Parte 1 - Escolas de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal

Introdução à Química
Farmacêutica Medicinal
Parte 1
Eliezer J. Barreiro
http://www.evqfm.com.br
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
eliezer  2015
o FÁRMACO e o medicamento; DEFINIÇÃO de QUÍMICA
Medicinal; o berço da Química Medicinal = Ernest forneau; a linha do TeMPO da
Química Medicinal; Como nascem os fármacos? Os fármacos sintéticos; inovações
terapêuticas; O PROCESSO de descoberta/invenção de NOVOS fármacos; sua
interdisciplinaridade; AS RAZÕES moleculares da ação dos Fármacos; PARADIGMA
de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; as Moléculas pioneiras;
ALCALOIDES
ALCALOIDES; MORFINA; STREPTEASE molecular; Fleming; Ernest Chain;
Howard FLOREY = penicilina; A relação estrutura química e a atividade; bent
Samuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS; dissecação molecular; TIPOS de
interações FÁRMACOS-biorreceptores
biorreceptores;
biorreceptores CARACTERÍSTICAS estruturais dos FÁRMACOS;
grupos funcionais; SIMILARIDADE MOLECULAR; efeitos conformacionais;
quiralidade E os fármacos; tipos de isomeria; CONCEITO de conformação biativa; sutis
efeitos da ESTRUTURA na atividade: efeito-orto
efeito
& METILA; sobre OS
biorreceptores; quantos são? GPCR; os ALFABETOS bioquímicos; As LIGAÇÕES
frágeis; ligações-H; TOPOGRAFIA 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA
COMPUTACIONAL; PDB; O ENCAIXE induzido; reconhecimento molecular =
complementaridade; grupos & pontos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos;
as fases DA ação dos FÁRMACOS: PD & PK; Planejamento RACIONAL:
abordagem fisiológica; ETAPAS do desenvolvimento; Estratégias de desenho
MOLECULAR; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; série congênere; estratégias
ACADÊMICAS & industriais; FBDD; biososterismo; hibridação & simplificação
molecular; O FUTURO: FÁRMACOS do século 21; fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes;
epílogo; The end!
Fármaco…
Farmoquímico
IFA
Formas
Pureza farmacopêica Farmacêuticas
Princípio ativo
Tecnologia
Farmacêutica
IFA= insumo
farmacêutico ativo
ácido acetilsalicílico
…. & medicamento.
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estuda os fatores moleculares relacionados ao
modo de ação dos fármacos,
incluindo a compreensão da relação
entre a estrutura química e a atividade (SAR),
além das propriedades que governam sua
absorção, distribuição,
metabolismo, eliminação (ADME)
e toxicidade.
2011- ACS Award in Industrial Chemistry (ziprazidone)
“ ...medicinal chemists
today live in exciting times...
their work can have a beneficial effect on millions of
suffering patients – surely an important motivating
factor for any scientist...”
Joseph G. Lombardino & John A. Lowe, III
The Role of the Medicinal Chemist in Drug Discovery – Then and Now,
Nature Rev. Drug Disc. 2004, 3, 853.
O berço da Química Medicinal
OH
S to v a rso l
O
C A S 9 7 -4 4 -9
As
OH
O
H3C
Ernest Fourneau
1872-1949
N
H
OH
Biografia de Fourneau
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique
Institut Pasteur (Pierre Paul Emile Roux)
1a publicação sobre SAR
Curare and Curare-like Agents.
Prêmio Nobel de
Fisiologia/Medicina
1957
Daniel Bovet
1907-1992
Sulfonamidas,
Edunb, 1993
anti-histamínicos.
Honoris Causa UFRJ, 18/08/1958
Institut Pasteur (1887)
J-P Fourneau, Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française, Revue de l´Histoire de la
Pharmacie, 1987, 275, 335-355; A Oliverio, Daniel Bovet. 23 March 1907-8 April 1992, Biographical Memoirs of
Fellows of the Royal Society 1994, 39, 60–26.
O
S
O
C N
F H
Cl
O
S
CH3
N
H
NH
Cl
CH3
F
N
CH3
O
originalidade, inventividade, efetividade
O
O
S
CH3
N
H
NH
Cl
CH3
F
N
CH3
O
O que é um fármaco ?
• Fármaco…
–
–
–
–
–
É uma substância orgânica (pureza > 98%) com propriedades
farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar,
promover, manter ou preservar a Saúde;
Com elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);
Não tóxica (!);
Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em baixas doses,
usado por via oral, se possível em dose-única ao dia;
Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):
•
–
–
Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via
oral: solubilidade, boa partição passiva biomembrana/água, peso molecular,
ligações-H;
Acessível sinteticamente em escala, a custos aceitáveis;
Protegido por patente para determinada(s) indicação(ões)
terapêutica(s);
• … as propriedades moleculares dos fármacos são
objeto do estudo da
>> 85% do ar$enal terapêutico
$ão fármaco$ $intético$
= $ub$tância$ orgânica$
O mercado mundial foi de
US$ 901 bi em 2014!
S
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Inovações terapêuticas
O processo da descoberta de novo fármaco
ANVISA
Adaptado de J.G. Lombardino & J. A. Lowe III, 2004
O processo da descoberta de novo fármaco
ANVISA
Adaptado de J.G. Lombardino & J. A. Lowe III, 2004
Modelo Linear
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A
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Nobel Prize,
O paradigma de Fischer
macrobiomolécula
baseado no sítio de
reconhecimento
Novos
Fármacos
Século XX
SBDD
LBDD
Emil Fischer
1852-1919
1902
micromolécula
E. Fischer, Ber. Dtsch.
Chem. Ges. 1890, 23, 799
Estratégias da
Química Medicinal
Desenho
baseado no ligante
/ análogo-ativo