Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
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ASSOCIAÇÃO DE ENSINO E CULTURA “PIO DÉCIMO” S/C LTDA. FACULDADE “PIO DÉCIMO” EICOSANÓIDES BIOQUÍMICA II ERIKA SOUZA VIEIRA EICOSANÓIDES Características Gerais – Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de – – – – – ácidos graxos essenciais; Compostos potentes – desencadeiam ampla faixa de Respostas Fisiológicas; Meia – vida extremamente curta (produção em pequenas quantidades); Comparados a Hormônios, porém são formados em quase todos os tecidos (Ação local); São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais (ácido linoléico, araquidônico e alfa-linoléico); São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias. EICOSANÓIDES Características Gerais – Principal precursor dietético – Ácido Linoléico – Ácido araquidônico. – As Prostaglandinas são denominadas PG acrescida de uma terceira letra que designa o tipo e o arranjo dos grupos funcionais da molécula. Número subscrito (número de ligações duplas da molécula) Ex.:PGA2 H COOH H OH EICOSANÓIDES Síntese – 1º Passo: síntese de PGH2 Precursores dos Eicosanóides O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides. Ácido Linoléico origina Ácido Araquidônico é armazenado como Fosfolipídio de Membrana (principalmente fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e PIP2) Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico da fosfatidilcolina por hidrólise da ligação entre este ácido graxo e o C2 do glicerol. Fosfatidilcolina Cálcio + PLA2 - Mecrapina Quinacrina Ácido Araquidônico + Lisofosfocolina Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio A fosfolipase C age sobre o fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) liberando DAG e IP3. O DAG sofre a ação de lipases que liberam o ácido araquidônico. DAG Lipases o PIP2 IP3 Ácido Araquidônico Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos para a liberação do ácido araquidônico. Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico Síntese de IP3 e DAG Receptor Proteína g Gq b a Ga PLC A subunidade Gqa estimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada o fosfolipídio de membrana denominado PIP2 Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico Síntese de IP3 e DAG Receptor Proteína g Gq b a A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). Destinos do Ácido Araquidônico O ácido araquidônico pode seguir 3 rotas metabólicas, dependendo da célula onde foi produzido. Ácido Araquidônico cicloxigenase PGG lipoxigenase Citocromo P450 HPETE Epóxidos Leucotrienos diHETE HETE HETE 2 Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas Lipoxinas Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Ácido Araquidônico cicloxigenase PGG lipoxigenase Citocromo P450 HPETE Epóxidos Leucotrienos diHETE HETE HETE 2 Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas Lipoxinas Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Estrutura do ácido prostanóico que é comum às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas. Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas A nomenclatura das prostaglandinas PGF1a Tipo de anel (família) Posição de - OH em C9 Número de ligas duplas na cadeia linear (série) Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Estrutura das principais prostaglandinas Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Moléculas Precursoras O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 1 (aqueles que possuem uma liga dupla na cadeia lateral). Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Moléculas Precursoras O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 2 (aqueles que possuem duas ligas duplas na cadeia lateral). Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Moléculas Precursoras O ácido eicosapentanóico, derivado do ácido a-linolênico (18:3w-3), originará os compostos da série 3 (aqueles que possuem três ligas duplas na cadeia lateral). Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Envoltório Nuclear REL A enzima cicloxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Isoformas de Cicloxigenase A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas: COX-1 ou PGS-1: • Forma constitutiva; • Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e, rins. COX-2 ou PGS-2: • Forma induzida, gerada em resposta à inflamação; • Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio, epitélio e neurônios; • Inibida por corticóides. Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Formação das Prostaglandinas da Série 2 Para a formação da PGG2 a COX adiciona 4 átomos de oxigênio ao ácido araquidônico Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Formação das Prostaglandinas da Série 2 A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas glutationas (GSH), devido à ação de hidroperoxidase da COX Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de Prostaciclinas A PGH2 originará Endotélio vascular Coração Rim Baço Endotélio vascular Coração Rim Baço Coração outras prostaglandinas da série 2 ou a prostaciclina PGI2 pela ação de sintases específicas, dependendo do tipo de célula ou tecido. Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Formação de Tromboxanas A PGH2 originará, também, tromboxana (TXA2) através da tromboxana sintase que está presente nas plaquetas e pulmão. A TXB2 é um metabólito da TXA2 sem ação biológica. Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas Ácido Araquidônico cicloxigenase PGG2 Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas lipoxigenase Citocromo P450 HPETE Epóxidos Leucotrienos diHETE HETE HETE Lipoxinas Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas Formação de Leucotrienos O ácido araquidônico irá formar os derivados acíclicos, os ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs). Estes originarão os ácidos hidroxieicosatatranóicos (HETEs), que medeiam quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos, a resposta alérgica, a inflamação e o crescimento celular. 5-lipoxigenase 15-lipoxigenase 12-lipoxigenase Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas Formação de Leucotrienos Citosol Membrana A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol. Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas Formação de Leucotrienos Distribuição das Isoformas da Lipoxigenase • 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos, e qualquer órgão que responde à inflamação. • 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular, células glomerulares) • 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas do epitélio traqueal Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas Formação de Leucotrienos Ou, darão origem aos leucotrienos. A maior parte dos leucotrienos é produzida pela via 5lipoxigenase (presente nos basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos e mastócitos). Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas Formação de Leucotrienos O leucotrieno LTC4 dará origem aos leucotrienos LTD4 e LTE4 Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas Formação de Lipoxinas As lipoxinas estimulam a produção de superóxido pelos leucócitos, causam quimiotaxia, produzem espasmo na microvasculatura e ativam a PKC Ácido Araquidônico 15-lipoxigenase 5-lipoxigenase Reduções Lipoxina A4 (LXA4) Síntese de Epóxidos Ácido Araquidônico cicloxigenase PGG2 Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas lipoxigenase Citocromo P450 HPETE Epóxidos Leucotrienos diHETE HETE HETE Lipoxinas Síntese de Epóxidos A formação de epóxidos envolve o sistema microssomal do citocromo P450. A função biológica destes compostos não está bem esclarecida, podendo alterar o tonus da musculatura lisa vascular. EICOSANÓIDES Inflamação – Estímulo da produção de eicosanóides EICOSANÓIDES Sintomas da Inflamação Mecanismo de Ação dos Eicosanóides São mediadores locais com sinalização do tipo parácrina (como as prostaciclinas), agindo em múltiplas célulasalvo, próximas do local de sua síntese. Receptor Receptor Célula-alvo Célula-alvo Célula sinalizadora Receptor Célula-alvo Meio extracelular Mecanismo de Ação dos Eicosanóides Ou do tipo autócrina (como as tromboxanas TXA2), agindo sobre a célula ao qual o sintetizou . Meio extracelular Receptor Mecanismo de Ação dos Eicosanóides Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs (PGD2, PGE, PGI) ou Gi (PGE), que agem através da via da PKA. Mecanismo de Ação dos Eicosanóides Outros eicosanóides (PGE, PGFa2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados à proteína Gq que ativam a via da PKC. Receptor Proteína Gq PLC O cálcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas proteínas citoplasmáticas. EICOSANÓIDES Corticóides – inibem a atividade da fosfolipase A2 (Ácido araquidônico não disponível); Anti-inflamatório não – esteróide impede a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de Leucotrienos; Esteróides – inibem a produção total de eicosanóides; Aspirina – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2). Impede a formação de coágulo Inibição da Síntese de Eicosanóides Fosfatidilcolina Corticosteróides (hidrocortisona, prednisona, betametasona) NSAIDs: Aspirina Acetaminofen Ibuprofen Meclafenamato Indometacina Fenilbutazona - - PLA2 Ácido Araquidônico COX-2 COX-1 Prostaglandinas Tromboxanas Leucotrienos Inibição da Síntese de Eicosanóides Glicocorticóides (como a dexametasona) + Síntese de lipocortinas ou macrocortinas PLA2 Leucotrienos Resposta inflamatória Inibição da Síntese de Eicosanóides A aspirina age como um inibidor irreversível da cicloxigenase. As demais drogas anti-inflamatórias não-esteróides (NSAIDs) ligamse de forma não covalente à enzima. Inibição da Síntese de Eicosanóides Ácido Araquidônico Ácidos Graxos w-3 - TXA2 TXA3 •Menos trombogênica •Menor risco de arteriosclerose Principais Funções dos Eicosanóides Prostaglandinas • Controle da pressão arterial; • Estimulação da contração da musculatura lisa; • Indução da resposta inflamatória; • Inibição da agregação plaquetária; Tromboxanas • Estimulação da contração da musculatura lisa; • Indução da agregação plaquetária; Leucotrienos • Estimulação da contração da musculatura lisa; • Indução da resposta alérgica; • Indução da resposta inflamatória. Principais Funções dos Eicosanóides Tromboxano A2 (TXA2) –Produzido primariamente pela Plaqueta; –Diminui a formação de AMPc –Mobiliza o cálcio intracelular –Promove agregação plaquetária –Vasoconstricção –Contração do Músculo Liso Prostaglandinas (PGE2) – Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim; – Relaxa a musculatura lisa; – vasodilatação; – Usada ara induzir o trabalho de parto; Principais Funções dos Eicosanóides Prostaglandina F2α (PGF2α) –Produzida pela maioria dos tecidos; –Estimula as contrações uterinas –Vasoconstricção –Contração do Músculo Liso Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina – Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos – Inibe a agregação plaquetária; – Vasodilatação; – Aumenta a formação de AMPc. Principais Funções dos Eicosanóides Leucotrieno A4 (LTA4) –Produzido: –Leucócitos; –Plaquetas; –Mastócitos; –Tecidos do coração e do pulmão. Leucotrieno B4 (LTB4) –Liberação das enzimas lisossômicas; –Adesão dos Leucócitos; –Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares.
