Mecanismo de Ação dos Eicosanóides PGD 2

Universidade do Rio Grande do Norte
Centro de Biociências
Departamento de Biofísica e Farmacologia
Autacóides e antagonistas
(derivados de lipídios)
Profa. ELAINE GAVIOLI
Autacóides
• Do grego: “auto-remédios” - hormônios de ação localizada;
• Originalmente pretendia-se substituir a palavra hormônio,
empregada pelos fisiologistas britânicos por autacóides;
• Atualmente, o termo autacóide é usado para indicar
moléculas químicas derivadas dos fosfolipídeos de membrana,
aminas biogênicas, peptídeos endógenos e citocinas que
produzem ação local.
EICOSANÓIDES

Características Gerais
– Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas da oxigenação
–
–
–
–
–
de ácidos graxos de cadeia longa;
Exemplos: prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano,
leucotrienos, isoprostanos;
São sintetizados a partir dos fosfolipídeos da membrana celular
pela ação de lipases;
Os eicosanóides têm funções fisiológicas importantes: participam
no sistema de homeostase e em processos de regulação local;
Meia-vida extremamente curta (s ou min);
São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias.
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido
Araquidônico
A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos
para a liberação do ácido araquidônico
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico
Síntese de IP3 e DAG
Receptor
Proteína
g
Gq b
a
Ga
PLC
A subunidade Gqa estimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada
o fosfolipídio de membrana denominado PIP2
Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico
Síntese de IP3 e DAG
Receptor
Proteína
g
Gq b
a
A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato
(IP3).
Síntese dos eicosanóides
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos
Envoltório
Nuclear
REL
A enzima ciclooxigenase (COX) está presente na membrana do retículo
endoplasmático e na membrana nuclear
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanos
Isoformas de Ciclooxigenase
A enzima ciclooxigenase (COX) existe em duas isoformas:
COX-1:
• Forma constitutiva;
• Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio
vascular e rins.
COX-2:
• Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;
• Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso,
endotélio vascular, epitélio e neurônios;
• A expressão é inibida por corticóides.
Síntese de Prostaglandinas e Prostaciclinas
Endotélio vascular
Coração
Rim
Baço
Endotélio vascular
Coração
Rim
Baço
Coração
A PGH2 originará
outras
prostaglandinas
ou a prostaciclina
PGI2 pela ação
de sintetases
específicas,
dependendo do
tipo de célula ou
tecido
Síntese de Tromboxanos
A PGH2 originará, também,
tromboxano (TXA2) através
da tromboxano
sintetase que está
presente nas plaquetas e
pulmão. A TXB2 é um
metabólito da TXA2 sem
ação biológica.
Principais Funções do Tromboxano
Tromboxano A2 (TXA2)
–Produzido primariamente pelas plaquetas;
–Mobiliza o cálcio intracelular;
–Promove agregação plaquetária;
–Vasoconstrição;
–Contração do músculo liso
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Ácido Araquidônico
lipoxigenase
HPETE
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
Ações dos leucotrienos

Processos inflamatórios crônicos e situações alérgicas (asma e choque
anafilático), como consequência da reação antigênio-anticorpo libera-se
leucotrienos (LTs)
– LTB4 – atrai neutrófilos, ↑ efeito de substâncias quimiotáticas,
modifica proliferação e a diferenciação dos linfócitos
– LTC4
– LTD4
Adesão e desgranulação dos eosinófilos, formação
de radicais de oxigênio, broncoconstrição, ↑ da
permeabilidade microvascular, exsudação de
plasma e secreção de muco, reduzem contração
do miocárdio, fluxo coronário e PA
Antagonistas dos LTD4 (receptor cysLT1)- zafirlukaste e montelukaste – reduzem
a frequência das crises asmáticas associadas a alergia, exercício e AAS
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
• Atuam em receptores presentes na superfície celular;
• Receptores acoplados a proteína G;
• A especificidade é dada pela densidade e pelo tipo de receptor
presente em diferentes células.
Receptor
Receptor
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula sinalizadora
Receptor
Célula-alvo
Meio
extracelular
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs e Gi
que agem através da via da adenilato ciclase
PGD2, PGE1, PGI2
PGE2
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
Outros eicosanóides (PGFa2, PGH2, TXA2, endoperóxidos,
leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados à
proteína Gq que ativam a via da fosfolipase C
Receptor
Proteína Gq
PLC
Ocorre a formação de DAG, que ativam a PKC, e aumento do Ca+2
intracelular.
A PKC fosforila diversas proteínas citoplasmáticas.
Mecanismo de ação dos
eicosanóides

5 tipos de receptores:
Receptor
Ligante natural
– DP ---» PGD2
– EP(1,2,3 e 4) ---» PGE2
– FP ---» PGF2α
– IP---» PGI2
– TP---» TXA2
- Ligados a proteínas G
- Segundos mensageiros:
AMPc ou DAG e IP3
Ações farmacológicas

Músculo liso

Vascular:
• Vasoconstrição: TXA2, PGF2α e a 8-epi-PGF2.
• Relaxamento: PGI2 e PGE2

Gastrintestinal
• Contração do músculo longitudinal: PGE2 e PGF2α
(diarréia)
• Contração do músculo circular: PGF2α e PGI2
• Relaxamento do músculo circular: PGE2
• Secreções gástricas e intestinais: a PGE e PGI2
inibe a secreção de ácido gástrico estimulada pela
alimentação, histamina ou gastrina
• A PGE aumenta a secreção de muco no estômago e
intestino – efeito citoprotetor
Ações farmacológicas
Orgãos reprodutores:
– Semen contém PGF e PGE1 principalmente, que
relaxa o músculo liso dos corpos cavernosos.
– Facilitam o transporte do ovo e a implantação do
blastocisto.
– A PGF2α e PGE2 têm ação abortiva potente podendo
terminar uma gravidez a qualquer momento;
– A PGF2α e PGE2 iniciam e estimulam o parto e
produzem amolecimento do colo uterino, provocam
dismenorréia com contrações do útero e dor
isquêmica.
Vias respiratórias:
- Relaxamento: PGD2, PGE1, PGE2 e PGI2
- Contração: PGF2α e TXA2.
Ação vasodilatadora e Ação relaxante da musculatura lisa: ereção peniana
Ações farmacológicas

Plaquetas e células sanguíneas:



Inibem agregação plaquetária: PGI2 e PGE1
Potencializa a agregação plaquetária: TXA2
Rim: sintetiza prostaglandinas, leucotrienos,
epóxidos na área cortical e medular
– Vasodilatação: PGE1, PGE2 e PGI2,
– Aumento da filtração glomerular e excreção de sódio
e água – efeito hipotensor: PGE1, PGE2 e PGI2,
– Vasoconstrição intra-renal: TXA2
– ↑ liberação de renina (secundário a adrenalina): PGE2
e PGI2
Ações farmacológicas

SNC e Periférico: ação direta sobre as células ou interferência com a
transmissão sináptica.
– PGE1 e PGE2 aumentam temperatura corporal
– IL-1 libera pirogênios que aumentam a síntese de PGE2
– PGD2 desencadeia sono
– PGE inibe a liberação de NA nas terminações pós-ganglionares do SNP
– PGE aumenta a liberação do hormônio do crescimento, prolactina, TSH,
ACTH, FSH e LH.
– Prostaglandinas (particularmente PGE2) aumentam a renovação do osso –
estimula a reabsorção e formação óssea
– PGE e PGF reduzem a pressão ocular

No sistema imunitário:
– PGE2 e PGI2 diminuem a proliferação das células T
– Leucotrienos e TXA2 estimulam a expansão clonal das células T
Análogos da PGE2 e PGE1
Aborto terapêutico (ex. Misoprostol – análogo PGE1)
Administração: via sistêmica (+ efeitos colaterais) e vaginal

Facilitação do trabalho de parto a termo (ex. Misoprostol e dinoprostona –
análogo PGE2):
Promove o amadurecimento e a dilatação do colo uterino

Citoproteção gástrica (ex. Misoprostol – análogo PGE1)
Proteção gástrica contra úlceras estomacais e duodenais em pacientes sensíveis aos
AINES
Efeitos colaterais: diarréia e aborto
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Impotência (ex.: alprostadil – análogo PGE1):
Injeção intracavernosa produz ereção em pacientes impotentes sem lesão nos corpos
cavernosos ou distúrbios do sistema vascular
T1/2: 1-3 h
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Inibição da Síntese de Eicosanóides
Fosfatidilcolina
Corticosteróides
(hidrocortisona,
prednisona,
betametasona)
NSAIDs:
Aspirina
Acetaminofen
Ibuprofen
Meclafenamato
Indometacina
Fenilbutazona
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-
PLA2
Ácido Araquidônico
COX-2
COX-1
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos