highlight do easl-2008 e impressões pessoais

HIGHLIGHT do EASL-2008 e IMPRESSÕES PESSOAIS
PARTE II - HEPATITE VIRAL B
ROBERTO FOCACCIA *
Neste momento atual o tratamento da Hepatite Viral B (HBV) passa por um importante
período de avanço com novos nucleosídeos e nucleotídeos análogos já em fase II e III
de experimentação, cujos trabalhos iniciais foram apresentados no Congresso.
Entretanto, muitas questões ainda permanecem em aberto para a adequada compreensão
clínica dos resultados alcançados, esquemas posológicos, e outros, como pode ser visto
no Quadro 1.
Quadro 1. Aspectos relevantes em aberto interferentes na infecção e tratamento da
HBV.
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Melhor definição do “endpoint” do tratamento.
Importância do genótipo viral na patogênese e terapêutica.
Melhor compreensão do mutante pré-core e da resistência viral às drogas.
Fatores que disparam a fase imunoativa.
Melhor compreensão dos fatores virais, do hospedeiro e do meio ambiente
interferentes na evolução da infecção e do tratamento.
Quem deve ser tratado? Quando começar o tratamento? Qual a droga ou drogas
de primeira escolha?
Esquemas terapêuticos duplos e/ou triplos versus monoterapia.
A resistência cruzada potencial com anti-retrovirais
Muitos trabalhos experimentais referentes à virologia e à imunopatogenia da infecção
pelo HBV foram apresentados, vindo a acrescentar lentamente outros conhecimentos
que reverterão no futuro em aplicações na área clínica.
Para melhor efeito didático, faço um breve resumo comentado de alguns trabalhos que
julguei importantes e reunidos por temas, e em seguida um resumo comentado dos
grandes estudos internacionais apresentados e das novas drogas em estudo.
_________________
* Professor Livre Docente pela FMUSP
Coordenador do Grupo de Hepatites do Instituto de Infectologia Emílio Ribas
Editor Científico do “Tratado de Hepatites Virais”
Exaustão e Restauração de Células T HBV-Específicas.
Os linfócitos T HBV-específicos têm um papel crucial na patogênese da lesão
histológica e na depuração viral. A exposição prolongada dos antígenos virais provoca
uma exaustão dos linfócitos T CD4 e CD8 específicos.
Um grupo da Universidade de Parma (Itália) coordenado por Fisicaro - ABSTRACT 5 utilizou anticorpos específicos contra marcadores de exaustão (PD-1) e marcadores de
memória (CD127), alcançando elevação do interferon-gama e interleucina -2 produzido
pelas células CD4 e CD8 periféricas e intra-hepáticas, sugerindo que, especialmente, o
anticorpo PD-1 poderia ser utilizado em esquemas terapêuticos futuros.
Carga Viral como Fator Preditivo de Reativação em Portadores Inativos.
Baseado nos guidelines atuais que sugerem controles de ALT semestrais para detectar
eventuais reativações de portadores inativos de HBV, definidos como AgHBenegativos, AgHBe positivos, ALT normal e DNA-HBV<2.000UI/ mL, Seo et al.
(Universidade de Seoul-Coréia) demonstraram que a dosagem da carga viral tem melhor
valor preditivo de reativação em portadores inativos, quando o DNA-HBV “baseline” é
maior que 200UI/mL e menor que 2.000 UI/mL. – ABSTRACT 667.
Presença de Quasiespécies e Mutantes Resistentes Pré-existentes.
 Kim et al. (Universidade de Seoul-Coréia) encontraram mutantes resistentes na
região Polimerase em seis pacientes naïves, com mais de seis substituições de porções
genômicas. Na análise de 100 clones desses vírus selvagens encontraram de 30 a 58
substituições genômicas. No paciente 1: 1% em L180P e 2% em V173L. Paciente 2: 1%
em T128I e 181T, 2% em V173A. Intrigantemente, 1% em L180M que sabidamente é o
site de resistência à Lamivudina. No paciente 5, 1% em L180M, A181T e M204V. No
paciente 6: 2% em M204I e 1% no M204V. Os pacientes 2 e 3 foram encontrados 1% e
8%, respectivamente, no site de resistência ao Adefovir, Q215P. Com relação ao
Entecavir foi encontrado 1% de substituição no site I169L no paciente 1. Novas
mutações foram encontradas em sites ainda desconhecidos (60% no T38A, 47% no
Y124H, 98% no I224V, 34% no D134E e 67% no R242A) em vários pacientes.
Os autores sugerem que a detecção precoce antes do início do tratamento poderia ser um
caminho para minimizar o desenvolvimento e disseminação de resistência a drogas.
 Fung et al. (Universidade de Toronto) –ABSTRACT 688 – testaram 75
pacientes AgHBe positivos e negativos naïves de NA (sendo 10% tratados com
Interferon), seqüencialmente atendidos no Mount Sinai Hospital de Toronto, com idades
entre 38 +/- 15 anos, 87% asiáticos, com DNA/HBV = 5,7 +/- 2,3 cópias/mL, genótipos
A, B, C, e D respectivamente 4%, 30%, 54% e 6%%. Foram encontradas as seguintes
mutações: L80V/I: 7 casos; V173L: 1 caso; L180M: 7 casos; M204V/I: 13 casos;
T184G: 3 casos; S202I: 5 casos; M250V: 3 casos.
Os autores sugerem que, face à alta resistência genômica prévia à Lamivudina em
pacientes naïves de NA, não mais deveríamos iniciar a terapêutica com Lamivudina.
Comentário: A resistência aos núcleos(t)ídeos análogos tem sido um dos grandes fatores
adversos para a eficácia dos nucleo(t)ídeos análogos. O uso continuado de nucleosídeos
análogos inibidores da transcriptase reversa tem gerado resistência genômica com alta
freqüência, por vezes de forma cruzada contra outros núcleos(t)ídeos análogos.
Aqui entre nós, o Dr. João Renato Rebelo Pinho, no Laboratório do Hospital Albert
Einstein já encontrou resistência primária à Lamivudina e ao Entecavir em dois
pacientes nossos. O trabalho de Fung revela com boa casuística, podendo se
dimensionar a importância do problema com relação ao estabelecimento adequado da
conduta terapêutica inicial.
Por outro lado, o maior “gargalo” entre nós para a prática clínica correta reside na
dificuldade de disponibilidade dos testes na rede pública (falta de Kits para carga viral,
de genotipagem, de teste de resistência).
Associação de Núcleos(t)ídeos Análogos Inibidores da Transcriptase Reversa
Poucos trabalhos foram apresentados. Dois deles chamaram a atenção.
1) Shaw, Sozzi e Locarnini (Melbourne-Austrália) –ABSTRACT 699, testaram a
resistência por fenotipagem e testes antivirais “in vitro” de clones de vírus selvagens e
vírus de um paciente que havia desenvolvido resistência subseqüente ao Adefovir,
Lamivudina e Entecavir, isoladamente ou em associação. Comparado aos vírus
selvagens, os resistentes às multidrogas mostraram aproximadamente 5,10 e 20 vezes
mais aumento na resistência, respectivamente, ao Adefovir, Tenofovir e Entecavir. Mas
apresentaram cerca de 90% na redução na capacidade de replicação em relação aos
vírus selvagens. A atividade antiviral “in vitro” de drogas pareadas, tanto de vírus
selvagens como os resistentes mostraram uma ação aditiva ou sinérgica em baixas
concentrações, porém antagônicas quando em altas concentrações virais.
Os autores concluíram que: a) A fenotipagem e os testes antiviriais usando combinações
de drogas poderiam fornecer as bases para um adequado tratamento combinado; b) A
terapêutica combinada de drogas para tratamento inicial é provavelmente mais efetivo
do que substituir ou acrescentar novas drogas quando se desenvolve resistência no
tratamento monoterápico.
2) Delepee et al. (Universidade D'Orleans, França) - ABSTRACT: 576-desenvolveram
um método analítico para determinação simultânea de Lamivudina, Adefovir, Entecavir
e Tenofovir no plasma, por cromatografia líquida permitindo a determinação simultânea
de drogas antivirais. O método é de fácil aplicação, podendo melhorar o monitoramento
da terapêutica combinada.
Resistência Insulínica e HBV.
O diabetes mellitus ocorre cerca de quatro vezes com maior freqüência em hepatite
crônica do que na população geral. A maioria dos estudos foi realizada em pacientes
portadores da hepatite C. Kumar et al. (Nova Delhi, Índia) - ABSTRACT: 659,
verificaram que os marcadores de resistência insulínica (C-peptídeo-insulina, HOMAIR, HOMA-β, em pacientes com HBV. Em 69 pacientes HBV crônicos encontraram os
níveis mais altos de insulina nos pacientes com F-0 e F-1, demonstrando que a
resistência insulínica não se associa com piora da lesão fibrótica. Análise de regressão
linear incluindo índice de massa corporal (IMC), colesterol, triglicérides, mostrou que
somente o IMC foi um fator independente preditivo de resistência insulínica.
Imunoglobulina I.M. e E.V. + Nucleosídeos Análogos na Profilaxia da Recorrência
de HBV pós-Transplante Hepático.
Na ausência de profilaxia, a ocorrência de recaída do HBV é de 75%%. A profilaxia
incluindo Imunoglobulina e Nucleosídeos Análogos reduz a recaída a 10%. Marzano e
um grupo multicêntrico italiano – ABSTRACT 701, estudaram 31 pacientes HBV
positivos transplantados que receberam Imunoglobulina (HBIG®), 5.000 UI/mL/, E.V.,
por quatro semanas durante seis meses, ou 2160 UI, I.M., cada duas semanas por seis
meses. No período seguinte de seis até o final do estudo, receberam 2.000 UI, I.M., cada
duas semanas. Todos receberam núcleos(t)deos análogos. Após um ano de follow up
nenhum paciente havia tido recorrência da infecção e 29 deles mantinham títulos de
anti-HBs > 100 UI/mL. Os estudos de farmacocinética e análise estatística mostraram
que não houve diferenças na eficácia e segurança dos que receberam 540/3mL E.V. e os
que receberam 1.000 UI/mL I.M.
Sinvastatina
A provável ação da Sinvastatina em HCV ao reduzir o gradiente de pressão venosa
hepática, sem efeitos deletérios sobre a hemodinâmica sistêmica, foi adicionalmente
enriquecida de importância pelo grupo da Universidade de Oklahoma (Bader,FE et al.AM J Gastroenterol, in press) que demonstraram a atividade viral in vivo contra o HCV
em pacientes cirróticos não respondedores ao Interferon peguilado e Ribavirina.
Os mesmos autores, ABSTRACT 552, agora em colaboração com a Universidade de
Georgetown e o NIAID verificaram ação antiviral da sinvastatina “in vitro” contra o
HBV, sugerindo o potencial de eficácia e segurança dessa droga contra HBV.
Vacina contra HBV
Como o Grupo de Consenso Europeu sobre Imunização contra HBV não seria
necessário revacinar após 10 anos em indivíduos vacinados ou adequadamente na
infância ou adolescência. O grupo da Universidade de Niigata, Japão, coordenado por
Shibasaki, ABSTRACT 668, estudou 1.31 indivíduos em 1998 e acompanhados em
grupo conforme o nível de resposta anticórpica e o tempo decorrido de proteção
humoral.
A soropositividade do anti-HBs após 3, 5, 7 e 10 anos foi, respectivamente, de:
Grupo H: > 1.000 mUI/mL: 100, 98.7, 89.7 e 72.2%; Grupo M: 100 a 1000 mUI/mL:
98.1, 83.4, 63.3 e 45.3%; Grupo L: 10 a 100 mUI/mL: 79.8, 61.1, 42.9 e 19.7%. A
soropositividade de 50% de anti-HBs foi de: 15.4, 9.1 e 6.2, respectivamente nos grupos
H,L e M.
Os autores concluem que a diversidade de respostas individuais de anti-HBs recomenda
que o tempo para receber booster de vacina deve ser precedido de testagens periódicas
do título de anti-HBs pós-vacinação completa.
Em outro estudo de Locarnini et al. – ABSTRACT 698, revelou que em co-infectados
com o HIV ao desenvolverem vírus mutantes aos núcleos(t)ídeos análogos (NA), ao se
propagar aumentam o risco de escape imune à vacinação contra HBV.
Comentário: O primeiro trabalho de grande alcance em saúde pública levanta com
primazia o consenso de que não haveria necessidade de revacinação senão em
indivíduos de alto risco de contágio. Alguns autores já haviam sugerido a revacinação
nessa comunidade após 10-15 anos de vacinação completa. O trabalho mostra que as
respostas imunes são absolutamente individuais, e que a revacinação deve ocorrer na
dependência do título de anti-HBs pós-vacinal. Fica demonstrado que é necessário
revacinar grupos de alto risco de contágio em períodos de tempo indicados por dosagens
periódicas dos títulos de anti-HBs.
O segundo trabalho traz mais preocupações com os mutantes-drogas induzidas, e que
merece uma reflexão sobre o futuro dos esquemas de tratamento.
HBV Oculto
Dois trabalhos chamaram a atenção sobre o HBV oculto. Assim, Wong et al.
(Universidade de Hong-Kong), ABSTRACT 672, utilizando PCR em doadores de
sangue nessa região encontraram por essa metodologia 0,11% de HBV oculto.
Já De Mitri et al. (Universidade de Bolonha, Itália), ABSTRACT 557, estudando o
HBV em tecido hepático de co-infectados pelo HIV verificaram baixa heterogeneidade
e ausência de divergências genômicas entre o HBV evidente e o oculto, sugerindo que o
HBV oculto é estável geneticamente e mantém silenciosamente o potencial patogênico.
Progressão da Doença em Portadores do HBV com ALT Normal
Chen (Universidade de Taiwan) et al.-ABSTRACT 644- fazendo um update do Estudo
REVEAL, avaliaram por 12 anos em média a evolução clínica de 2.097 pacientes
portadores assintomáticos “inativos” com ALT persistentemente normal. Utilizaram
como a dosagem do DNA/HBV como parâmetro de piora associado às complicações
observadas. A incidência de complicações por 100.000 pessoas / ano foram:
Morte Relacionada
HBC
Cirrose
HCC
Fígado
4
AgHBe+ (≥10
3089
3265
3005
24,933
cópias/mL)
AgHBe
(≥104 cópias / 2017
2728
3928
14,548
mL)
AgHBe - (<10 4
cópias/mL)
842
912
2826
5932
Interferon Peguilado (INF-Peg)
Dos trabalhos apresentados com INF-Peg merecem de minha parte interesse:
ao
 Marcelin, coordenando um estudo multicêntrico para tratamento de
pacientes AgHBe negativos com Interferon peguilado alfa 2 a + placebo (177
pacientes), Interferon peguilado alfa 2 a + Lamivudina (179) versus Lamivudina em
monoterapia (181) por 48 semanas. Foram acompanhados agora por quatro anos. Os
que receberam Interferon Peguilado alfa 2 a negativaram o DNA sérico em 24% deles.
A ALT normalizou em 27% contra 16% dos que não receberam INF-Peg. Houve 11%
de soroconversão do AgHBs em anti-HBs (clearence viral) contra 2% dos que não
receberam INF-Peg. Os autores sugerem que o INF-Peg deva ser a terapêutica de
primeira escolha em pacientes AgHBs negativos.
 Entretanto, Zu et al. em estudo aberto multicêntrico na China com
INF-PEG 2 a em pacientes HBV AgHBe positivos por 48 semanas -ABSTRACT 712 –
não relatam a soroconversão de AgHBs.
 Com metodologia semelhante Brunetto (Universidade de Pisa) e um
grupo multicêntrico – ABSTRACT 682- avaliaram após três anos, encontrando o
clearence viral (soroconversão do AgHBs) em 8% dos que receberam INF-Peg 2 a com
ou sem Lamivudina, contra nenhum paciente que recebeu somente Lamivudina.
Os mesmos autores-ABSTRACT 683- avaliaram com o mesmo material a importância
da redução do AgHBs como valor preditivo de resposta ao INF-Peg 2 a.
Ainda nesse sentido, Chen et al. (Universidade de Guangzhou, China)-ABSTRACT
690- demonstraram dois padrões de alterações do AgHBs de acordo com o genótipo do
HBV e nível do AgHBs baseline (genótipo B > C) apesar da perda do DNA sérico
precoce e tardio com Lamivudina e a rara ocorrência da perda do AgHBs em terapia de
longa duração.
 Jang et al. (Universidade de Seul, Coréia) – ABSTRACT 691avaliaram em 336 pacientes cirróticos HBV positivos quanto a fatores de piora clínica
e/ou laboratorial (ascite, varizes esofagianas, encefalopatia hepática, bilirrubinas, tempo
de protrombina, ALT, nível de albumina e carga viral) durante 10 anos. Compararam os
resultados em associação com o tratamento incluindo INF-PEG com ou sem
Lamivudina, e somente Lamivudina. Não houve diferenças quanto à resposta viral, mas
fortemente com a normalização da ALT.
 Huang et al. em estudo multicêntrico na China – ABSTRACT 654- extraindo o
DNA e RNA do HBV sérico em 10 pacientes tratados com núcleos(t)ídeo análogo e seis
com terapia seqüencial Lamivudina 936 semanas seguido por Interferon por mais 36
semanas. O RNA foi indetectável antes do tratamento com monoterapia em oito
pacientes e em quatro pacientes com terapia seqüencial. Entre esses dois grupos, o DNA
do HBV pré-tratamento e o tempo de duração do tratamento foram comparáveis.
Entretanto, o RNA/HBV foi detectado somente em somente um paciente pós-tratamento
sob monoterapia e em todos os com terapia seqüencial. Os autores concluem que o
Interferon inibe o RNA detectado durante a terapia com Lamivudina.
Comentário: Em que pese as dificuldades de tratamento com os Interferons peguilados,
seus efeitos colaterais severos e a má resposta aos pacientes AgHBe positivos, a terapia
de primeira escolha para pacientes AgHBe negativos para ser agora bem sugerida pelos
estudos referidos, quer pelo tempo limitado de tratamento (48 semanas), quer pela maior
possibilidade de alcançar o clearence viral (soroconversão do AgHBs) que é
efetivamente o objetivo terapêutico maior.
Parece-me que a utilização de antivirais deveria ser indicada para pacientes AgHBe
positivos, não respondedores ou intolerantes ao INF-Peg.
Os estudos de Bruneto et al., e de Chen et al., introduziram um parâmetro ainda não
bem utilizado como preditivo de resposta ao Interferon, que pode vir a ter importante
utilidade na prática clínica e em futuros protocolos de pesquisa, ainda que mereça
melhor avaliação.
O estudo de Jang et al. é interessante, mas contraditório. Os próprios autores
comentaram que o achado da redução de ALT ser superior à resposta virológica como
preditivo de menor complicação da cirrose em HBV é surpreendente. Como estudo
isolado necessita de validação posterior para uso na prática clínica.
O estudo de Huang et al. traz uma importante observação para a terapêutica futura da
HBV crônica.
Lamivudina (LAM)
Van Bömmel et al. num estudo multicêntrico na Alemanha – ABSTRACT 709estudaram o DNA/HBV baseline e o tempo de supressão em 293 pacientes HBV
crônicos tratados com LAM e/ou LAM+INF. Verificaram que o desenvolvimento de
resistência foi diretamente proporcional ao menor nível de DNA pré-tratamento e a sua
supressão nos primeiros seis meses de tratamento. Não encontraram correlação da
resistência anti-LAM com outros fatores virais (genótipo, AgHBe) ou do hospedeiro
(sexo, idade, índice de massa corporal, nível de ALT).
Comentário: A LAM ainda é utilizada em muitos países, inclusive na rede pública
brasileira, como droga de primeira escolha pelo baixo custo, segurança, ainda que
apresente cerca de 70 % de resistência genômica após cinco anos de tratamento, rara
supressão do AgHBs mesmo a longo prazo. Tal fato tem motivado a busca de novos
antivirais e não suplantou o INF como droga de escolha.
Após a necessária reprodutibilidade dos resultados alcançados pelo grupo alemão, a
introdução da LAM em esquemas terapêuticos poderá fornecer ao clínico a orientação
de considerar a baixa viremia pré-tratamento como liberação do uso da droga e a
resposta após seis meses (negativação do DNA/HBV) como fator preditivo de
segurança contra resistência genômica.
Adefovir (ADV)
 Dois trabalhos sobre o ADV revelam uma ação imunomoduladora da droga.
Jiang et al. (Universidade de Jilin, China) – ABSTRACT 562- apresentaram evidências
de que o tratamento reconstitui o sistema imune de maneira ampla estimulando
citoquinas expressas pela resposta Th1 assim como Th2. Os autores sugerem que a
dosagem de citoquinas poderiam ser marcadores de eficácia para uso clínico. Wirth et
al. (Universidade de Essen, Alemanha) – ABSTRACT 575 – apresentaram resultados
que sugerem uma estimulação da produção de interferon alfa. Os autores concluem que
o ADF teria além da ação antiviral também capacidade imunomoduladora.
 Castel et al. (Universidade de Montreal, Canadá) – ABSTRACT 684 Mostraram que a carga viral na semana 48 maior que 6 logs10 copias/mL e monoterapia
com ADV estão associados a maior risco de resistência ao ADV em pacientes LAMresistentes. Os autores sugerem que o ADV seja introduzido rapidamente, tão logo
surjam indícios de resistência terapêutica com LAM em monoterapia.
Entecavir (ETV)
Foram apresentados os resultados preliminares de três grandes clinical trials
internacionais sobre eficácia e segurança do ETV, os quais o Brasil participa em vários
centros de pesquisa do País. Os trabalhos apresentados no EASL-2008 se referem aos
resultados multicêntricos dos grupos da China, Japão e Filipinas.
 Yao et al. (Universidade de Shangai, China) – ABSTRACT 714 - relataram os
resultados de um dos estudos desenvolvidos em centros chineses de pesquisa. Foram
incluídos num estudo coorte (Estudos ETV-023 e ETV-050) 160 pacientes chineses,
AgHBe positivos e negativos, naïves de NA, derivados de outros protocolos duplo-cego
com placebo, os quais foram seguidos por três anos de terapia continuada com 1 mg/dia
de ETV. O grupo foi composto de a) pacientes não respondedores virológicos após 52
semanas; b) pacientes que não tinham resposta consolidada após 96 semanas de terapia;
c) pacientes que tiveram um “breakthrough” durante no ano dois do tratamento; d)
pacientes que tiveram uma interrupção de tratamento com menos de 35 dias. Foram
avaliados na semana 144. EA redução de DNA < 300 cópias/mL ocorreu em 89% dos
pacientes; normalização da ALT em 86% dos pacientes; a perda do AgHBe em 20% dos
pacientes e soroconversão em 8% dos pacientes.
 O mesmo grupo de pesquisadores chineses – ABSTRACT 715 – desenvolveram
estudo coorte (Estudos ETV 056 e ETV 050) com 128 pacientes que tinham falhado à
terapêutica com LAM que completaram pelo menos 36 semanas do estudo ETV-056 e
foram envolvidos no ETV-050 agora tratados com 1 mg/dia de ETV e acompanhados
por três anos. Em 98% dentre todos os pacientes com falha prévia à LAM tiveram
redução do DNA < 300 cópias/mL e 65% tiveram normalização da ALT.
 Mochida et al. (Universidade de Saitama, Japão) – ABSTRACT 703 – relataram
os resultados de um dos estudos desenvolvidos em centros japoneses de pesquisa.
Foram incluídos num estudo coorte (Estudo ETV-060) pacientes provenientes de
estudos de fase II de ETV (Estudos ETV-047 e ETV-053) após completarem 24 e 52
semanas de tratamento com 0,5 mg/dia foram avaliados quanto à eficácia. Segurança e
resistência após três anos de observação. A redução de DNA < 400 cópias/mL
aumentou nos pacientes do ETV-047 que haviam sido tratados por 24 semanas de 44%
para 80% após continuação do tratamento por pelo menos 96 semanas. Os pacientes do
ETV-053 que haviam sido tratados por 52 semanas aumentaram de 68% para 85%. O
ETV continua mostrando uma alta barreira genômica de resistência em torno de 1,7%
após três anos de tratamento.
Comentário: O Entecavir continua a mostrar alta barreira de resistência genômica
frente aos demais NA. Os resultados dos estudos internacionais (nosso Grupo está
também participando) agora relatando resultados parciais asiáticos que confirmam a alta
eficácia e rápida ação do ETV em redução do DNA viral, tornando o medicamento
indispensável para substituir NA resistentes e, a meu juízo de valor, até para iniciar a
terapêutica em pacientes monoinfectados AgHBe positivos, em situações clínicas de
resgate rápido, ou em pacientes AgHBe negativos não respondedores ao Interferon.