total aparente (cura clínica, radiológica, micológica e sorológica). As dúvidas e particularidades do tratamento devem ser analisadas com o grupo de pesquisadores do PEPES Micoses. 80 OBS: O itraconazol não pode ser utilizado conjuntamente com: astemizol, antiácidos e bloqueadores de receptor H2, barbitúricos, ciclosporina, didanosina, digoxina, fentanil, fenitoína, rifampicina, cisaprida e terfenadina. O itraconazol não causa efeitos nefrotóxicos, já os sulfamídicos e a anfotericina B devem ser evitados nos pacientes com PCM e insuficiência renal. Evitar os azólicos em pacientes com alterações funcionais hepáticas enzimas hepatocelulares > 4 vezes o limite máximo normal. O fluconazol é o de menor hepatoxicidade. As sulfas devem ser utilizadas com cautela pois, raramente, podem causar hepatotoxicidade. A anfotericina B pode ser indicada com menos restrições, mas as preparações lipídicas revelam certo grau de hepatoxicidade. O medicamento mais usado em crianças é SMZ/TMP pela eficácia conhecida, boa tolerabilidade e pela facilidade de administração. Tem apresentação na forma de xarope, facilitando a adequação de doses, é palatável para as crianças e é fornecido pela rede pública de saúde. Paracoccidioidomicose e gravidez As alterações imunológicas próprias da gestação podem agravar a história natural de micoses sistêmicas e doenças causadas por patógenos intracelulares. A literatura registra o aumento de ocorrência de abortos e natimortos em gestantes com PCM. Além disso, foram observadas placentite e intervilosite com trombose nos vasos da placenta de gestantes com PCM, podendo resultar em imaturidade e óbito fetal. O alto risco de óbito materno e fetal sugere um manejo mais agressivo nesses casos. As opções terapêuticas 81 são a Anfotericina B, com a qual não há relatos de efeito teratogênico e a associação SMZ/TMP, seguro após as 4 primeiras semanas da gestação, devendo ser suspensa pelo menos uma semana antes do parto para evitar a ocorrência de kernicterus. Os azólicos não devem ser utilizados pela conhecida ação teratogênica. Paracoccidioidomicose e aids Pouco mais de uma centena de casos de PCM associada à aids já foram relatados, a maioria deles com características de forma aguda disseminada concomitantes às características da forma crônica da doença. A maior parte dos pacientes com co-infecção PCM-aids apresenta-se com níveis de linfócitos CD4 inferiores a 200 céls/ml e os anticorpos anti-Pb estão presentes em apenas 60% dos casos. Devido à limitação de dados disponíveis, não é possível fazer qualquer recomendação com base em evidências científicas sobre a duração da terapêutica antifúngica nesses pacientes. Entretanto sugere-se que em pacientes com estado avançado da aids e manutenção da contagem de células CD4 abaixo de 200/ml a droga antifúngica seja mantida indefinidamente. Nos pacientes com controle da infecção pelo HIV, negativação da carga viral, recuperação de linfócitos CD4 ≥ 200/ml, pode-se considerar a possibilidade de suspensão da profilaxia secundária, uma vez atingidos os critérios de cura da PCM. 4. Critérios para corticoterapia - insuficiência adrenal \síndrome Addisoniana: - perda ponderal ou não recuperação do peso em pacientes após resposta clínica à terapêutica específica. - - hipotensão arterial e/ou hipotensão ortostática (afastadas outras causas e conforme dados relacionados com idade, área cardíaca, ECG, etc.). 82 - astenia, hiporexia não relacionadas à doença (PCM e DPOC ou intolerância medicamentosa). - hiperpigmentação: pele bronzeada e vitiligo; hiperpigmentação das cicatrizes, dobras de pele, aréolas, gengiva e pontos de pressão. - sódio plasmático baixo e potássio plasmático alto. - baixa reserva adrenal verificada no teste da cortrosina (dosagem de cortisol sérico basal e após estímulo com 250 µg de ACTH EV aos 30 min e 60 min), ou seja, ausência de aumento acima de 20ng/ml aos 30 min pós-estímulo, independente do valor basal de cortisol sérico. - A corticoterapia é feita com doses que variam de 7,5 mg a 15 mg/dia de prednisona ou equivalente, divididas em 2 tomadas. 5. Acompanhamento da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica A fibrose pulmonar foi descrita por imagem em cerca de 50% dos pacientes com PCM crônica pulmonar, 23% evoluindo com DPOC e suas complicações. As alterações radiológicas moderadas e graves estão presentes nos pacientes com quadros funcionais obstrutivos. Nas gasometrias, alguns pacientes mantém níveis de hipoxemia e hipercapnia; nas avaliações hemodinãmicas pode haver hipertensão pulmonar em decorrência da hipóxia. Os pacientes com DPOC detectada deverão ser encaminhados, desde o início do tratamento ao ambulatório de pneumologia do IPEC. CRITÉRIOS DE CURA DA PCM: ♦ cura clínica: desaparecimento de sinais e sintomas presentes antes do tratamento, com retorno do peso a níveis habituais. ♦ cura micológica: negativação dos exames nos quais foi identificado o fungo. ♦ cura imunológica: negativação da reação de imunodifusão ou sua manutenção em níveis baixos estáveis (<1:2). - cura radiológica: desaparecimento ou melhora (evolução para padrão de fibrose) das alterações radiológicas. 83 ♦ normalização das alterações em exames complementares inespecíficos como: retorno do VHS a níveis normais, normalização da eletroforese de proteínas, ausência de adenomegalias intraabdominais e/ou visceromegalias à ultrassonografia, desaparecimento das lesões cranianas à TC ou sua evolução para calcificação. 84 ANEXO C - Meningoencephalitis due to Paracoccidioides brasiliensis 85 ANEXO C - Meningoencephalitis due to Paracoccidioides brasiliensis 86 87 88 ANEXO D - Long-term outcome of a cohort of cerebral paracoccidioidomycosis patients Fabio Francesconi, MD 1, Antonio Carlos Francesconi do Valle, MD, PhD 2, Marcus Tulius T Silva, MD, PhD 2, Regina Lana Braga Costa, MD 2, MSc, Eleonora Carregal, MD 2, Sinésio Talhari, MD, PhD 3. 1 - Fundação Centro de Controle de Oncologia do Amazonas. Rua Francisco Orellana 215, Cep 69040-010. Manaus – Amazonas, Brazil. 2 – Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas – FIOCRUZ. Avenida Brasil 4365, CEP 21040-900. Rio de Janeiro – Rio de Janeiro, Brazil. 3 - Fundação de Medicina Tropical do Amazonas. Avenida Pedro Teixeira 25, CEP 69 040-000. Manaus – Amazonas, Brazil. Corresponding author: Fabio Francesconi Fundação Centro de Controle de Oncologia do Amazonas, Rua Francisco Orellana, 215, Planalto Cep: 69040-010. Manaus – Amazonas – Brazil Phone: +55 92 3655-4600 e-mail: [email protected] 89 Paracoccidioidomycosis (PCM) is a systemic, granulomatous disease caused by the dimorphic fungus Paracoccidioides brasiliensis. PCM affects approximately 10 million people in the world, with an annual incidence rate of 1 to 3 cases per 100.000 inhabitants(1). It is endemic in several countries of Latin America, especially in Brazil. As a result of migration, it is expected that imported PCM cases can be diagnosed in foreign people living in developed countries. Primary infection by P. brasiliensis is usually asymptomatic and occurs mainly in the first or second decade of life by inhaling the fungus conidia, present in the soil(2). Some individuals will develope PCM, but this only occurs several months or years after primary infection. This is the so called chronic or adult PCM form and correspond to more than 90% of cases. At the other extreme, a few patients will acutely develop the disease, i.e. soon after primary infection. Normally, these patients tended to be younger, so that this form is called juvenile or acute PCM. Although PCM can affect any organ, the lungs are by far the most commonly involved. According to a few papers, the central nervous system (CNS) is affected from 4.1% to 13.9% of PCM patients(3-5). Noteworthy, majority of cerebral PCM patients have the chronic form of PCM and exhibit pulmonary disease concomitantly. Typically, patients present one or more hypodense, ring-enhanced lesions with perilesional edema (pseudotumoral or granulomatous form of cerebral PCM)(6). Although meningeal extension can be seen in about one third of patients, exclusive meningeal disease is very uncommon (< 10% of cases)(7). 90 In this long prospective study we describe the clinical and radiological characteristics of cerebral PCM in a big cohort of P. brasiliensis-infected patients, emphasizing the long-term outcome after antifungical therapy. Material and methods PCM patients have been followed in our center since March 1991. Our clinical protocol includes standardized anamnesis and a clinical, dermatological, and neurological examination. Also, patients were submitted to rhino and laryngoscope examination, routine laboratorial tests, HIV serology, ACTH stimulation test, sputum examination to mycological and bacterial analysis, and serum doubleimmunodifusion test for P. brasiliensis. All patients with concomitant neurological complaints or abnormalities on neurological examination were further investigated with neuroimaging study or cerebrospinal fluid analysis. Clinical criteria to cerebral PCM were evidence of P. brasiliensis infection in the CNS (brain biopsy or positive double-immunodifusion test in cerebrospinal fluid) or unequivocal evidence of P. brasiliensis infection in other organ jointly with one or more hypodense, ringenhanced lesions with perilesional edema in brain CT scan or MRI. We considered as typical abnormality in brain CT scan a focal, hypodense brain lesion with contrast enhancement, with or without meningeal extension. Cerebrospinal fluid abnormalities considered as evidence of cerebral PCM were positive double-immunodifusion test for P. brasiliensis, the direct visualization of the fungus, or a positive culture in specific preparations. 91 Results From March 1991 to September 2008, 367 consecutive PCM patients were admitted in our center. Of these, cerebral PCM was diagnosed in 14 (3.8%). All patients were male, HIV-negative, and all except one lived in endemic area in the first 20 years of their life (Table 1). Double-immunodifusion test varied from 0 to 128 (median titration value of 27.4) being negative in 3 cases (false negative cases). Only 1 out of 14 cerebral PCM patients had the acute or juvenile form of PCM; the remaining 13 were classified as adult type PCM. All patients had evidence of P. brasiliensis infection in other organ or tissue such as oropharyngeal mucosa (8), adrenal glands (7), lymphonodes (5), larynx (4), skin (3), and bone, tongue and liver (1 patient each). Fever, weight loss, and anorexia were present in 12. Although symptomatic lung disease was present in 9, 13 out of 14 patients had some radiological evidence of PCM in the lungs. PCM diagnosis was reached by brain biopsy in 3 patients (Table 1). Histological examination showed mononuclear infiltrates with histiocytes and giant cells surrounding necrotic tissue. Round yeast forms and pathognomonic multiple gemulation images were seen inside the necrotic center in silver stain preparations. In 11 patients systemic symptoms preceded neurological picture. CNS disease occurred after relapse of systemic PCM due to irregular treatment in 5 cases (Table 1). Medium length between systemic disease onset and neurological symptom was of 24 months (7 to 43). Most common neurological manifestation was seizures (57%), followed by hemiparesis (29%), persistent headache (21%), and ataxia (21%). One patient presented spinal cord compression syndrome, with spinal cord MRI 92 showing an intramedullary, nodular-enhanced lesion at D12(8). Other patient presented a subacute meningoencephalitis with diffuse cortical contrast enhancement without focal brain lesions or edema in brain CT scan (published elsewhere(9)). A total of 39 brain lesions were diagnosed in 12 patients. Granulomatous, pseudotumoral form was observed in all being that in 3 a meningeal enhancement was also present. Brain lesions varied from 8.5 to 35 mm in size (18.8 mm) and 95% of then exhibited contrast enhancement (ring-enhancement in 32 and nodular enhancement in 7 lesions). Supratentorial lesions were seen in 64% of patients and in 21% both supra and infratentorial lesions were seen. Brain stem was affected in 7, parietal and frontal lobes in 6, cerebellum in 4, and occipital and temporal lobes in 2 patients each. Cerebrospinal fluid analysis was performed in 6 patients (Table 1). Specific antifungical therapy is showed in Table 1. In addition to medical treatment, decompressive surgery was indicated for the patient with spinal cord lesion (patient #14). All patients were regularly followed for a medium duration of 104 months (41 to 220). Treatment was maintained for a medium length of 40 months (24 to 84 months). One patient died of a non-PCM related cause during follow-up (patient #1; cardiac shock). Delayed neurological sequelae were noted in 11 patients being seizure and motor deficit the most commons. A control CT scan was performed in 9 patients during the first year of follow-up (27 brain lesions) and in 7 during the second year (22 brain lesions). Size and intensity of the edema was the first to be altered by the treatment, followed by 93 shrinking of lesions. About one third of lesions calcified after 23 months. In 7 patients there was at least one normal brain CT scan before the appearance of the calcified lesion. Discussion The real prevalence of cerebral PCM and the outcome of this disease are presently unknown. Clinical series indicate that 4.1% to 13.9% of patients have cerebral PCM but in none of then the patients were prospectively followed or treated for a long time(3-6, 10). In our cohort, cerebral PCM was diagnosed in 14 out of 367 PCM patients (3.8%). These patients were treated for a long period, which resulted in a good recovery (only one patient died during the follow-up of a non-related cause). Several differential diagnoses in suspicious cases of cerebral PCM should be considered such as CNS tumors and infectious brain lesions (toxoplasmosis, tuberculosis, and others)(11). Both a careful epidemiological history and a detailed clinical examination are mandatory to consider cerebral PCM as a probable diagnosis. In suspicious cases, a positive serum double-immunodifusion test and the evidence of P. brasiliensis through culture or histological analysis of other affected organs are of utmost importance to reach the right diagnosis. Active disease in other organs was seen in 100% of our patients and unspecific symptoms such as fever, weight loss, and anorexia were found in 86%. By far, the lungs were the most affected organ in our patient (93% of then had pulmonary evidence of PCM). This is in accordance with other series that reported a prevalence of pulmonary disease ranging from 75% to 93%(3, 5). A clinical difficulty can be present in patients without 94 evidence of disease in other organs or in patients in who cerebral PCM is exclusively meningeal. Fortunately, these represent fewer than 10% of cases. As pointed by others(11, 12), pseudotumoral form was the most frequent presentation in radiological studies. In a recent clinical series of 20 patients with cerebral PCM(6), four image patterns were described: (1) hypodense lesions with ring enhancement, (2) calcified lesion with ring enhancement, (3) multiloculated lowdensity lesion with ring enhancement, and (4) diffuse subarachnoid enhancement. In our cases more than 85% of lesions were hypodense, 18% exhibited a nodular enhancement ring-enhanced, and about 5% were isodense. Solitary lesions were identified in 41% of our cases. We know that MRI is much more sensitive to detect brain lesions, but CT scan is by far more accessible than MRI in endemic, limitedresources areas. In a previous published series with 13 CNS PCM patients, brain CT was normal in 3: in one of these patients necropsy showed CNS lesions while in the other 2 cases multiple lesions were seen by MRI(4). As established in Brazilian guidelines(2), the drug of choice for systemic PCM is SMZ/TMP. However, there is not a consensus regarding cerebral PCM. SMZ/TMP was prescribed for all except 2 of our cases. Only in 3 patients SMZ/TMP was used as monotherapy. Patient #11 received itraconazole due to allergic history to sulfonamides. Based in own unpublished experience, the association of SMX/TMP and fluconazol was the regimen of choice and was prescribed for 10 patients. Evidently that a double-blind clinical trial is the appropriated method to do any statement about treatment but we observed good outcome with SMX/TMP added to 95 fluconazol. The long follow-up shows that to date no patient has suffered relapse or died of cerebral PCM. In conclusion, cerebral PCM should be investigated in P .brasiliensis infected patients with any neurological symptoms and signs. Also, cerebral PCM should be included in the differential diagnosis considerations of focal brain lesions in patients from endemic areas, mainly if there are evidences of disease in other organs as lungs. Finally, SMZ/TMP with fluconazol for a long time seems to be a reasonable therapy, although more studies with an appropriated design for it should be conducted. References 1. Wanke B, Londero A. Epidemiology of paracoccidioidomycosis infection. In: Franco M, Lacaz C, Restrepo M, editors. Paracoccidioidomycosis. Boca Raton: CRC Press; 1994. p. 109-17. 2. Shikanai-Yasuda MA, Telles Filho Fde Q, Mendes RP, Colombo AL, Moretti ML. Guidelines in paracoccidioidomycosis. Rev Soc Bras Med Trop. 2006 May-Jun;39(3): 297-310. 3. de Almeida SM, Queiroz-Telles F, Teive HA, Ribeiro CE, Werneck LC. Central nervous system paracoccidioidomycosis: clinical features and laboratorial findings. J Infect. 2004 Feb;48(2):193-8. 4. Paniago AM, de Oliveira PA, Aguiar ES, Aguiar JI, da Cunha RV, Leme LM, et al. Neuroparacoccidioidomycosis: analysis of 13 cases observed in an endemic area in Brazil. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2007 Apr;101(4):414-20. 5. 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Patie Age Cerebral Histolo nt CSF analysis Number Calcifi Delayed sequelae PCM gical of ed onset 1 study 2 Cell Gluco Proteilesions 3 lesions Systemic Neurologic mm/3 se n Treatment (months) Initial Maintena Length Regular nce mg/ mg/ # 1 † 43 A/R Tongue - dL dL - - Follow-up (month s) 7 ND NA NA SMZ/ SMZ/ 42 N 56 24 Y 110 # 2 34 A Lymph 3 80 54 4 Y AI No TMP+F TMP+F SMZ/ SMZ/ # 3 21 A/R onode Mouth 29 73 42 1 N No No TMP+F TMP+F SMZ/ SMZ/ 36 N 218 # 4 47 A/R Lymph - - - 4 Y No Seizures TMP+F TMP+F SMZ/ SMZ/ 24 N 163 A onode Mouth No Hemiparesi TMP+F TMP+F SMZ/ SMZ/ 30 Y 44 TMP+F TMP+F SMZ/ SMZ/ 58 Y 89 # 5 41 - - - 7 Y # 6 50 A Lungs - - - 4 Y AI s No # 7 40 B Brain - - - 1 N No Seizure, TMP TMP SMZ/ SMZ/ 84 Y 102 # 8 39 B Larynx 6 74 44 2 N COPD, hemiparesis Cognitive TMP+F TMP+F SMZ/ SMZ/ 37 Y 89 N dysphonia COPD, AI, deficit No TMP+F TMP+F SMZ/ SMZ/ 32 Y 41 Ataxia TMP TMP SMZ/ SMZ/ 24 Y 150 TMP+F TMP+F Amphote Itraconaz 40 Y 45 ricin ole Amphote SMZ/ 52 N 89 ricin SMZ/ 43 Y 42 36 N 220 # 9 52 A Larynx - - - 1 # 10 46 A Brain - - - 8 Y dysphonia AI # 11 45 A Lungs - - - 1 Y COPD, AI Seizure # 12 39 A/R Brain 1 62 53 1 N No No # 13 41 # 14 32 C A/R Mouth Lungs ± 1 75 57 1 1 Y NA AI No Seizure Paraparesis TMP+F SMZ/ TMP TMP SMZ/ SMZ/ TMP+F TMP+F 1 - Onset of neurological symptoms/signs in relationship with systemic PCM: after (A), before (B), or concomitantly (C). Indeed, cerebral PCM could be seen also during relapse (R) of systemic PCM; 2 – Local of biopsy by which PCM diagnosis was first made; 3 - Refers to the total number of lesions seem at first neuroimaging study; † Death during follow-up; ± Patient with spinal cord lesion at D12 level; ND - not done; NA – not applicable; AI - adrenal insufficiency; COPD - chronic obstructive pulmonary disease; SMZ/TMP - Sulfamethoxazole/ trimethoprim; F - fluconazole.
