Estudo do Caso Clínico
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Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Evaluation of a Prolonged Prothrombin Time Joshua L. Hood and Charles S. Ebya Avaliação de um Tempo de Protrombina Prolongado Joshua L. Hood and Charles S. Ebya Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO. Envie correspondência para esse autor para: Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110. E-mail [email protected]. DESCRIÇÃO DO CASO Uma mulher afro americana de 47 anos foi iniciais incluíram achados dentro dos interva- avaliada para um resultado de tempo de pro- los de referência para Hemograma e tempo trombina (TP) prolongado obtido antes dela se de tromboplastina parcial ativada (TTPa) (30.8 submeter a uma artroplastia total do quadril. s, intervalo de referência A paciente não tinha histórico de sangramento gastro intestinal ou intracranial, epistaxe, ou hemartrose. Entretanto, ela relatou uma tendência para fáceis contusões nos membros e menorragia, que requereu suplementação de ferro. Ela tinha um histórico familiar negativo de sangramento anormal. Estudos laoratoriais 23–36 s), TP pro longado (20.3 s, intervalo de referência 11.0– 15.0 s), e Relação Normalizada Internacional (RNI) (1.78, intervalo de referência 0.9–1.2). Nenhum artefato pré analítico foi identificado, e o resultado de um novo TP também foi prolongado. DISCUSSÃO Avaliação laboratorial de resultados prolonga- deficiência ou inibição de um ou mais dos para testes de screening de coagulação fatores de coagulação da via intrínseca (précalicreína, cininogênio de alto peso molecular, TP e TTPa são testes de screening comumente pedidos. In vivo, a iniciação da coagulação depende da ativação do fator VII (FVII) mediada pelo fator tissular, e geração de trombina requer ativação de fatores XI, IX, VIII, X, e V. Para a interpretação dos resultados do TP e TTPa, entretanto, ativação do fator de coagulação culminando num coágulo de fibrina pode ser organizado em vias intrínsica, ex- trínsica, e comum (Fig. 1). Um resultado isolado mostrando TTPa prolongado sugere uma dos fatores XII, XI, IX, e VIII). Um isolado TP prolongado sugere uma deficiência ou inibição da via extrínseca (FVII), contudo leves deficiências de fator X, V, e II são também possíveis causas. Prolongamento do TTPa assim como do TP sugerem uma deficiência ou inibição dos fatores da via comum de coagulação (fator X, V, e II), ou defeito qualitativo ou quantitativo no fibrinogênio. Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Figura 1. Ativação do fator de coagulação culminando na geração de um coágulo de fibrina. HMWK, cininogênio de alto peso molecular; PK, pré-calicreína; TF, fator tecidual. coagulation factor activation – ativação do fator de coagulação intrinsic – intrínsico extrinsic – extrínsico common pathway – trilha comum fibrinogen – fibrinogênio fibrin - fibrina Quando avaliamos um resultado inesperado prolongado de TTPa e/ou TP, o primeiro pas- tralizar aproximadamente 2 U/mL da heparina, essa capacidade pode ser ultrapassada se so é eliminar as causas pré analíticas da ine- o sangue xatidão(1). Contaminação do anticoagulante contendo heparina. Outras variáveis pré- devido à coleta de sangue de uma artéria ou analíticas incluem o uso de tubos de coleta veia contendo heparina é um artefato comum, contendo uma concentração mais alta de anti- e embora a maioria dos reagentes TP comer- coagulante citrato de sódio (3.8% em vez de ciais contenha uma substância capaz de neu- 3.2%), amostras hemolizadas que interferem for coletado a partir de catéteres Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico com métodos fotópticos de detecção de coá- inibidor direto de trombina (tempo de trom- gulos, e um prolongado intervalo de tempo bina, 18.4 s, intervalo de referência 16–22 s), entre a coleta da amostra e a realização dos e um inibidor inespecífico (screen negativo de testes aPTT (>4 horas) e PT (>24 horas). Um anticoagulante lúpico). aumento do citrato: relação plas- ma/anticoagulante, que diminui a concentração de cálcio ionizado [por exemplo: em amostras de pacientes com hematócrito alto (>55%) ou amostras coletadas em tubos de coleta não totalmente cheios] pode produzir resultados erroneamente prolongados do TP e TTPa. O diagnóstico diferencial para um paciente com uma deficiência isolada de FVII é limitado, porque condições que substancialmente reduzem a síntese do fator de coagulação adicionalmente prolongam TTPa. É improvável que mudanças sutis na função hepática ou no metabolismo da vitamina K produzam tamanha profunda e isolada diminuição do FVII como O segundo passo na avaliação de um resulta- foi visto nesse caso. A paciente descreveu do inesperado e prolongado do TTPa e /ou TP uma dieta variada sem consumo de álcool, e deve ser repetir o teste TTPa ou TP, se preocupando em eliminar fontes potenciais de ar- seus registros médicos de 2 anos anteriores documentaram função hepática normal, TTPa tefato pré analítico. Se o teste de screening de normal, e resultados prolongados de TP. Esses coagulação continuar a mostrar tempos pro- achados apoiam um diagnóstico de deficiência longados, o terceiro passo é realizar um estu- de FVII. do de teste de mistura em uma mistura 50:50 do plasma do paciente com pool de plasma Diagnóstico normal. Correção no intervalo de referência é Deficiência de FVII. compatível com uma deficiência de um ou Uma visão geral da deficiência de FVII mais fatores, e nenhuma ou parcial correção é compatível com inibição da atividade devido a um anticoagulante, um anticorpo neutralizante de fator específico, ou um anticoagulante lúpico inespecífico. Dados adicionais do paciente Nós realizamos um estudo de mistura, e o TP foi corrigido para 14.5 s, um resultado sugestivo de uma deficiência de FVII porque o anticoagulante lúpico, a via comum, e defeitos no fibrinogênio geralmente também prolongam Deficiência isolada de FVII pode ser adquirida ou herdada. Relatórios de deficiência adquirida de FVII são raros, e a maioria dos casos está associada com malignidade, sepse, e/ou transplante de medula óssea (2). Em alguns casos, evidência in vitro apoia a produção de auto anticorpos que ou neutralizam a atividade do FVII ou aceleram seu clearance. Um caso de deficiência transitória adquirida de FVII associada com cirurgia foi tratada com sucesso com FVII ativado recombinante (rFVIIa, Novo- TTPa. A medição da atividade do FVII realiza- Seven)(2). da em um instrumento mecânico de detecção Deficiência congênita de FVII tem uma preva- de coágulo com ativador de tromboplastina de coelho foi de 5% (intervalo de referência 60%– 150%). Investigações adicionais eliminaram um defeito coexistente da via comum (fator V 144%, fator X 86%, fator II não feito), deficiência de fibrinogênio (fibrinogênio, 3700 mg/L, intervalo de referência 1800–4000 mg/L), um lência estimada de 1:500 000(3) e é frequentemente descoberta acidentalmente. Pacientes podem ser assintomáticos ou ter hemorragias espontâneas de juntas ou cerebrais. Complicações de sangramento geralmente ocorrem em homozigotos e heterozigotos compostos, Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico e diferente das deficiências do fator VIII e IX mático a moderado. Para evitar reportar uma (achadas em homens com hemofilia A e B, atividade imprecisamente baixa, os laborató- respectivamente), o grau de deficiência de rios devem sempre usar tromboplastina hu- fator FVII está pobremente correlacionada com mana recombinante quando avaliarem os pa- a tendência de sangramento. cientes com deficiência de fator FVII. Uma base de dados pública (euro- pium.csc.mrc.ac.uk) lista 136 mutações únicas no gene de coagulação FVII (F7), juntamente com atividade associada ao FVII, concentração de antígeno, gravidade do sangramento. A maioria das mutações F7 são “missense” e ocorrem no domínio catalítico, mas vários tipos de mutações foram identificadas em locais espalhados por todo o gene F7 . Mutações F7 incomuns podem causar hemorragias que ameaçam a vida nos neonatos. Tais mutações tipicamente impedem a transmissão da proteína e produzem atividades de FVII <2%. Mutações F7 associadas a históricos de sangramento de leve a moderado são geralmente mutações missense afetando o FVII circulante, com atividades variando de 1% a 50%. Pacientes assintomáticos com deficiência de FVII tem atividades de FVII de 4%–61%, e nesses casos todas as mutações F7 são missense. Tratamento do paciente Nossa paciente apresentou um TP prolongado e 5% de atividade do FVII, achados que não estavam totalmente consistentes com seu leve histórico de sangramento. Portanto, nós repetimos o teste de atividade do FVII com tromboplastina humana recombinante e obtivemos uma atividade de 31%. Em consulta com o cirurgião ortopédico da paciente, que estimou necessidades sanguíneas intraoperativas de aproximadamente 4–6 unidades devido a antecipação da duração e complexidade da cirurgia, nós recomendamos transfusão com 5 unidades de plasma fresco congelado durante a operação, equivalente a aproximadamente 20% do volume de plasma da paciente. FVIIa recombinante estava disponível se grave hemorragia se desenvolvesse. A paciente recebeu 2 unidades de hemácias intraoperativamente, e o cirurgião descreveu hemos- Na presença de tromboplastina de coelho, tase normal. Após operação, a equipe de ciru- usado em alguns reagentes comerciais de TP, gia suspeitou da formação de um profundo algumas mutações F7 mostram apenas insig- hematoma devido a uma persistente anemia a nificante atividade do FVII mas podem mostrar despeito da transfusão de 5 unidades adicio- aproximadamente 30% de atividade na pre- nais de hemácias durante 6 dias. Entretanto, a sença de fator tissular humano (4). A primeira hemoglobina da paciente se estabilizou, o variante a mostrar diferentes atividades de dreno do ferimento cessou, ela não recebeu FVII dependendo da fonte do fator tissular foi componentes sanguíneos adicionais, e ela te- chamada FVII Padua(5). Essa variante é devida ve alta 12 dias após cirurgia. Em uma visita da a substituição da glutamina pela arginina na paciente 1 mês mais tarde, a incisão da paci- posição 304 (R304Q), que prejudica a forma- ente estava cicatrizada sem evidência de san- ção do complexo FT-F VIIa (6), resultando em gramento e seu nível de atividade física estava fenótipos variando de sangramento assinto- melhorando. Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico PONTOS PARA SEREM LEMBRADOS Policitemia, heparina, e anticoagulantes inibidores diretos da trombina, assim como atrasos nos testes, são importantes variáveis pré analíticas que podem causar prolongados resultados de TTPa e TP. Uma paciente com TTPa dentro dos intervalos de rerferência e resultados prolongados de TP pode ter uma deficiência congênita de FVII a mesmo com históricos negativos de sangramento familiares e pessoais. Algumas mutações do gene F7 fazem com que resultados da atividade FVII sejam muito mais baixos quando o teste é realizado com tromboplastinas não humanas. Essa situação pode levar a inapropriadas decisões de tratamento com relação a re- posição de FVII. Quando a reposição de FVII é necessária em pacientes deficientes, as opções incluem plasma fresco congelado, concentrados de complexos de protrombina, e FVIIa recombinante. Resumo e recomendações Na ausência de um grave histórico de san- da deficiência de FVII (8)(9) (Fig. 2 ). FVII po- gramento, a maioria das pacientes deficientes de ser temporariamente suplementado por de FVII correm o risco de complicações he- infusão de plasma fresco congelado, concen- morrágicas apenas após grande cirugia ou trados de complexos de protrombina conten- trauma(8). Cada caso requer tratamento indi- do fatores X, IX, VII, e II derivados do plasma, vidual por causa da pobre correlação entre e mutações F7, atividade FVII, e fenótipo (7). O de plasma fresco congelado pode produzir histórico de sangramento da paciente, situa- sobrecarga de volume em pacientes suscetí- ção clínica corrente, e um teste de atividade veis, e complicações trombóticas são um risco do FVII realizado com tromboplastina humana potencial com concentrados de complexos de recombinante deve guiar o tratamento inicial protrombina e terapia NovoSeven®. FVIIa recombinante (NovoSeven®). Infusão Figura 2. Algoritmo para tratar a deficiência de FVII. *Histórico de leve sangramento inclui pequena epistaxe, menorragia, sangramento gastrointestinal, sangramento do tecido mole e das juntas devido a trauma, e/ou sangramento durante ou após cirurgia. Grave sangramento inclui sangramento gastrointestinal ou da mucosa que ameaça a vida, sangrias espontâneas das juntas e do tecido mole, e/ou sistema nervoso central e sangramento ocular. Clinical Case Study Factor VII deficiency – deficiência de fator VII Acquired – adquirida Congenital – congênita Bleeding History – histórico de sangramento Asymptomatic – assintomático Mild – leve Severe – grave FVII activity with recombinant human thromboplastin – atividade do FVII com tromboplastina humana recombinante Or mild bleeding history – ou leve histórico de sangramento Agradecimentos Subvenção/Apoio Financeiro: Nada a declarar. Demonstrações Financeiras: Nada a declarar. Estudo do Caso Clínico Severe bleeding history – histórico de grave sangramento Minor surgey and trauma: no prophylaxis – pequena cirurgia e trauma: nenhuma profilaxia Major surgery and trauma: individualize based on site and severity of bleeding – cirurgia grande e trauma: individualizar baseado no local e gravidade do sangramento Prophylaxis before most invasive procedures. Use rFVIIa as second line – profilaxia antes de procedimentos mais invasivos. Usar rFVIIa como segunda linha. Prophylactic rFVIIa – rFVIIa profilático. Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Referências 1. Kamal AH, Tefferi A, Pruthi RK. How to interpret and pursue an abnormal prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and bleeding time in adults. Mayo Clin Proc 2007;82:864873. 2. Mullighan CG, Rischbieth A, Duncan EM, Lloyd JV. Acquired isolated factor VII deficiency associated with severe bleeding and successful treatment with recombinant FVIIa (NovoSeven). Blood Coag Fibrinol 2004;15:347-351. 3. Giansily-Blaizot M, Schved J-F. Potential predictors of bleeding risk in inherited factor VII deficiency: clinical, biological and molecular criteria. Thromb Haemostasis 2005;94:901-906. 4. McVey JH, Boswell EM, Mumford AD, Kemball-Cook G, Tuddenham GD. Factor VII deficiency and the FVII mutation. Human Mutation 2001;17:3-17. 5. Girolami A, Fabris F, Dal Bo Zanon R, Ghiotto G, Burul A. Factor VII Padua: a congenital coagulation disorder due to an abnormal factor VII with a peculiar activation pattern. J Lab Clin Med 1978;91:387-395. 6. O’Brien DP, Gale KM, Anderson JS, McVey JH, Miller GJ, Meade TW, Tuddenham EGD. Purification and characterization of factor VII 304-Gln: a variant molecule with reduced activity isolated from a clinically unaffected male. Blood 1991;78(1):132-140. 7. Mariani G, Konkle BA, Ingerslev J. Congenital factor VII deficiency: therapy with recombinant activated factor VII—a critical appraisal. Haemophilia 2006;12:19-27. 8. Gopalan PK, Clohisy JC, Cashen AF, Eby CS. Use of recombinant factor VIIa for hip surgery in a patient with factor-VII deficiency: a case report. J Bone Joint Surg Am 2007;89A(2):389-391. 9. Bolton-Maggs PHB, Perry DJ, Chalmers EA, Parapia LA, Wilde JT, Williams MD, et al. The rare coagulation disorders-review with guidelines for management from the United Kingdom Haemophila Center Doctors’ Organization. Haemophilia 2004;10:593-628. Comentário Sandra C. Hollensead Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Louisville Hospital, Louisville, Kentucky. Envie correspondência para a autora para: Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Louisville Hospital, Louisville, Kentucky, 40292. e-mail [email protected]. A compreensão da formação da trombina in leram o processo, levando a uma "explosão vivo tem sido grandemente aumentada pelo de trombina." desenvolvimento de um modelo de coagula- que deficiências de fatores VIII e IX levam a ção baseado em células. Nesse modelo, toda sangramento clínico problemático, ao passo coagulação é iniciada pela combinação do fator tissular e fator de coagulação VII (FVIIa) que, deficiências de fatores VII ou XI não levam. ativado. A fonte do fator tissular pode ser extravascular ou intravascular. Uma vez que a trombina inicial esteja formada, fatores de coagulação VIII e IX ativados fortemente ace- Esse mecanismo explica por- O modelo de coagulação baseado em células fornece uma boa teoria subjacente apoiando o uso terapêutico do FVIIa recombinante. O uso Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico desse produto é frequentemente guiado por com hemorragia intracerebral relacionada à protocolos e medição de níveis de atividade warfarina requer. do FVII. Desse modo o relato do caso de Hood e Eby é oportuno, porque requisições para medição da atividde do FVII estão aumentando com o crescente uso do FVIIa recombinante. O caso relatado enfatiza o uso dos reagentes de tempo de protrombina tromboplastina humana recombinantes na obtençao da melhor medição da atividade do FVII. O algoritmo reflete a necessidade de adaptar infusões de FVIIa recombinante à condição do paciente. Pacientes com deficiência congênita do FVII e nenhum histórico de sangramento não precisarão da quantidade de fator que um paciente Boa teoria médica e conhecimento levam a um bom diagnóstico e tratamento médico. Entendimento aumentado da coagulação permite o desenvolvimento de terapias direcionadas a específicos defeitos da coagulação revelados no laboratório. Embora os profissionais de laboratório ainda precisem dominar os modelos intrínsicos e extrínsicos de coagulação como um meio para interpretar testes laboratoriais, o entendimento ganho a partir do novo modelo de coagulação baseado em células é de fato uma mudança bem-vinda. Agradecimentos Subvenção/Apoio Financeiro: Nada a declarar. Demonstrações Financeiras: Nada a declarar. Comentário Elizabeth M. Van Cott Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA. Envie correspondência para a autora para: Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114. Esse caso fornece informação útil sobre a ava- estão presentes, o estudo de mistura nem liação laboratorial de um tempo de protrom- sempre corrige completamente o intervalo de bina prolongado (TP). A grande maioria dos TP referência. Estudos de mistura são realizados prolongados é devido a causas adquiridas em mais confiavelmente vez de hereditárias, mas o diagnóstico de de- única deficiência de fator está presente. A ra- ficiências hereditárias quando elas estão pre- zão para a incompleta correção é presumivel- sentes é importante para o apropriado trata- mente porque, na mistura resultante, fatores mento da paciente. Causas adquiridas comuns múltiplos estão presentes em quantidades na de prolongamentos do TP incluem terapia com extremidade inferior do intervalo de referên- warfarina, deficiência de vitamina K, síntese cia, uma situação que pode levar a um pro- hepática diminuída dos fatores de coagulção, longamento do TP embora nenhum dos fato- e coagulação intravascular disseminada. res esteja deficiente (1). Em cada um desses cenários para TP prolongados adquiridos, fatores múltiplos são tipicamente deficientes. Embora estudos de mistura sejam úteis na avaliação de um TP prolongado, quando deficiências de fatores múltiplos quando apenas uma É também importante se manter em mente a falta de utilidade da heparinase na avaliação de um TP prolongado. Heparinase é útil na avaliação de um tempo de tromboplastina Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico parcial ativado prolongado (TTPa), porque se o mento do TP. Entretanto, em minha experiên- TTPa normal após tratar a amostra cia, heparinase não é útil para avaliar TPs pro- com heparinase, então o prolongamento do longados, porque mesmo quando é sabido TTPa pode ser atribuído à heparina. Desse que o prolongamento do TP é devido a hepa- modo, é tentador se usar heparinase para de- rina, a heparinase é incapaz de corrigir o TP terminar se heparina também é a causa do TP para valores de intervalos de referência, pos- prolongado. Como notado por Hood e Eby, sivelmente por causa do aumento no inibidor altas quantidades de heparina podem eliminar do fator tissular da via que ocorre com terapia a capacidade de neutralização da heparina dos de heparina (2). estiver reagentes TP, resultando em um prolonga- Agradecimentos Subvenção/Apoio Financeiro: Nada a declarar. Demonstrações Financeiras: Nada a declarar. Referências 1. Burns ER, Goldberg SN, Wenz B. Paradoxic effect of multiple mild coagulation factor deficiencies on the prothrombin time and activated partial thromboplastin time. Am J Clin Pathol 1993;100:94-98. 2. Lindahl AK, Abildgaard U, Staalesen R. The anticoagulant effect in heparinized blood and plasma resulting from interactions with extrinsic pathway inhibitor. Thromb Res 1991;64(2):155-168. “This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2008; 54:4 765-768, by permission of AACC. Original copyright © 2007 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.” “Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2008; 54:4 765-768, por permissão da AACC. Cópia original © 2007 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”
