Parte I - Escolas de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal

Introdução à Química
Farmacêutica & Medicinal
Parte 1
Eliezer J. Barreiro
http://www.evqfm.com.br
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
Introdução a Química farmacêutica medicinal
Sumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; a QUÍMICA
Medicinal DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta de
Medicinal;
novos fármacos
fármacos; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a
linha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloides;
MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio Nobel
Nobel; Alexander Fleming;
Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John
VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A estrutura química e a
atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito de
fragmento molecular; as razões moleculares DA ação dos fármacos: sutis efeitos da
estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o
PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interações
FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;
Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS
biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases
biorreceptores
DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A
Digoxina, o décano dos
origem dos fármacos: o papel dos produtos NATURAIS; Digoxina
FÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO de
composto-PROTÓTIPO; Estratégias de desenho MOLECULAR
MOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes;
simplificação molecular; hibridação molecular; biososterismo; Do BOLOR aos fármacos
bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes;
epílogo; Blog de FARMACOS e suas descobertas; F
I
m.
Fármaco…
Farmoquímico
IFA
Formas
Farmacêuticas
Pureza farmacopêica
Princípio ativo
Tecnologia
Farmacêutica
IFA=
IFA insumo
farmacêutico ativo
ácido acetilsalicílico
…. & medicamento
Aumento na expectativa de vida
vida…
…
Em 2012 o IBGE
estimou ser 74,6.
IDH (BR) 0,730
http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude
/files/2008/12/idosos-291x300.jpg
…os fármacos tem muito a ver com isso
isso!!
O que é um fármaco ?
• Fármaco…
–
–
–
–
–
É uma substância orgânica (pureza > 98%) com propriedades
farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar,
promover, manter ou preservar a Saúde;
Com elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);
Não tóxico (!);
Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em doses baixas,
usado por via oral, se possível em dose-única ao dia;
Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):
•
–
–
Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via
oral: solubilidade, boa partição passiva biomembrana/água, peso molecular,
oral
ligações-H;
Acessível sinteticamente em escala, a custos aceitáveis;
Protegido por patente para determinada(s) indicação(ões)
terapêutica(s);
• … as propriedades moleculares dos fármacos são
objeto do estudo da
IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry
& Drug Development
Medicinal é a
Definição:
disciplina que estuda os aspectos relacionados
à descoberta ou invenção dos fármacos,
fármacos os
aspectos moleculares envolvidos em seu
mecanismo de ação e aqueles que governam a
absorção, distribuição, metabolismo, eliminação
e toxicidade (ADME/T), incluindo a
compreensão da relação entre a estrutura
química e a atividade terapêutica (REA=SAR).
Eur. J. Med. Chem., 31,
31, 747 (1996)
Escalonamento
primário
S
O
C N
XC
O berço da Química Medicinal
S to v a rso l
C A S 9 7 -4 4 -9
Ernest Fourneau
Institut Pasteur (1887)
1872-1949
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique
Institut Pasteur (Emile Roux)
Prêmio Nobel de
Fisiologia/Medicina
1957
1911--1944 – Jacques Tréfouël (1897
1911
1897--1977
1977))
Théreze Tréfouël (1892
1892--1978
1978))
Germaine Benoit ((1901
1901--1983
1983))
Federico Nitti (1903
1903--1947
1947))
Daniel Bovet
1907-1992 *
*Farmacêutico suiço
Doutor h.c. UFRJ
Sulfonamidas,
anti-histamínicos.
antiCurare: SAR
J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique
française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355
Prof. Alfred Burger
(1904-2000)
University of Virginia
EUA
1958 – cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical
Chemistry → depois Journal of Medicinal Chemistry
“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”
J. Med. Chem. 1991
1991,,34, 2
2--6
1978 - GlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química Medicinal
T. Y. Shen - inventor da indometacina
Elion
As moléculas pioneiras…
1804
1897
AAS
morfina
C17H19NO3
C9H8O4
1929
penicilina
C16H18N2O4S
Felix Hoffman
1868-- 1946
1868
Alexander Fleming
Friedrich W. A. Sertürner
1783-- 1841
1783
Sir Robert Robinson
1886-1975
1886Nobel 1947
1881-1955
1881Nobel 1945
Produtos Naturais Vegetais
Vegetais::Alcalóides
Alcalóides fenantrênicos e
benzilisoquinolínicos
(papaverina 0,2%)
Papaver somniferum
1493--1541 - Marco Polo (Oriente
1493
(Oriente)) ⇒ Ópio
1805 (1817) ⇒ Friedrich W A Sertürner
farmacêutico, isola a morfina
1853 – Henry How
How,, Un Glasgow ⇒ sal 4ario
1924 – Diidromorfinona ⇒ DilaudidR (Knoll
Knoll))
1925 – Sir Robert Robinson
(1947)
1827 - Merck (Darmstadt,
Darmstadt, Alemanha)
1952 – M D Gates - primeira síntese total
1954 - Beckett & Casey,
Casey, Un. London
1973 – C Pert & S Snyder,
Snyder, Un John
Hopkins ⇒ receptores δ, κ, µ SNC (F . Chast,
Chast,
The Practice of Medicinal Chemistry,
Chemistry, CG Wermuth Ed.)
morfina
tolerância &
dependência química;
Derivados 44-fenilpiperidinícos
Hipno--analgésicos
Hipno
Striptease
molecular
ca.
ca. 120 anos
IG Farben
(Hoechst)
Simplificação
molecular
1932
meperidina
morfina
µ-receptor
petidina
DolantinaR
Metadona
(DolophineR)
1947
Domesticando produtos naturais
EJ Barreiro, Quim. Nova 1990, 13, 29
Introdução a Química farmacêutica medicinal
Sumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; a QUÍMICA
Medicinal DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta de
Medicinal;
novos fármacos
fármacos; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a
linha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloides;
MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio Nobel; Alexander
Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune
bergstron; John VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A
estrutura química e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação
molecular; conceito de fragmento molecular; as razões moleculares DA ação dos
fármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos,
fármacos
auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chavefechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS
ligações frágeis: ligações-H; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA
COMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptores
biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR;
SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE
farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos
produtos NATURAIS; Digoxina
Digoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL;
abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; Estratégias de
desenho MOLECULAR
MOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridação
molecular; biososterismo; Do BOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OS
FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes; epílogo; Blog de
FARMACOS e suas descobertas; F I
m.
Moléculas salvasalva-vidas...
Antibióticos
β-lactâmicos
O acaso ajuda a sorte
Alexander Fleming
1877 – L. Pasteur
1881--1955
1881
1897 - Ernest Duchesne, Lyon
1928 – A Fleming,
Fleming, Londres
1939 – Florey & Chain
1943 – RB Woodward,
Woodward, R Robinson
E. Boris Chain
1945 - Dorothy C. Hodgkin
1906--1979
1906
1948 – Patente de processo
Howard W. Florey
1898--1968
1898
1945
1957 –John Sheehan, MIT
EB Chain et al.,
al.,
Lancet 1940
1940,, 2, 226
Dorothy C. Hodgkin
1964
1910-1994
1910MD Vargas, Rev Virtual Quim 2012
2012,, 4, 85
A evolução dos β-lactâmicos
lactâmicos...
...
H
1928
tiazolidina
N
S
N
O
1976 - carbapeneno
CH3
CH3
O
azetidin--2-ona
azetidin
OH
O
penicilina G
1980 - Monobactama
Nocardia uniformis
O sistema β-lactâmico
*
SS Adams, Boots Company (UK), 1960
Boots Pharmaceuticals
Londres
K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery
of ibuprofen, Inflammopharmacol . 2011
2011,, 19, 293
*
Syntex
California
IT Harrison, Syntex (US), 1976
naproxeno
penicilina G
A invenção do propranolol
CH 3
O
N
H
OH
Propranolol (InderalR)
ICI, Inglaterra (1965)
Premio Nobel
1988
1924-2010 –Sir James W. Black
CH 3
A invenção do propranolol
J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577
Analogue-based
Analoguedrug design
James W. Black,
Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a
prototype drug, good enough to answer questions of principle, but
not good enough to be marketable"
Centro
estereogênico
Eutômero
Distômero
estereoespecificidade
Quiralidade
A quiralidade e os fármacos
Modelo dos três pontos
Modelo de Easson-Stedman
Prof. Stephen Matlin
Executive Director
Global Forum for Health Research
World Health Organization
Gossipol
Gossypium
hyrsutum
G. autumnale
Contraceptivo masculino oral
1929 – região de Jiangxi (China)
1972 - Missão diplomática EUA
A quiralidade e os fármacos
O
sulfóxido
diastereoisômeros
S
CH3
O
N
*
N
CH3
R
Cl
Cl
Impedimento
estérico
N
ZD-6021 R = H
ZD-4974 R = OCH3
J. S. Albert et al., Structural analysis & optimization of NK1 receptor antagonists through modulation
of atropisomer interconversion properties, J. Med. Chem. 2004, 47, 519
www.. scielo.org.br
www
scielo.org.br