Encefalite antirreceptor N-metil-D-aspartato (NMDA)

Artigo de monografia para conclusão da residência médica
em pediatria do Hospital Materno Infantil de Brasília (HMIB)
Bárbara Rios Vellasco de Amorim
Orientador: Dr. Alexandre Serafim
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 2 de dezembro de 2013

Encefalite antirreceptor N-metil-Daspartato (NMDA):

Auto-imune

Forte associação com tumores, principalmente
teratoma de ovário

Afeta predominantemente: crianças, adultos
jovens e mulheres, com ou sem associação de
tumor
 Característica:
Progressão dos sintomas em
múltiplos estágios:



Alteração aguda do comportamento
Psicose
Catatonia
 Posteriormente:


Convulsões, déficit de memória, discinesias,
regressões na fala, disautonomia, hipoventilação
Alguns casos: evolução crítica  internação em
cuidados intensivos
 Diagnóstico:
detecção de anticorpos
antirreceptor NMDA no líquor e/ou no soro
 Tratamento:

imunoterapia + cuidados multiprofissionais
 Prognóstico:

recuperação > 75% dos pacientes
 Paciente
do gênero feminino, 9 anos,
previamente hígida, queixa de cefaleia
occipital  alteração do comportamento
 Dias
depois: vômito  convulsão tônicoclônica generalizada
 Internada:
 Alta
bom estado geral + agressividade
em uso de Fenobarbital
 Em
casa: alteração do comportamento,
sialorreia, agressividade, episódio de
liberação esfincteriana  tremores,
agitação, regressão da fala, um pico febril
 Internada



novamente:
Alteração importante do comportamento
Agitação extrema
Nova crise convulsiva
 Iniciado
Haloperidol
 Mesmo
dia: sonolência, lentidão de
raciocínio, ausência de controle esfincteriano
 Final
do dia: pouca resposta a estímulos
dolorosos e verbais
 TC
de crânio e punção lombar: sem
alterações
 Iniciados:
Aciclovir e Ceftriaxona

Admitida em UTI:


Ar ambiente, não responsiva, movimentos
estereotipados de mãos e boca, hipersecreção,
dificuldade de deglutição
Evoluiu com:










crises convulsivas de difícil controle
discinesias oro-línguo-faciais
secreção bucal espumosa
movimentos coreoatetoicos
movimentos elaborados de braços e pernas
crises oculogiras
distonia
rigidez
taquicardia persistente
gritos e sons incompreensíveis
 Investigação
para: Lupus, doenças virais,
bacterianas e fúngicas  negativas
 EEG:
 RNM
Lentificação do ritmo de base
de crânio com contraste: realce
leptomeníngeo, aumento do sinal FLAIR nos
sulcos e lesão do hemisfério cerebelar
esquerdo
 Evoluiu
com febre persistente, piora da
função respiratória  intubação orotraqueal
 traqueostomia
 IgM
+ para toxoplasmose  tratamento para
neurotoxoplasmose

Posteriormente o diagnóstico foi descartado com
PCR do líquor negativo
 Realizado
exame para detecção de anticorpo
anti NMDAr no líquor, em dois laboratórios
(Barcelona e Estados Unidos): ambos
positivos
 Pesquisa
de tumores ovarianos – negativa
 Realizada
terapia imunossupressora: 5 dias
de Imunoglobulina, 5 dias de pulso com
Metilprednisolona, Ciclofosfamida (3 ciclos) e
Rituximabe (2 doses)
 Alta
da UTI para a enfermaria após dois
meses de internação:







liberação da ventilação mecânica
melhora lenta do quadro clínico
contatando em alguns momentos
retorno da diurese e evacuação espontâneas
melhora da taquicardia
menor frequência de crises de agitação
diminuição dos movimentos involuntários
 Até





a conclusão do artigo:
Internada em enfermaria, após quatro meses de
tratamento: controle lento e gradual da
coordenação motora
Senta-se sem apoio e deambula com ajuda dos
cuidadores
Oxigênio em traqueostomia quando necessário
Melhora importante dos sintomas em geral
Sem resposta verbal
Tabela 1: Características clínicas da paciente estudada.
Gênero:
Feminino
Idade de início:
9 anos
Pródromo:
Cefaleia
Alteração da consciência:
Sim
Convulsões:
Sim
Distúrbios da fala:
Afasia
Transtornos do movimento:
Discinesia orofacial, distonia, coreoatetose
Instabilidade autonômica:
Hipertermia, taquicardia, hipersalivação
Líquor:
Normal
RM do encéfalo:
Realce leptomeníngeo, aumento
do sinal FLAIR nos sulcos, lesão do hemisfério
cerebelar esquerdo
EEG:
Lentificação difusa não especificada
Neoplasia:
Não detectada
Tratamento:
Esteroides + Imunoglobulina + Ciclofosfamida +
Rituximabe
Evolução:
Melhora lenta e parcial até a conclusão do
artigo
 Encefalite



Anti NMDAr:
Mediado por anticorpos contra a subunidade NR1
do receptor NMDA
Características clínicas bem definidas
Primeiro caso descrito no Brasil foi diagnosticado
em 2010
 Incidência:



Não definida
Dificuldade diagnóstica
Poucos trabalhos publicados
Mais frequente do que se imaginava
 Estudo
de causas de encefalite no Reino
Unido: 4% dos pacientes com encefalite
antirreceptor NMDA
 2ª encefalite autoimune mais frequente em
crianças
 Estudo publicado em 2013 com 577
pacientes:



81% sexo feminino
37% < 18 anos
38% neoplasia subjacente
 Pródromos:

Cefaleia, náuseas, vômitos, febre, sintomas trato
respiratório superior
 Dentro

Sintomas psiquiátricos


de poucos dias:
Ansiedade, insônia, medo, hiperreligiosidade, mania,
paranoia, retraimento social, comportamentos
estereotipados, perda de memória, desintegração da
linguagem
Diminuição da responsividade, movimentos
anormais e instabilidade autonômica

Movimentos involuntários:







Discinesias oro-línguo-faciais
Coreoatetose de membro e tronco
Movimentos de braços e pernas elaborados
Crises oculogiras
Distonia
Rigidez
Manifestações autonômicas:

Hipertermia, taquicardia, bradicardia, hipersalivação,
hipertensão, hipotensão, incontinência urinária,
disfunção erétil, hipoventilação
 Mais


A
comumente:
Sintomas neurológicos em crianças e sintomas
psiquiátricos em adultos
Na maior parte dos casos, evoluem para uma
síndrome semelhante
detecção de um tumor subjacente
depende: idade, sexo e etnia
 Pacientes
sem tumores: períodos de
inconsciência e confusão mais longos e/ou
mais graves
 Neoplasias
associadas: Tumor de células
germinativas de testículo, neuroblastoma,
linfoma Hodgkin e teratoma de ovário
 Não
foi detectada a presença de tumor na
paciente descrita  incomum em sua faixa
etária
 Recomendado
rastreamento periódico para
teratomas ovarianos por pelo menos dois
anos
 Pacientes
costumam ser submetidos a
diversas investigações e tratamentos
empíricos antes de se chegar ao diagnóstico
 Exames

complementares:
RNM de crânio: alterada em 45% dos pacientes


Hiperintensidade em T2 ou FLAIR no hipocampo,
córtex cerebelar ou cerebral, em regiões frontais ou
insulares, núcleos da base, tronco cerebral ou no
cordão espinhal.
Aprimoramento sutil do contraste nas áreas afetadas
ou nas meninges

EEG: alterado em 90% dos pacientes


Retardo e desorganização não específicos na atividade
cerebral
LCR: alterado em 70% dos pacientes

Moderada leucocitose (predomínio linfócitos), proteína
normal ou ligeiramente aumentada
O
caso descrito apresentou RNM, EEG com
alterações típicas da doença e líquor sem
anormalidades
 Confirmação:
Identificação de anticorpos
anti NMDAr no líquor e/ou no soro


Sensibilidade no líquor: 100%
Sensibilidade no soro: 90%
 Tratamento:
Imunoterapia e remoção do
teratoma, se existente
Terapia de primeira linha
 Imunoterapia:
Terapia de segunda linha
Terapia de Primeira linha: Imunoglobulina por 5 dias e
pulsoterapia com Metilprednisolona por 5 dias.
Plasmaférese (menos utilizada).
Terapia de segunda linha: Rituximabe (a cada semana,
durante quatro semanas) e Ciclofosfamida (ciclos mensais).
 Estudo
em pacientes pediátricos, após
seguimento médio de 17 meses:



85% melhora substancial
10% incapacidade moderada ou grave
1 paciente foi a óbito
 Maioria:
restabelecimento alcançado de 8 a
12 meses após o início dos sintomas
 Recuperação
total: mais frequente em
pacientes que tiveram um teratoma, que foi
removido
 Mortalidade

Geralmente associada a comorbidades
secundárias adquiridas na UTI
 Recidivas:

estimada: 4%
20-25%
Recomendada a imunossupressão contínua em
indivíduos sem teratomas após a interrupção das
imunoterapias iniciais
 Deve





ser suspeitada:
Rápida mudança de comportamento
Movimentos anormais
Convulsões
Sinais de instabilidade autonômica
Hipoventilação
Tem sido diagnosticado com frequência
crescente na população pediátrica!
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