FM: Síntese e avaliação de novos compostos híbridos

FM83. Síntese e avaliação de novos compostos híbridos derivados de dapsona-talidomida para o
tratamento de reações da hanseníase tipo 2
Yamasaki PR, Nascimento DC, Chelucci RC, Jornada DH, Barbieri KP, Belone AFF, Rosa PS, Diório
MS, elo TRF, Placeres MCP, Carlos IZ, Chung MC, Santos JL
Introdução: A hanseníase é uma doença crônica e infecto-contagiosa, causada pelo Mycobacterium
leprae (M. leprae), considerada ainda um sério problema de saúde pública, principalmente em países em
desenvolvimentos, como Índia e Brasil. A doença afeta as células de Schwann, nervos periféricos, pele e
múltiplos órgãos internos. As suas manifestações clínicas estão relacionadas com o nível de imunidade
mediada por células do paciente. A terapia multi fármacos têm se mostrado efetiva no combate a doença,
contudo, muitos pacientes apresentam episódios reacionais (ER) potencialmente graves que podem
ocorrer durante ou após o tratamento. A talidomida é frequentemente utilizada para o tratamento de eritema
nodoso hansênico (ENH), devido à sua capacidade de reduzir os níveis de TNF-α. Além disso, reduz a irite
reacional, iridociclite, neurite, e os sintomas associados ao ENH. A dapsona (4,4 '-diamino-difenilsulfona),
um fármaco basteriostático que inibe a síntese bacteriana de dihidrofolato por competição com o ácido
para-aminobenzóico, também apresenta propriedades anti-inflamatórias e é utilizada no tratamento da
hanseníase. Neste estudo, foi utilizado o método de hibridização molecular para desenvolver a série de
novos compostos derivados de talidomida e dapsona (3a-i) para o tratamento de pacientes com ENH.
Objetivo: O objetivo deste trabalho foi sintetizar novas moléculas com atividade analgésica, antiinflamatória e bacteriostática, em uma mesma estrutura química para tratamento do ENH. Metodologia:
Os derivados de ftalimida (3a-i) foram sintetizados através de reações de condensação entre o anidrido
ftálico e aminas previamente selecionadas, em ácido acético e refluxo, durante 2-3 h. Posteriormente os
compostos foram recristalizados em etanol, obtendo-se rendimentos entre 70-90%. As estruturas de todos
os compostos foram caracterizadas por espectroscopia de massa, infravermelho, ressonância magnética
nuclear de hidrogênio e carbono e análise elementar. Todos os compostos foram analisados por
cromatografia líquida de alta eficiência com índice de pureza > 98,5%. Foram realizados estudos de
citotoxicidade, que confirmaram a viabilidade celular > 90% para todos os compostos em concentrações
de até 150 μM. Os níveis de TNF-α foram medidos em sobrenadantes de células L929. Os compostos
foram capazes de inibir a produção desta citocina pró-inflatória em até 90% na concentração de 150 μM.
Além disso, a atividade anti-micobacteriana foi avaliada em camundongos nudes que foram previamente
inoculados em ambas as patas traseiras com M. leprae, utilizando o método de Shepard. Resultados e
Discussão: Foram sintetizados novos compostos, híbridos entre talidomida-dapsona (3a-j), e avaliou-se o
potencial dessas moléculas para o tratamento de condições inflamatórias associadas com reações tipo 2 da
hanseníase. Dentre os compostos, o 3i apresentou propriedades analgésicas, além de ter alcançado
reduções superiores à talidomida nos níveis de TNF-α. Com base nestes resultados, o composto 3i
apresenta-se como um excelente candidato para o tratamento de hanseníase tipo 2 reacional.
Palavras-chave: hanseníase, TNF-α, Mycobacterium leprae.
Suporte financeiro: FAPESP.