Princípios de Eletro fisiologia Cardíaca

Princípios de Eletro fisiologia Cardíaca
O fluxo de íons através das membranas celulares gera as correntes que formam os
potenciais de ação cardíacos. Os fatores que derteminam a magnitude de cada corrente
individual e a sua modulação por fármacos podem ser explicados nos níveis celulares e
moleculares, Entretanto. O potencial de ação é uma entidade altamente integrada: ações
em uma corrente quase que inevitavelmente produzem alterações secundarias em outras
correntes. A maioria dos fármacos antiarrítmicos afeta mais de uma corrente iônica e
muitos efeitos ancilares, como a modificação da contratilidade cardíaca ou a função do
sistema nervoso autônomo. Assim, os fármacos antiarrítmicos exercem ações
múltiuplicas e podem ser, em diferentes pacientes, benéficos ou prejudiciais( Rodem,
1994;priori et al., 1999).
A Célula Cardíaca em Repouso: A Membrana Permeável ao K+
Os íons movem- se através das membranas celulares em resposta a gradiente elétricos e
de concentração. Eles não cruzem a dupla camada lipídica, mas passam através de
canais ou transportadores iônicos específicos.A célula cardíaca normal em repouso
mantém um potencial transmembrânico, negativo com relação ao exterior , de
aproximadamente 80 a 90mV;esse gradiente é estabelecido por bombas, especialmente
a Na+, K+ -ATPase, e por cargas aniônicas fixas no exterior das células.
Há um gradiente elétrico e um gradiente de concentração que poderiam deslocar os íons
Na+ para o interior das células em repouso.Entretanto, os canais de Na+, que permitem
aos íons Na+ mover- se ao longo desse gradiente estão fechados nos potenciais
transmembrânicos negativos, de tal maneira que o Na+ não penetra as células cardíacas
normais em repouso.Em contraste, um tipo especifico de proteína que serve de canal
para o K+( canal de influxo regenerador) está em uma conformação aberta nos
potenciais negativos. Por esse motivo , em potenciais negativos, o K+ pode mover- se
através desses canais, cruzando a membrana celular em resposta a gradientes elétricos
ou de concentração. Para cada íon individual, há um potencial de equilíbrio Ex, do qual
não resultam quaisquer forças motrizes que desloquem o íon através da membrana. Ex
pode ser calculado usando a equação de Nernst:
Ex=61 log.([x])i/[x]o)
Onde [x]o é a concenteração extracelular do íon e [x]i é a concentração intracelular.
Para os valores típicos relativos ao K+, [k]o = 4mMe[k]i = 140 mM, o potencial de
equilíbrio Ek, calculando para o K+ é de - 94mV. Não há assim forças remanescentes
que movem os íons de K+ para o interior ou para fora das células quando o potencial
transmembrânico é de – 94 mV, um potencial próximo ao de repouso. Se a [k]o é
elevada para 10 mM, como pode ocorrer em doenças como insuficiência renal ou
isquemia miocárdica, o Ek calculando se eleva para – 70 mV.
Gradientes Elétricos e Químicos de Na+ e K+ em uma Célula Cardíaca em
Repouso.
Os canais de influxo regenerador de K+ estãoi abertos( á esquerda), permitindo que os
íons K+ cruzem a membrana e que o potencial transmembrânico se aproxime do Ek. Em
contraste, o Na+ não penetra na célula, apesar da grande força de impulso resultante,
porque nas células em repouso as proteínas do canal de Na+ estão na conformação
fechada(á direita)
Situação, há uma excelente concordância entre as alterações do Ek teórico , devidas a
mudanças da [K]o, e o potencial transmembrânico realmente medido, indicado que a
célula normal em repouso é permeável ao K+( porque os canais de influxo regenerador
estão abertos) e que a [K]o é a principal determinação de repouso.
A Abertura do Canal de Na+ dá Inicio ao Potencial de Ação
Se uma célula atrial ou ventricular em repouso é despolarizada acima de um potencial
limiar, as proteínas do canal de Na+ alteram sua conformação, passando do estado
fechado ( em repouso) para o aberto ( condutor), o que permite que até 10 7 íons de Na+
entrem em cada célula a cada segundo, deslocando o potyencial transmembrânico em
direção ao ENa(+65 mV).Esse súbito movimento do íon Na+ dura apenas cerca de um
milissegundo, após o que a proteina que serve de canal para o Na+ rapidamente altera
sua conformação, passando do estado aberto para o inativado, não condutor. Mdir
diretamente a corrente de Na+ é tecnicamente difícil; em alguns contextos
experimentais, um substituto conveniente é a inclinação máxima do traço ascendente da
fase 0 do potencial de ação, que é proporcional á corrente de Na+ . A visão tradicional
é a de que os canais de Na+, uma vez inativados, não podem reabrir até que reassumam
a conformação fechada técnicas eletrofisiológicas capazes de medir individualmente o
comportamento das proteínas do canal iônico estão atualmente revelando os detalhes de
alguns mecanismos dessas transições de estado, e os resultados obtidos estão
modificando algumas concepções tradicionais, por exemplo, em algumas células, uma
população de canais de Na+ continua a abrir – se durante o platô do potencial de ação.
De fato, um defeito da proteína do canal de Na+, localizado em uma região da estrutura
molecular que já foi implicada no controle da inativação do canal , causando uma forma
de síndrome de QT longo congênita, uma doença associada a uma repolarização
anormalmente longa e a sérias arritmias.Geralmente, entretanto, e á medida que a
membrana move as proteínas do canal de Na+ de sua conformação inativada para a
fechada. A relação entre a disponibilidade de canais de Na+ e o potencial
transmembrânico é um importante determinante da condução e da refratariedade em
muitas células.
As alterações do potencial transmembrânico, geradas pela corrente de influxo de Na+,
produzem , por seu turno, uma série de aberturas( em alguns casos seguintes de
inativação) de outros canais.Por exemplo, quando uma célula do epicardio ou do
sistema de condução de His- Purkinje é despolarizada pela corrente de Na+, canais de
K+ de efluxo transitório alteram sua conformação de modo a entrar em um estado
aberto, ou condutor. Como o potencial transembrânico no final da fase 0 é positivo em
relação ao Ek, a abertura dos canais de efluxo tranitório resulta em uma corrente de
efluxo ou repolarizante de K+ denominada/to), que contribui para o entalhe observado
da fase dos potenciais de ação desde esses tecidos. Tal como os canais de Na+, os
canais de K+ de efluxo transitório inativam – se rapidamente .Durante o platô da fase 2
de um potencial de ação cardíaco normal, correntes de influxo despolarizantes, que
fluem primariamente através, de canais de Ca+, são equilibrados por correntes de
efluxo primariamente através de canais de Ca+2, são equilibradas por correntes de
efluxo, repolarizantes, que influem principalmente através de canais de K+(regenaração
tardia).As correntes regeneradoras tardias( coletivamente denominadas/k) aumentam
com o tempo, ao passo que as correntes de Ca2+ inativa – se ( e desse modo diminuem
com o tempo); como resultado, as células cardiacas repolarizam varias centenas de
milissegundos após a abertura inicial dos canais de Na+.Algumas mutações nos genes
que modificam os canais de K+ repolarizantes são responsáveis pelas formas mais
comuns as síndrome de QT longo congênita.A identificação desses canais específicos
permitiu caracterizar mais precisamente os efeitos farmacológicos dos fármacos
antiarrítmicos. Um mecanismo comum pelo qual os fármacos prolongam os potenciais
de ação cardíacos e provocam arritmias é a inibição de uma corrente regeneradora
tardia especifica, /Kr, gerada pela expressão do gene humano relacionado com o étera- GO- GO(Herg). A proteina do canal iônico gerada pela expressão do Herg difere dos
outros canais iônicos em importantes aspectos estruturais que a tornam muito canais
iônicos em importantes aspectos estruturais que tornam muito mais suscetível ao
bloqueio por fármacos;entender essas restrições estruturais é um primeiro passo
importante para a concentração de fármacos sem as propriedades bloqueadores da
Kr/.Evitar o bloqueio do canal/Kr Herg tornou- se uma importante questão no
desenvolvimento de novos fármacos antiarrítmicos.
Diferentes Comportamentos do Potencial de Ação entre Células Cardíacas
Essa descrição geral do potencial de ação e das correntes que o originam deve ser
modificada em certos tipos celulares.
Relação entre um Hipotético Potencial de ação do Sistema de Condução e o Curso
Temporal das Correntes que o Geram.
As magnitudes das correntes não estão em escala; a corrente de Na+ é ordinariamente
50 vezes maior do que qualquer outras corrente, embora a a parte que ainda presiste no
platô seja pequena..Multiplos tipos de correntes de Ca2+, de correntes transitórios de
efluxo (lto)e de correntes regeneradoras tardias(lk) já foram identificados.Cada uma
representa uma diferente proteína que serve de canal, habitualmente associada a
subunidades auxiliares( modificadoras da função).A4- AP( 4- aminopiridina) é um
bloqueador de canais de K+ amplamente utilizado in vitro. A ltop2 pode ser uma
corrente de Cl- em algumas espécies, Os componentes da lK foram separados com base
na rapidez com que são ativados: lentamente(lK8) , rapidamente(lKr) ou ultrarapidamente(lKur). A corrente independente de tempo e ativada por voltagem pode ser
produzida por Cl-( lCl) ou K+.Para todas as correntes monstradas aqui , os genes que
codificam as principais proteínas formadoras de poros já foram clonadas.
A taxa do disparo espontâneo é habitualmente mais rápida nas células do nodo sinusal,
as quais , por esse motivo, atuam como marcapasso natural do coração.Canais de K+
especializados estão envolvidos na corrente do coração.
A biologia molecular moderna e as técnicas eletrofisiológicas, com as quais se pode
estudar em um fragmento isolado de membrana o comportamento das proteínas do canal
para um determinado íon.Refinaram a descrição dos canais iônicos importantes para o
funcionamento normal das células cardíacas e identificaram canais que podem ser
particularmente importantes em condições patológicas.Por exemplo, sabemos agora
que as correntes de influxo transitório e regenerados tardias resultam de múltiplas
subtipos de canais iônicos e que a hiperpolarização evocada pela acetilcolina resulta da
ativação de um canal de K+ formado pela heterooligomerização de múltiplas e distintas
proteínas do canal.Compreender que diversos elementos moleculares diferentes servem
á regulação do potencial de ação cardíaco é importante por que certos fármacos podem
afetar seletivamente um subtipo de canal. Alem disso, proteínas auxiliares
modificadoras da função ( que são produtos de diversos genes) já foram identificadas
para a maioria dos canais iônicos .Além dos canais de Ca2+ habituais( do tipo L), um
segundo tipo de canal de Ca2+, mais proeminente em potenciais relativamente
negativos, os canais do tipo T, foram identificados em algumas células cardíacas .Os
canais de cálcio do tipo T podem ser importantes em doenças como a hipertensão e
podem ter um papel atividade marca-passo em algumas células.Um agente antihipertensivo seletivo para o tipo T, o mibefradil, esteve brevemente disponível no final
da década de 1990, mas foi retirado do mercado por estar envolvido em muitas e
serias interações medicamentosas indesejáveis.A clonagem molecular também
identificou múltiplas isoformas, derivadas de genes distintos, na origem do canal de
cálcio do tipo L. Canais específicos que transportam Íons Cl- resultam em correntes de
repolarização já foram identificados em muitas espécies;alguns desses canais são
identificados apenas em condições fisiopatológicas.Alguns canais K+ são quiescentes
quando as reservas intracelular de trifosfato de adenosina(ATP) são normais e ativamse quando essas reservas sofrem depleção.Esses canais K+ inibidos por ATP podem
assumir particular importância nas células em repolarização durante estados de estresse
metabólico, como a isquemia mio cárdia.
Manutenção da Homeostase Intracelular
A cada potencial de ação, o interior da célula ganha íons Na+ e perde íons K+.Para
manter a homeostase intracelular, um mecanismo , ou bomba , de troca de Na+ -K+
dependente de ATP é ativado na maioria das células.Essa Na+, K+ - ATPase expele
três íons de Na+ para cada dois íons K+transferidos do exterior para o interior da
célula;conseqüentemente, o bombeamento resulta, por si só em uma corrente de influxo(
repolarizante).
Normalmente , o Ca2+ intracelular é mantido em niveis muito baixos .Em miócitos
cardíacos, a entrada de Ca2+ na celula durante cada potencial de ação é um sinal para
que o reticulo sarcoplasmático libere suas reservas de Ca2+.O resultante aumento do
Ca2+ intracelular desencadeia então processos contráteis dependentes de Ca2+.A
remoção do Ca2+ intracelular é feita por uma bomba de Ca2+ dependente ATP (que
move os íons Ca2+ de volta para os seus locais de armazenamento no reticulo
sarcoplasmático) e por um mecanismo de troca eletrogênica Na+ - Ca2+ na superfície
celular, que troca três íons Na+ do exterior por cada íon Ca2+ expelido.A regeneração
anormal do cálcio intracelular, caracterizada por disfunção contrátil, tem sido cada vez
mais bem descrita na insuficiência cardíaca e também pode contribuir para arritmias
nesse contexto .A elevação inicial do Ca2+, que serve para desencadear a liberação de
Ca2+ das reservas intracelulares, resulta da abertura dos canais de Ca2+ na membrana
celular ou da entrada de Ca2+através da troca Na+ - Ca2+. Em resposta á entrada de
Na+ na fase0, dos canais de Ca2+ é muito menor que a corrente de Na+ nos átrios,
ventrículos e sistema de condução subendocárdico.Esse atraso na condução permite a
concentração atrial impelir o sangue para i interior do ventrículo assim o debito
cardíaco. Um avez tenham deixado o nodo AV, os impulsos entram no sistema de
condução, onde as correntes de Na+ são maiores que em qualquer outro tecido.A isso
corresponde uma propagação mais rápida , que chega a 0,75 m/s longitudialmente e se
manifesta á medida que os impulsos disseminam – se do endocárdio epiocardio e
estimulam a concentração ventricular coordenada, pelo complexo QRS no ECG. A
repolarização ventricular na onda T do ECG.
O ECG pode ser usado como um guia simples de algumas propriedades do tecido
cardíaco a freqüência cardíaca reflete o automatismo do nodo sinual.a duração do QRS
reflete o tempo de condução nos ventrículos e o intervalo QT é uma medida da duração
do potencial de ação ventricular.
Propagação do Impulso e Eletrocardiograma
Afigura mostra os potencias de ação de diferentes regiões do coração. Em cada painel, o
tecido despolarizado.
Diferença Qualitativas nas Respostas dos Tecidos de Resposta Rápida e Lenta aos
Estímulos Prematuros.
Quando o estímulos prematuro é aplicado muito precocemente no tecido de resposta
rápida, não há traço ascendente , pois todos os canais de Na+ estão ainda no estado
inativo .Á medida que o potencial de ação se repolariza, os canais de Na+ se recuperam
do estado inativado e assumem o estado de repouso, a partir do qual a abertura pode
ocorrer. A inclinação da ascensão da fase 0 dos potencias de ação prematuros é maior
com os estímulos mais tardios., porque a recuperação da inativação é dependente da
voltagem.Relação entre o potencial tranmembrânico e o grau em que os canais de Na+
se recuperam da inativação.A maioria dos fármacos que bloqueiam o canal de Na+
deslocam essa relação para esquerda.Em tecidos de resposta lenta, os estímulos
prematuros estão deprimidos, mesmo quando liberados após a plena repolarização do
potencial de ação; a recuperação do estado de inativação é dependente de tempo.Se o
estimulo ocorrer durante a fase 3 do potencial de ação, a magnitude da corrente de Na+
resultante dependerá do numero de canais de Na+ já recuperados , o que por seu turno,
dependerá da voltagem com que o estimulo extraordinário foi aplicado.Assím nas
células atriais , ventriculares e do sistema His-Purkinje( células de resposta rápida), o
que determina a refrataeiedade é a recuperação dos canais de Na+ dependente da
voltagem,desde a inativação.A refratariedade é frequentemente medida verificando se
aplicação de estímulos prematuros a propagações de tecidos (ou ao coração inteiro)
resultanta na propagação de impulsos.Embora a magnitude da corrente de Na+ seja
propagação de impulsos.Embora a magnitude de corrente de Na+ seja importante
determinante dessa propagações multicelulares.Ordinariamente, cada célula faz
conexões com muitas células vizinhas, de modo que o impulso disseminam- se
rapidamente e o coração age como uma única grande célula, ou seja como um sincício.
Entretanto se o arranjo geométrico é tal que uma única célula deve suprir a corrente de
despolarização a muitas células vizinhas, a condução pode falhar. O período refratário
efetivo(ERP) é o mais curto intervalo de tempo em que um estimulo prematuro resulta
em uma resposta propagada e frequentemente usado para descrever os efeitos de um
fármaco no tecido intacto.
A situação é diferente no tecido dependente de canais de Ca2+(resposta lenta).Como o
nodo AV. Oprincipal fator a controlar a recuperação desde a inativação dos canais de
Ca2+ é o tempo.Assim mesmo que um potencial de ação dependente de canal de Ca2+
já se tenha repolarizado para o seu potencial de repouso inicial, nem todos os canais de
Ca2+ estão disponíveis para recitação.Portanto, um estimulo extraordinário aplicado
logo após ter- ser completado a repolarização gera uma corrente de Ca2+ reduzida, que
pode propagar – se lentamente para as células adjcentes antes de extinguir- se.Um
estimulo extraordinário aplicado mais tarde resultará em uma corrente de Ca2+ maior e
de propagação mais rápida. Assim, em tecidos dependentes de canais de Ca+2, que
incluem não apenas o nodo AV, mas também tecidos cujas características intrínsecas
foram alteradas por fatores como isquemia miocárdio, a refratariedade é dependente de
tempo e propagação ocorre lentamente .A condução que exibe tal dependência do
momento em que são aplicados os estímulos prematuros é denominado momento em
que são aplicados os estímulos prematuros é denomino decremental. Em contraste, a
velocidade de condução nos tecidos de resposta rápida permanece independente da
prematuridade até o momento em que o estimulo é aplicado antes do fim do período
refratário efetivo, caso em que a condução falha complementa mente (resposta tudo ou
nada). A condução lenta no coração, um fator critico na gênese das arritmias
reentrantes, também pode ocorrer quando as correntes de Na+ estão deprimidas por
doenças ou pela despolarização da membrana, o que resulta em menor disponibilidade
de canais de Na+ no estado de equilíbrio.
Mecanismos das Arritmias Cardíacas
Ocorre arritmias quando há uma perturbação da seqüência normal de iniciação e
propagação do impulso.Um defeito na iniciação do impulso pode resultar em
freqüências cardíacas baixas (bradiarritmias), nas quais a incapacidade do impulso em
propagar se normalmente do átrio para o ventricular resulta na omissão de batimentos
ou em bloqueios cardíaco, o que habitualmente reflete uma anormalidade no nodo AV
ou no sistema de His-Purkinje. Essas anormalidades podem ser causadas por fármacos
ou doença estrutural; no ultimo caso, pode ser necessário um marca- passo cardíaco
permanente.
Ritmos cardíacos anormalmente rápidos(taquiarritmias) são problemas clínicos
comuns, que podem ser tratados com fármacos antiarrítmicos.Três principais
mecanismos subjacentes já foram identificados: a intensificação do automatismo, o
automatismo desencadeado e reentrada.
Arritmias Cardíacas Induzidas por Fármacos
Em cada desses casos , são obrigatórios o reconhecimento do fármaco agressor e a
interrupção do tratamento.
Pós- Despolarizações e automatismo Desencadeado
Sob certas condições fisiopatológicas, um potencial de ação cardíaco normal pode ser
interrompido ou seguido por uma despolarização anormal.Se alcança o limiar, essa
despolarização anormal pode, por seu turno, dar origem atraços ascendentes
secundários que podem propagar – se e criar ritmos anormais.Esses traços ascendentes
secundários anormais ocoreem apenas após um traço ascendente normal inicial ou
desencadeante e também são chamados ritmos desencadeados. No primeiro caso, sob
condições de sobrecarga intracelular de Ca2+ isquemia miocárdica, estrsse adrenérgico,
intoxicação por digital ou insuficiência cardíaca.Um potencial de ação normal pode
seguir- se de pós despolarização alcança limiar, um ou mais batimentos
desencadeados secundários podem ocorrer .A amplitude da PDT aumenta invitro
mediante a aceleração do marca- passo e as arritmias clinicas tidas como
correspondentes aos batimentos desencadeados mediados por PDT são mais freqüentes
aos batimentos desencadeados mediadores por PDT. São mais freqüentes quando a
freqüência cardíaca basal é rápida.No segundo tipo de atividade desencadeada, a
anormalidade fundamental é um notável prolongamento do potencial de ação
cardíaco.Quando isso ocorre, a repolarização de fase 3 pode ser interrompida por uma
pós despolarização precoce.Os ritmos desencadeados mediados invitro pelas PDP e as
Reentrada
Reentrada definida anatomicamente. Pode ocorrer reentrada quando os impulsos se
propagam por mais de uma via entrada dois pontos do coração e quando essas vias tem
propriedade eletrofisiológicas heterogêneas.Paciente com síndrome de Wolf-ParkinsonWhite(WPW) tem conexões acessórias entre átrio e o ventrículo.A cada despolarização
do nodo sinusal, os impulsos podem excitar o ventrículo através das estruturas
normais(o nodo AV) ou através das vias acessórias.Entretanto, as propriedades
eletrofisiológicas do nodo AV e das vias acessórias diferem: as vias acessórias
habitualmente consistem em tecido de resposta rápida, ao passo que o nodo AV
compõe- se de tecidos de resposta lenta.Assim, quando ocorre um batimento prematuro,
a condução pode falar nas vias acessórias e continuar, embora lentamente , pelo nodo
AV e depois pelo sistema de His-Purkinje; nesse ponto , o impulso em propagação
pode encontar a extremidade ventricular da vida acessória quando ele não está mais em
estado refratário.A probabilidade de que a via acessória não mais esteja refrataria
aumenta á medida que a condução pelo nodo AV se torna mais lenta.Uma vez de volta
ao átrio o impulso pode então reentrar no ventrículo através do nodo AV, reentrar no
átrio através da via acessória e assim sucessivamente.A reentrada deste tipo,
denominada taquicardia reentrante AV, é determinada pela presença de um circuito
anotomicamente definido, pela heterogenidade da refratariedade entre as regiões do
circuito e pela condução lenta em uma parte do circuito.Reentradas anatomicamente
definidas semelhantes ocorren na região do nodo AV(taquicardia rwwntrada do nodo
AV) e no átrio ( flutter atrial).Taquicardia supraventricular paroxística( TSVP) inclui a
reentrada do nodo AV, que compartilham muitas manifestações clinicas. Em alguns
casos, agora é possível identificar e proceder á ablação de porções criticas das vias
reentrantes(( ou dos focos automáticos).Curando assim o paciente e evitando a
necessitada de de tratamento farmacológico a longo prazo. A ablação por meio de
radiofreqüência é levada a cabo através de um cateter introduzido no coração e
implica convalescença mínima.
Reentrada definida funcionalmente. Também pode ocorrer reentrada na ausência de
uma via atomicamente definida.Por exemplo, as alterações do acoplamento célula a
célula que ocorrem após infarto agudo do miocárdio em cães resultam em taquicardia
ventricular (VT) reentrante cujos circuitos dependem não apenas da cicatrização pósinfarto mas também das propriedades de condução longitudial rápida e de condução
transversa lenta do tecido cardíaco.Se ocorrem isquemia e outras perturbações
eletrofisiológica em uma área de condução suficientemente lenta no ventrículo, os
impulsos que deixam a área podem encontrar o restante do miocárdio em estado
reexcitavel, ao que pode seguir- se uma fibrilação,. A fibrilação ventricular e a
fabricação atrial são um componente extremo de reentrada funcionalmente definida( ou
de circuito condutor), as células são reexcitadas tão logo estejam suficientemente
repolarizadas para permitir que um numero suficiente de canais de Na+ se recupere da
inativação nesse contexto, não há padrões organizados nem atividade contrátil
coordenada.
Mecanismo de Ação dos Fármacos Antiarrítmicos
Tratamento Antiarrítmico conforme o mecanismo da arritmia
O tratamento medicamentoso imediato é administrado por via intravenosa; o tratamento
a longo prazo implica o uso oral.
Bloqueio do Canal Iônico Dependente do Estado
Quatro modos de reduzir a freqüência de descargas espontâneas nos tecidos com
automatismo.
Fundamentos do mecanismo de ação de drogas
Farmacologia é a ciência voltada para o estudo das drogas sob todos os aspectos, desde as
suas origens até os seus efeitos no homem. Droga pode ser definida como qualquer substância
capaz de promover alterações fisiológicas ou farmacológicas ou, ainda, modificação de
quadros patológicos, com ou sem a intenção de beneficiar o indivíduo. Segundo a OMS, o
conceito de droga restringe-se às substâncias usadas no homem para diagnóstico, prevenção
e tratamento das doenças. O conceito de medicamento ou fármaco é mais limitado, pois diz
respeito, unicamente, a drogas de ação preventiva ou de ação paliativa ou curativa no
organismo doente. Contudo, por ser habitual no meio médico, os termos droga, fármaco e
medicamento serão usados como sinônimos, nesta revisão.
Sendo o campo da farmacologia muito vasto, justifica-se a sua divisão em vários capítulos. A
farmacologia clínica, capítulo destinado a estudar a eficácia e segurança dos medicamentos, é,
sem dúvida, um capítulo de grande importância para a prática clínica. Contudo, não menos
importantes são os capítulos da farmacocinética e da farmacodinâmica que oferecem o suporte
imprescindível ao bom entendimento da farmacologia clínica.
A farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo, desde a sua
administração até a sua eliminação. Pode ser definida, de forma mais exata, como o estudo
quantitativo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação dos
fármacos "in natura" ou dos seus metabolitos. Quando uma droga, em seu trajeto por meio dos
diversos compartimentos orgânicos, alcança a biofase e interage com os sítios com os quais
mantém afinidade, resulta uma cadeia de eventos que determina, em última análise, o seu
efeito. Entende-se por biofase o espaço diminuto que circunda as imediações da estrutura alvo.
A farmacodinâmica estuda a inter relação da concentração de uma droga entre a biofase e a
estrutura alvo, bem como o respectivo mecanismo de ação. Os conhecimentos sobre o local e
o mecanismo de ação de fármacos têm crescido graças à intensificação das pesquisas
bioquímicas e farmacológicas nesse campo.
No que concerne ao mecanismo de ação, os fármacos podem ser classificados em dois
grandes grupos.
1. Fármacos estruturalmente inespecíficos, cuja atividade resulta da interação com pequenas
moléculas ou íons encontrados no organismo. As ações dessas drogas dependem, em última
análise, de suas propriedades físico-químicas tais como a solubilidade, o pKa, o poder oxiredutor e a capacidade de adsorção. As drogas desse grupo não apresentam como prérequisito uma relação estrutura-atividade e necessitam de concentrações relativamente altas
para se mostrarem efetivas.
2. Fármacos estruturalmente específicos, cuja atividade resulta da interação com sítios bem
definidos apresentam, portanto, um alto grau de seletividade. As drogas desse grupo também
apresentam uma relação definida entre sua estrutura e a atividade exercida. Como
conseqüência, drogas de estrutura similar podem exercer o mesmo tipo de atividade. Esses
fármacos atuam em concentrações muito baixas, por meio de interações com enzimas,
proteínas carregadoras, ácidos nucleicos ou receptores farmacológicos.
2.1. Drogas que interagem com enzimas: o exemplo mais expressivo de drogas que interagem
com enzimas é dado pelos anticolinesterásicos que, de forma reversível ou irreversível,
inativam a acetilcolinesterase. Essa enzima, que biotransforma a acetilcolina, apresenta dois
sítios ativos: o sítio aniôntico, ao qual se liga o grupo trimetilamônio da acetilcolina, e o sítio
esterásico, ao qual se liga a carboxila desse neurotransmissor.
O edrofônio, a neostigmina e a piridostigmina inativam a enzima de forma reversível, ainda que
por interações diferentes do ponto de vista químico. O edrofônio prende-se ao sítio aniôntico da
enzima por meio de uma ligação eletrostática e ao sítio esterásico por meio de uma ponte de
hidrogênio. Já a neostigmina e a piridostigmina transferem para a enzima o grupo carbamato
que forma com o sítio esterásico uma ligação covalente.
Somente após hidrólise da ligação carbamato-enzima, esta torna-se novamente disponível
para metabolizar a acetilcolina. Os anticolinesterásicos irreversíveis são representados pelos
organofosforados que atuam por fosforilação do sítio esterásico, condicionando uma
regeneração extremamente lenta da enzima.
Os anticolinesterásicos são usados, rotineiramente, na reversão farmacológica do bloqueio
neuromuscular, sendo também empregados em oftalmologia, no tratamento da "miastenia
gravis" e de síndromes colinérgicas.
Outros exemplos de drogas que atuam inibindo sistemas enzimáticos são apresentados a
seguir.
Os inibidores da enzima conversora de angiotensina, representados pelo captopril, pelo
enalapril e pelo lisinopril, atuam, basicamente, impedindo a formação da angiotensina II a partir
da angiotensina I, por inibirem a peptidil-dipeptidase, enzima responsável por essa reação.
As sulfonamidas inibem a diidropteroato-sintetase, enzima responsável pela incorporação do
ácido para-aminobenzóico no processo de síntese do ácido fólico. Por isso, somente são
sensíveis às sulfonamidas os microorganismos que não conseguem utilizar o ácido fólico préformado. A trimetropina, agente antifolínico que vem sendo incorporado às sulfonamidas, em
especial ao sulfametoxazol, em alguns produtos comerciais, inibe uma redutase que catalisa a
transformação do ácido diidrofólico para o ácido tetraidrofólico, passo essencial para a síntese
do DNA.
A penicilina e as cefalosporinas inibem a transpeptidase, enzima essencial à síntese do
peptidoglicam, substância indispensável para a formação da parede bacteriana Por esse
mecanismo exercem um efeito bacteriostático.
Os agentes antiinflamatórios não esteróides têm como mecanismo de ação mais importante a
inibição das ciclo-oxigenases, enzimas que catalisam o processo de síntese das
prostaglandinas.
Um grupo de antidepressivos exerce sua atividade inibindo a monoamino-oxidase, enzima
responsável pela desaminação oxidativa de aminas neurotransmissoras, tais como a
noradrenalina, dopamina e serotonina.
A acetazolamida, por ser um inibidor da anidrase carbônica, exerce efeito diurético e reduz a
pressão intra-ocular nos casos de glaucoma. A explicação mais provável para a ação inotrópica
dos digitálicos é uma inibição da enzima Na+ K+ Atepase. Alterando a configuração dessa
enzima, os glicosídeos cardíacos interferem com a bomba de Na+ e, conseqüentemente, com
o transporte desse íon para fora da célula.
2.2. Drogas que interagem com proteínas carregadoras: a competição com diversas
substâncias, na interação com proteínas carregadoras que facilitam o transporte através da
membrana celular, é o mecanismo de ação de várias drogas pertencentes a grupos
farmacológicos distintos. São exemplos as anfetaminas, a clorpromazina e os antidepressivos
tricíclicos que bloqueiam, por esse mecanismo, a captacão de noradrenalina no terminal
adrenérgico.
Os antidepressivos tricíclicos intensificam a ação de aminas biogênicas no sistema nervoso
central bloqueando a captação dessas aminas nos respectivos terminais nervosos. As ações
simpatomiméticas da cocaína também são determinadas belo bloqueio de captação da
noradrenalina e, em menor grau, da adrenalina. Os diuréticos de alça, representados pela
furosemida e pelo ácido etacrínico, atuam interferindo com o transporte de Na+/K+/Cl- nas
células epiteliais dos túbulos renais, no nível do ramo ascendente da alça de Henle.
2.3. Drogas que interferem com os ácidos nucleicos: alguns antibióticos, como as tetraciclinas,
os aminoglicosídeos, o cloranfenicol e a eritromicina, interferem com a síntese proteica, ao
nível dos ribossomas, dificultando a tradução da informação genética. Outros interferem com a
síntese do RNA, como a rinfanpicina, ou com a síntese do DNA, como a mitomicina, a
azacerina, a porfiromicina, a feomicina e a edeína, inibindo, respectivamente, o RNA
polimerase e DNA polimerase.
Os agentes antineoplásicos, de forma mais extensa do que os antibióticos, atuam nas diversas
etapas da cadeia que culmina com a síntese proteica, interferindo com a síntese dos
ribonucleotídeos e dos deoxirribonucleotídeos (mercaptopurinas, tioguanina, N-fosfoacetil-Laspartato e metrotexato), com a formação do DNA e do RNA (bleomicina, dactinomicina,
doxorrubicina, mitomicina e fármacos alquilantes) ou com a fase final da síntese proteica ( Lasparginase).
2.4. Drogas que interagem com receptores: a ativação ou o bloqueio de receptores
desempenha um papel de extrema importância no mecanismo de ação de drogas. O conceito
de receptor teve sua origem quando Paul Ehrlich apresentou a hipótese de que o protoplasma
apresentava expansões nas quais se acoplavam drogas, toxinas e antígenos. Langley ampliou
as idéias de Ehrlich ao propor que a ação da acetilcolina era conseqüente a sua fixação numa
"substância receptiva" e que o curare tinha a capacidade de bloquear uma "área receptiva" do
músculo esquelético ao estímulo promovido pela nicotina.
Genericamente, receptor pode ser compreendido como componentes macromoleculares
funcionais do organismo com o qual a molécula da droga se combina para produzir um efeito.
Os receptores eram, inicialmente, uma entidade conceitual e passaram a ser uma realidade
concreta depois de serem isolados e caracterizados, graças ao desenvolvimento de novas
técnicas, como marcação com ligantes radioativos, clonagem de genes e procedimentos
imunológicos.
Do ponto de vista de sua localização, os receptores podem ser classificados em
citoplasmáticos e superficiais, sendo estes também denominados por Schwinn de proteínas
excitáveis transmembrana.
Os primeiros são representados pelos receptores de esteróides e de hormônios tiroideanos.
Entende-se que estejam situados no interior da célula, uma vez que esses hormônios, sendo
lipossolúveis e não ionisados, atravessam facilmente a membrana celular. O complexo
esteróide-receptor controla o RNA-polimerase e, em conseqüência, a produção de RNAm.
Embora essa ação se desenvolva em minutos, o efeito decorrente somente se manifesta
depois de várias horas.
As proteínas excitáveis transmembrana podem ser classificadas em canais voltagem-
dependentes, receptores acoplados diretamente ao canal iônico e receptores vinculados às
proteínas G.
Os canais voltagem-dependentes são representados pelos canais de sódio, de potássio e de
cálcio. Operacionalmente eles são concebidos como poros ou túneis que podem ser
atravessados por íons. Fica assegurada, dessa forma, a transferência desses elementos para o
interior da célula, contornando a dificuldade que eles têm de atravessar a estrutura lipoproteica
que forma a membrana celular, por não serem lipossolúveis. Esses canais são seletivos, e
recebem a denominação do íon para o qual é mais permeável. A estrutura de todos eles é
semelhante, embora cada um deles apresente peculiaridades. São constituídos de várias
subunidades proteicas, das quais a denominada subunidade alfa é a mais importante no que
concerne a formação do túnel. Essa subunidade é uma glicoproteína constituída por um
número variável de aminoácidos que formam seis hélices transmembrana. A quarta hélice é a
mais importante, já que parece ser o sensor de voltagem do canal.
Tanto os canais de Na+ quanto os de K+ são ativados por despolarização da membrana. Os
canais de Na+ apresentam algumas diferenças em função da espécie animal. No homem,
estudos realizados nesta década em canais retirados do cérebro e corretamente purificados
revelaram uma mega subunidade alfa (260,000 a 300,000 Dalton) e uma pequena subunidade
beta (30,000 a 36,000 Dalton).
A função primária do canal de Na+ é promover um potencial de ação rápido. Quando ativado,
ele propicia um fluxo de Na+ para o interior da célula, o que gera uma corrente elétrica
detectável por processo eletrofisiológico. Os anestésicos locais bloqueiam a propagação do
impulso nervoso por se ligarem a um sítio localizado no interior do canal de sódio.
Os canais de K+ são mais heterogêneos do que os canais de Na+ e, como corolário, são
responsáveis por funções mais diversificadas. Assim, alguns desses canais, com alta
condutância, são responsáveis pelo potencial de repouso da membrana. Outros estão
envolvidos no processo de repolarização e são bloqueados, seletivamente, pelo tetraetilamônio. Um terceiro tipo deve estar envolvido com a excitabilidade neuronal, sendo
bloqueado, seletivamente, pela 4-aminopiridina. Quando esse bloqueio ocorre, o limiar de
excitabilidade do neurônio é reduzido e descargas repetitivas podem ser observadas. Deve ser
esclarecido que há canais de Ca+ controlados por neurotransmissores acoplados às proteínas
F.
Os canais de Ca++ voltagem-dependentes se diferenciam em três tipos fundamentais: T, L e N.
Os do tipo T têm um tempo de abertura muito rápido e uma condutância baixa, enquanto os do
tipo L têm um tempo de abertura relativamente prolongado. Os do tipo N, encontrados
principalmente ao longo dos neurônios, têm características intermediárias entre os dois
primeiros. Mais recentemente, foi identificado um quarto tipo de canal de Ca++, que recebeu a
designação de P por estar situado primordialmente na rede de Purking que é ativado por
voltagem mais elevada do que os demais e cuja inativação se processa lentamente.
Há, também, uma discriminação farmacológica desses receptores. Os chamados bloqueadores
dos canais de Ca++, principalmente os do grupo das diidroperidinas, representados pela
nifidipina, bloqueiam, seletivamente, os canais do tipo L, não exercendo, praticamente,
nenhuma atividade nos canais dos tipos T, N ou P. Essa discriminação é importante do ponto
de vista terapêutico, dada a abundância desse tipo de canal no músculo cardíaco e na
musculatura lisa vascular. O amiloride, embora seja usado como diurético por interferir com o
transporte de Na+ no nefrom terminal (Goodman), bloqueia, seletivamente, os canais do tipo T.
Os canais do tipo N são bloqueados pela w-cronotoxina, oriunda de um molusco marinho, e os
do tipo P por uma toxina extraída da teia de aranha. Deve ser também ressaltado que,
recentemente, foram apresentadas evidências de uma possível ativação dos canais de Ca++,
mediada por proteínas G, seja diretamente ou por meio de um segundo mensageiro.
A importância dos canais de Ca++ deve ser ressaltada em função do papel fisiológico desse
íon na contração, quer dos músculos lisos quer dos músculos esqueléticos, na liberação de
neurotransmissores e na regulação da excitabilidade neuronal.
Os receptores ligados diretamente ao canal iônico são constituídos por macromoléculas
contendo várias subunidades que, pelo modo como se distribuem, formam um canal central
(ionoforo). Em pelo menos uma dessas subunidades encontra-se o local de reconhecimento de
ligantes ou de fármacos. Conceitua-se como ligantes substâncias endógenas, tais como
neurotransmissores e hormônios. Esses receptores participam da transmissão sináptica rápida,
mediada por neurotransmissores. A ligação do neurotransmissor ao local de reconhecimento
abre o canal iônico, permitindo a migração de íons .
Os principais neurotransmissores que se ligam a esse tipo de receptores são: a acetilcolina
(receptores nicotínicos), o ácido g aminobutírico (GABAA), a glicina e o aspartato-glutamato
(NMDA e AMPA). Várias drogas exercem suas ações farmacológicas atuando como agonistas
ou antagonistas desses receptores. Assim, as substâncias ansiolíticas e hipnóticas,
extensivamente utilizadas em clínica, interferem com a transmissão GABAérgica, modulando
essa transmissão ao nível dos receptores GABAA. Derivados fenciclidínicos, como a
quetamina, são antagonistas dos aminoácidos excitatórios nos receptores NMDA. Os
bloqueadores neuromusculares e os bloqueadores ganglionares exercem seus efeitos
competindo com a Ach ao nível dos receptores nicotínicos.
Os receptores vinculados às proteínas G, quando ativados, desencadeiam um processo de
transdução e amplificação, cujo resultado final resulta de uma ativação em cascata de sistemas
enzimáticos. Os principais neurotransmissores que atuam por intermédio desses receptores
são a acetilcolina (receptores muscarínicos), adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina e
os neuropeptídeos.
A estrutura dos receptores acoplados às proteínas G já foi convenientemente estudada
tomando-se, como modelo, os adrenorreceptores. Foi evidenciada a presença de sete colunas
helicoidais de aminoácidos hidrofóbicos que se estendem transversalmente ao longo da
membrana e a ultrapassam, interna e externamente. Essas colunas são interconectadas por
três alças, também constituídas de aminoácidos, nos dois lados da membrana. No extremo
externo da seqüência de aminoácidos encontra-se um radical amina e na extremidade do
prolongamento interno um radical carboxila. Como o prolongamento carboxílico é ancorado na
superfície interna da membrana, forma-se uma quarta alça voltada para o interior da célula. A
seqüência dos aminoácidos permite identificar os diversos receptores. Quando se comparam
subtipos, a identidade na seqüência de aminoácidos supera 75%. Já, quando se comparam
tipos diferentes de receptores, como um receptor adrenérgico com um receptor colinérgico
muscarínico, essa identidade gira em torno de 35%. Para o acoplamento com as proteínas G
são identificadas como regiões importantes a terceira alça intracelular, maior que as demais, e
o término carboxílico.
As proteínas G são assim denominadas graças a sua ligação com nucleotídeos guanínicos
(GDP-GTP) . Elas são responsáveis pela transdução do sinal. Entende-se por transdução o
processo pelo qual um impulso é conduzido e amplificado para gerar uma resposta adequada.
O impulso é desencadeado pelo acoplamento do ligante ou da droga ao receptor. As proteínas
G promovem a transdução e as enzimas ativadas exercem o papel de amplificador. O segundo
mensageiro, que surge como resultado dessa cascata de eventos, promove uma resposta
adequada, geralmente por meio de reações de fosforilação.
As proteínas G são heterotrímeros e suas três subunidades já foram purificadas e clonadas. A
subunidade a, ao contrário das subunidades b e g - caracterizadas pela homologia -, é capaz
de diferenciar-se permitindo, desse modo, distinguir as diversas proteínas G que
desencadeiam atividades estimulantes ou inibitórias. Essas proteínas têm a propriedade de se
ligarem aos nucleotídeos guanílicos (guanosina difosfato-GDP/guanosina trifosfato-GTP) por
meio da subunidade a. O GDP encontra-se ligado a essa subunidade quando a proteína G está
em repouso. Uma vez ativada, graças ao acoplamento de um ligante ou droga com o receptor,
o GDP é substituído pelo GTP.
Esse evento promove a dissociação da subunidade a do complexo bg. A subunidade a, que
representa a forma ativada da proteína G, vai, por sua vez, promover a ativação de sistemas
enzimáticos, cujo resultado é o surgimento dos segundos mensageiros. Esses segundos
mensageiros, ativando cinases proteicas, promovem reações de fosforilação em canais iônicos,
determinando a abertura ou o fechamento dos mesmos. Quando o GTP, na subunidade a, é
hidrolisado graças à atividade GTPásica dessa subunidade, a aGDP é reconstituída e volta a
associar-se ao conjunto bg. Assim sendo, a hidrólise da GTP é o evento que limita a duração
do ciclo. Um importante ponto a ser considerado nos ciclos das proteínas G é o processo de
amplificação.
O acoplamento de um agonista a um único receptor desencadeia a ativação de inúmeras
proteínas G podendo cada uma delas, por sua vez, gerar numerosos segundos mensageiros.
Muitas são as drogas que exercem a sua ação por meio de receptores acoplados às proteínas
G. Podem ser citados, como exemplos, os opióides (34), os agonistas adrenérgicos, dentre os
quais se destacam, pelo uso clínico, as aminas vasopressoras, em especial a dopamina e os
alfa2 agonistas, destacando-se a clonidina.
Deve ser levado em conta que muitos fármacos promovem dois ou mais efeitos por
mecanismos de ação diferentes. Um exemplo a ser dado é o da quetamina, cujo efeito
analgésico se deve ao bloqueio do MNDA e a uma possível interação com receptores de
opióides, enquanto os efeitos circulatórios são explicados por bloqueio de captação do
neurotransmissor adrenérgico e, possivelmente, por um aumento da concentração de Ca++
intracelular, justificando, pelo menos no rato, um efeito inotrópico positico. Por outro lado, há
medicamentos que exercem duas ou mais ações voltadas para um mesmo efeito. Esse caso
pode ser exemplificado com a aminofilina, que não só inibe as fosfodiesterases como
competem com os receptores da adenosina exercendo, por esses mecanismos, seus efeitos
estimulantes sobre o sistema nervoso central.
Em outros medicamentos um efeito adverso importante é explicado por um mecanismo de
ação distinto daquele responsável pelo efeito principal. No caso do etomidato, por exemplo, o
bloqueio da síntese de corticosteróides se deve à inibição da 11-betahidroxilase, enquanto o
efeito hipnótico, que justifica a indicação clínica, é conseqüente a sua ação nos receptores
GABAA. Como pode ser facilmente deduzido, pelo exposto, o conhecimento básico do
mecanismo de ação das drogas se constitui num suporte importante para o emprego correto
dos medicamentos na prática clínica.