O que é o cccDNA? - hepatopernambuco
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Desafios Futuros de Novos Tratamentos para Hepatite B Crônica XIX Workshop Internacional de Hepatites Virais de Pernambuco Profa Dra Dominique Muzzillo Professora Adjunto - UFPR Disclosure ❖ Ausência de conflito de interesse HBsAg inhibitors ARC-520 Entry inhibitors Myrcludex Alvo: cccDNA ?????? Inhibition of nucleocapside assembly Bay 41-4109 NVR 1221 Imunomodulation Toll-like receptors agonists: GS-9620. Anti-PD-1 mAb: BMS-936569, CYT107. GI3000 Vaccine therapy Polimerase inhibitors Nucleoside analogues: Emtricitabine Amboxovir MIV-210 Non-nucleoside: LB80380 RNA interference ARC-520 Fabien Zoulim Novas Drogas http://www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htm Novas Drogas 22 drogas no total Page last modified April 27, 2015 Existe cura da Hepatite B? Existe cura da Hepatite B? Hepatite Crônica HBsAg Resposta Terapêutica Tratamento HBsAg Anti-HBs O Paciente está curado da Hepatite B? Aparentemente sim… Mas as aparências enganam… Resposta Terapêutica Anti-HBs Reativação Imunossupressão Anti-HBs HBsAg O que deixamos de enxergar nesta situação? Por que reativou? Esquecemos do cccDNA! Hepatite Crônica HBsAg cccDNA Resposta Terapêutica Tratamento HBsAg Anti-HBs cccDNA Existe cura da Hepatite B? Enquanto houver cccDNA a HBsAg inhibitors ARC-520 Entry inhibitors Myrcludex Alvo: cccDNA ?????? Inhibition of nucleocapside assembly Bay 41-4109 NVR 1221 Imunomodulation Toll-like receptors agonists: GS-9620. Anti-PD-1 mAb: BMS-936569, CYT107. GI3000 Vaccine therapy Polimerase inhibitors Nucleoside analogues: Emtricitabine Amboxovir MIV-210 Non-nucleoside: LB80380 RNA interference ARC-520 O que é o cccDNA? cccDNA “Covalently Closed Circular DNA” ❖ Hospedeiro e o cccDNA ❖ Persistência do cccDNA: Reativação Hepatocarcinogênese ❖ Integração ao DNA do hospedeiro: Hepatocarcinogênese Tratamento de curta duração associado a rebote da replicação viral Fabien Zoulim Tratamento de longa duração necessário para manter supressão viral Fabien Zoulim Novos conceitos de tratamentos para cura “funcional” da infecção pelo HBV Fabien Zoulim Ciclo de vida do HBV Ciclo de vida do HBV Ciclo de vida do HBV Ciclo de vida do HBV Mircludex B Tratamento de ratos humanizados Myrcludex B para bloquear o “povoamento” do vírus no hepatócito Estudo: ratos “humanizados” (uPA quiméricos) infectados com HBV após 3 dias da infecção tratados por 6 sem com Myrcludex (2mg/kg subcutâneo) análise histopatológica M. Ben’M Barek Abst 73 EASL 2011 Tratamento de ratos humanizados Myrcludex B para bloquear o “povoamento” do vírus no hepatócito Pós 6 sem Hu-CK18 HBcAg Tratado Controle M. Ben’M Barek Abst 73 EASL 2011 Tratamento de ratos humanizados Myrcludex B – efeito no cccDNA Volz et al J Hepatology 2013 Tratamento de ratos humanizados Myrcludex B – efeito na viremia Volz et al J Hepatology 2013 Tratamento de ratos humanizados Myrcludex B – efeito na viremia Volz et al J Hepatology 2013 Ciclo de vida do HBV Mircludex B Ciclo de vida do HBV Mircludex B ????? Diminuição do cccDNA Somatória de drogas Biópsia sequencial M Maynard (Zoulim) Journal of Hepatology 2005 Redução do cccDNA com diferentes drogas Ent/Tel/Clev/Lam/Adv Wong et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013 Ciclo de vida do HBV Ciclo de vida do HBV Mircludex B ????? Imunopatologia da infecção pelo HBV Antonio Bertoletti Imunopatologia da infecção pelo HBV Imunotolerância Fase clareamento Hepatite Crônica Soroconversão Remissão Fabien Zoulim Imunopatologia da infecção pelo HBV Imunopatologia da infecção pelo HBV Fabien Zoulim Vacina com elevação de CD8 e CD4 experimental - marmotas Uso de entecavir + vacina Aumento de CD4 e CD8 Animais com resposta significativa Resposta em 75% dos animais Kosinska et al. PLoS Pathog 9(6): 2013 Resposta ao ETV + Vacina Kosinska et al. PLoS Pathog 9(6): 2013 Resposta ao ETV + Vacina Kosinska et al. PLoS Pathog 9(6): 2013 Resposta ao ETV + Vacina Controles Kosinska et al. PLoS Pathog 9(6): 2013 HBsAg inhibitors ARC-520 Entry inhibitors Myrcludex Alvo: cccDNA ?????? Inhibition of nucleocapside assembly Bay 41-4109 NVR 1221 Imunomodulation Toll-like receptors agonists: GS-9620. Anti-PD-1 mAb: BMS-936569, CYT107. GI3000 Vaccine therapy Polimerase inhibitors Nucleoside analogues: Emtricitabine Amboxovir MIV-210 Non-nucleoside: LB80380 RNA interference ARC-520 Fabien Zoulim Desafios Futuros de Novos Tratamentos para Hepatite B Crônica Somatória de estratégias Erradicar o cccDNA Diminuir a carga viral – DNA negativo Perder o HBsAg Elevar a quatia de CD4 e CD8: imunomodulação? vacinas? Novas Drogas 22 drogas no total Page last modified April 27, 2015
