Rita luz/3.7 Metabolismo de AG insaturados e eicosanoides

Bioquimica Fisiológica
Metabolismo dos AG insaturados e eicosanoides
Metabolismo dos AG
insaturados e
eicosanoides
Introdução
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
Os animais têm capacidade limitada para dessaturar AG
É necessária uma ingesta mínima diária de certos AG polinsaturados
vegetais que originam AG eicosanóicos (C20), dos quais derivam os
eicosanóides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e lipoxinas.
Os fosfolípidos da membrana necessitam de conter AG insaturados para
que se mantenha a fluidez da membrana plasmática.
Por outro lado, grande taxa de AG polinsaturados vs AG saturados (razão
P:S) é o principal meio de baixar o colesterol por meios não
farmacológicos.
A insaturação dos ácidos gordos confere-lhes um menor ponto de fusão e
maior fluidez.
Prostaglandinas e tromboxanos actuam como hormonas de acção local.
Classificação dos ácidos gordos insaturados
 Ácidos gordos monoinsaturados (monoeinoicos)
 Ácidos gordos poliinsaturados (polienoicos)
o Essenciais (ácido linoileico, ácido linoilénico  Ácido Araquidónico)
o Não essenciais
 Eicosanoides (polieinoicos com 20 carbonos)
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Metabolismo dos AG insaturados e eicosanoides
Eicosanoides
o
Leucotrienos



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o
o
propriedades indutoras da contracção muscular
aumento da permeabilidade muscular
atraem e activam leucócitos
propriedades quimiotácticas (importância na resposta inflamatória e alergia)
são vasoactivos

Lipoxinas
 vasoactivas e imunorreguladoras
Protanoides
 Prostanglandinas:
 principais moduladores da actividade da adenilil ciclase, na
agregação plaquetar e inibição do efeito da hormona anti-diurética
no rim
 Contracção do m. liso
 Anti-inflamatórios não-esteróides como a aspirina inibem a síntese de
prostaglandinas
 Aumentam AMPc nas plaquetas, tiroide, osso fetal, corpo amarelo,
adenohipófise e pulmão
 Diminuem AMPc nas células do tubulo renal e tecido adiposo
 Tromboxanos


Importante para assegurar a vasocontrição e agregação plaquetária.
Localiza-se nas plaquetas
 Prostociclinas
 Inibidoras da agregação plaquetária
 Encontra-se nas paredes dos vasos.
AG essenciais
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
Não podem ser sintetizados pelos mamíferos.
Outros AG com 20 carbonos ou mais, devem derivar do alongamento dos
ácidos oleico, linoleico e linolénico.
Note-se que todas as ligações duplas dos AG insaturados de mamíferos
são cis.
Ácidos palmitoleico e oleico não são essenciais porque os tecidos dos
mamíferos conseguem dessaturar na posição 9.
Por outro lado, os ácidos linoleico e linolénico não são sintetizados a partir
do palmitato → são os AG essenciais.
AG essenciais intervêm na manutenção da estrutura lipídica da célula, e
em particular da membrana mitocôndria.
Ácido araquidónico pode ser formado a partir do ácido linoleico na
maioria dos mamíferos. Encontra-se na membrana plasmática (5-15% AG
dos fosfolípidos)
Na maioria dos mamíferos, ligações duplas podem ser introduzidas em
4,5,6 e 9 (contagem do carboxilo terminal).
Plantas podem sintetizar também nas posições 12 e 15.
Ácido docosahexaenóico (DHA, de óleos de peixes, ou sintetizado a partir
do ácido linolénico) localiza-se na retina, córtex cerebral, testículos e
esperma.
Este ácido gordo poliinsaturado é necessário para o desenvolvimento do
encéfalo e da retina, e é adquirido através do leite e da placenta (muito
nos cones, pois permite a grande fluidez essencial à função da rodopsina:
sua activação por fotões e movimento).
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Sintese de Ácidos Gordos monoinsaturados
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Fígado e alguns tecidos podem sintetizar AG monoinsaturados 9 a partir
de AG saturados, pelo sistema enzimático da 9 dessaturase no RE.
É composto por 3 enzimas:
 NADH-cit b5 redutase
 cit b5
 dessaturase (com ferro não heme, sensível a cianeto)
Palimtoil-CoA
cit b5
Palimtoleoil-CoA
O2 + NAD(P)H + H+
9 dessaturase
citocrómio b5
NAD(P)+ + 2 H2O
Estearoil-CoA
cit b5
oleoil-CoA
Síntese de AG polinsaturados
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
As ligações duplas adicionais estão sempre separadas por um grupo
metileno, excepto em bactérias – são metileno interrompidos.
Nos animais superiores, as duplas são introduzidas entre a dupla existente e
o grupo carboxilo.
Animais podem sintetizar ácido oleico por combinação de alongamento e
dessaturação.
Este processo ocorre na face citosólica do RE
O Linolenato pode ser convertido a araquidonato
Sistema de desidrogenação é semelhante ao dos AG saturados
Regulação
Inibição
Jejum
Dieta rica em AG poliinsaturados
Aumento de Epinefrina e Glicagina
Diminuição de Insulina
Activação
Aumento de Insulina
Aumento de Triiodotironina (T3)
Aumento de hidrocortisona
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Síntese de Eicosanóides
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Eicosanóides formam-se a partir de AG polinsaturados com C20 e ligações
metileno-interrompidas.
O percursor comum é o araquidonato , formando hormonas locais com
transdução através de receptor acoplados a proteína G:
Araquidonato
prostaglandinas (PG)
tromboxanos (TX)
leucotrienos (LT)
lipoxinas (LX)
Via da ciclo-oxigenase
Via da lipooxigenase
Via da Ciclo-Oxigenase
Prostaglandina H sintase (PGHS)
 Tem 2 enzimas: ciclooxigenase e peroxidase.
 Tem 2 isozimas: PGHS 1 e PGHS 2
 O endoperóxido formado origina: PGD, PGE
e PGF, e ainda tromboxano TXA2 e
prostaciclina PGI2.
 Cada célula só produz um tipo de
prostanóide
 Inibida por acetilação pela aspirina (droga
anti-inflamatória não esteróide – NSAID)
 Outras NSAID fazem inibição competitiva da
ciclooxigenase com o araquidonato
 Inibição da transcrição da PGHS-2 pode ser
feita por corticosteróides anti-inflamatórios,
mas não a PGHS-1
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Araquidonato
2O2
Ciclo-oxigenase
PGG2
2 GSH
Peroxidase
2 GSSH + H2O
PGH2
Prostanoides derivados (especificos
para cada tecido)
Actividade dos AG essenciais (EFA) e produção de prostaglandinas estão
correlacionados
No entanto, nem todos os EFA exercem a sua acção por esta via, nem as
prostaglandinas podem aliviar os sintomas de carência de EFAs
Ciclooxigenase é uma enzima suicida
A síntese de prostaglandinas é restringida pela capacidade da
ciclooxigenase de catalizar a sua auto-destruição.
Por outro lado, a inactivação da prostaglandinas após a sua formação,
devido à actividade da enzima 15-OH-prostaglandina DH.
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Via da Lipoxigenase
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Leucotrienos são uma família de
trienos conjugados, formado a
partir de ácido eicosanóides em
leucócitos,
mastócitos,
plaquetas e macrófagos
A lipoxigenase responde a
estímulos imunológicos e nãoimunológicos
Existem 3 lipoxigenases, que
inserem oxigénio nas posições 5,
12 e 15 do ácido araquidónico,
formando
hidroperóxidos
(HPETE).
Só a 5-lipoxigenase forma LT.
Lipoxinas
são
família
de
tetraenos conjugados, também
formados em leucócitos.
São formandos pela acção
conjugada de mais de 1
lipoxigenase, adicionando vários
O2 na molécula → formam-se
várias LX (LXA4 a LXE 4)
Araquidonato
5, 12, ou 15 lipooxigenase
O2
HidroxiPeroxiEicosiTetraenoato (HPETE)
Leucotrienos
LTB4
HidroxiEicosiTetraenoato (HETE)
LTA4
Glutatião
LTC4
Glutamato
LTD4
Glicina
LTE4
Aspectos Clínicos
Deficiência de AG essenciais – sintomas:
 problemas no crescimento e deficiência reprodutora
 descamação da pele, lesões urinárias não fatais.
 Problemas no transporte lipidico
Metabolismo anormal de AG essenciais:
 Pode estar relacionado com carências alimentares
 Ocorre na fibrose cística, acrodermatite enteropática, síndrome hepatorenal, síndrome de Sjögren-Larsson, degeneração de multissistemas
neuronais, doença de Crohn, cirrose, alcoolismo, síndrome de Reye.
Carência de DHA:
 retinite pigmentosa: devido ao baixo consumo de DHA

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Aumento da razão AG insaturados / AG saturados, na dieta, diminui o
colesterol no soro, em especial as LDL.
AG trans podem competir com os AG cis. AG trans existem (em poucas
quantidades na gordura de ruminantes – manteiga – e em grandes
quantidades, nos óleos vegetais hidrogenados – margarina)
São metabolizados como saturados e não como cis-insaturados →
aumenta as LDL e baixa as HDL, causando aterosclerose e coronariopatia.
Os trans-AG não substituem os homólogos cis-essenciais.
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