ANTIBIÓTICOS
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ANTIBIÓTICOS PRINCÍPIOS DA ANTIBIÓTICOTERAPIA CARACTERÍSTICAS DE UM ANTIBIÓTICO IDEAL: Interfere com as funções vitais das bactérias sem comprometer as células do hospedeiro. Toxicidade seletiva para o agente infectante; Baixa incidência de efeitos adversos e baixa toxicidade para o hospedeiro; Não desenvolver o aparecimento de resistências bacterianas. Fatores a considerar na seleção dos antibióticos O agente antimicrobiano é necessário? Identificação do microrganismo infectante (sempre que possível). Terapia empírica versus guiada por culturas. Susceptibilidade do microorganismo infectante para um determinado antibiótico (espectro de ação). Local anatômico da infecção (ex meningite, infecção urinária, pneumonia, etc) e capacidade do antibiótico de atingir o sítio da infecção. Escolha da via, dose e intervalo posológico. Fatores do paciente: idade, funções hepática e renal, gravidez, histórico de alergias e sistema imume. Segurança do fármaco. Custo do tratamento. Identificação do microrganismo infectante Algumas técnicas laboratoriais que são úteis no diagnóstico de doenças microbianas: 1. Técnica de coloração de gram. 2. Cultivo, identificação e determinação da susceptibilidade da bactéria aos antibióticos. 3. Detecção de antígenos microbianos. 4. Detecção de RNA ou DNA microbiano. 5. Detecção da resposta inflamatória e imune do hospedeiro contra o microrganismo. Antibióticos Bacteriostáticos versus Bactericidas Efeito dos fármacos bacteriostáticos e bactericidas no crescimento in vitro das bactérias Bactericidas e Bacteriostáticos BACTERICIDAS - -lactâmicos Penicilinas Cefalosporinas Carbapenemas Monobactâmicos -Vancomicina -Aminoglicosídeos -Fluoroquinolonas BACTERIOSTÁTICOS: - Macrolídeos - Lincosamidas -Tetraciclinas -Cloranfenicol Fatores do Paciente Sistema imune: a eliminação dos microrganismos depende do sistema imune competente. Fatores que podem afetar a imunocompetência: - Alcoolismo, diabetes, HIV, desnutrição, idade avançada, terapia imunossupressora. Disfunção renal (corrigir a dose ou intervalo pelo clearance de creatinina – Penicilinas, cefalosporinas,aminoglicosídeos). Disfunção hepática (contra-indicado eritromicina e tetraciclinas). Idade: ex. recém natos (contra-indicado clorafenicol, sulfonamidas, tetraciclinas e fluoroquinolonas). Gestação e lactação Alergias prévias Local da infecção Agentes antimicrobianos que devem ser usados com cuidado ou evitados durante a gestação Agentes Potencial tóxico Aminoglicosídeos Cloranfenicol Eritromicina Lesão do oitavo par craniano Síndrome do recém-nascido cinzento Hepatite colestática Metronidazol Sulfonamidas Teratogênico Encefalopatia aguda por hiperbilirrubinemia (“Kernicterus”) Tetraciclinas Anomalia dos membros, coloração dental, inibição do crescimento ósseo Quinolonas Vancomicina Cartilagens anormais Toxicidade auditiva CLASSES DE ANTIBIÓTICOS Inibidores da síntese da parede celular (Betalactâmicos) Tetraciclinas Cloranfenicol Aminoglicosídeos Macrolídeos Quinolonas Inibidores da síntese de folato SÍTIOS DE AÇÃO DOS DIFERENTES TIPOS DE ANTIBIÓTICOS Inibidores da parede celular: Vancomicina Penicilinas Cefalosporinas Metabolismo do ácido fólico: Trimetoprima Sulfonamidas Inibidores da DNA girases: Quinolonas RNA polimerase Rifampicina Síntese protéica (50S): Macrolídeos (eritromicina) Cloranfenicol PABA Membrana celular: Polimixinas Anfotericina Síntese protéica (30S): Tetraciclinas Aminoglicosídeos ASSOCIAÇÕES DE ANTIBIÓTICOS Razões para o uso concomitante de mais de um agente antimicrobiano por paciente. Tratar uma infecção que provoca risco de vida. Tratar uma infecção polimicrobiana. Terapia empírica quando nenhum agente é ativo contra patógenos em potencial. Atingir sinergismo (obter potencialização da atividade antimicrobiana). Prevenir a emergência de resistência bacteriana. Permitir o uso de baixas doses de um dos agentes antimicrobianos. Um exemplo de SINERGISMO PENICILINAS + AMINOGLICOSÍDEOS ASSOCIAÇÕES SINÉRGICAS Inibidor da síntese da parede celular (beta-lactâmicos) + aminoglicosídeo (inibidor da síntese protéica). Sulfonamida + Trimetoprim (inibem os passos sequenciais da síntese do folato). Amoxicilina + Inibidor da -lactamase (Ácido Clavulânico). Duração aproximada da terapia para infecções comuns Infecção Faringite estreptocócica Otite média Sinusite Infecção urinária não complicada Pielonefrite Pneumonia pneumocócica Outra pneumonias Bacteremia Endocardite Meningite Osteomielite Artrite séptica Duração (dias) 10 5-10 10 3 14 3-5 Variável, freq. 14 dias Variável, freq. 10-14 dias 28-42 7-14 42 21 ANTIBIÓTICOS PROFILÁTICOS Algumas situações clínicas onde o tratamento profilático é recomendado: Complicações da Antibioticoterapia - HIPERSENSIBILIDADE Penicilinas - (urticária – choque anafilático) TOXICIDADE DIRETA Aminoglicosídeos – Ototoxicidade e nefrotoxicidade Cloranfenicol – depressão da medula SUPERINFECÇÕES Antibióticos de amplo espectro podem alterar a microflora normal dos tratos intestinal e genitourinário, permitindo o supercrescimento de microrganismos oportunistas, especialmente fungos e bactérias resistentes RESISTÊNCIA BACTERIANA Mecanismos de resistência bacteriana A) Modificação dos sítios de ligação dos antibióticos B) Produção de enzimas pelas bactérias que inativa os antibióticos. C) Desenvolvimento de caminhos metabólicos resistentes D) Redução da permeabilidade ao antibiótico (Presença de uma bomba de efluxo que diminui o acúmulo de antibióticos na bactéria ou ausência de canais de porina) FATORES QUE CONTRIBUEM PARA O SURGIMENTO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA Uso indiscriminado; Dose inadequada; Tempo inadequado; Associações desnecessárias; Escolha inadequada da droga (na ausência de culturas). Mecanismos de Resistência de diversas bactérias aos antibióticos -lactâmicos Mecanismos Produção de -lactamase Permeabilidade reduzida Alteração no sítio alvo Patógeno com potencial para desenvolver resistência Staphylococcus aureus Enterococci P. Aeruginosa Enterobacteriaceae N. Gonorrhoeae N. Meningitidis Moraxela sp Bacteriodes sp Acinetobacter sp S. Aureus Streptococcus pneumoniae Enterococos N. Gonorrhoeae P. Aeruginosa P. Aeruginosa Inibidores da Parede Celular Estruturas dos Antibióticos -Lactâmicos e do Ácido Clavulânico A = Anel tiazolidínico B = Anel -lactâmico Amidases -Lactamases -Lactamases PENICILINAS MONOBACTÂMICOS CEFALOSPORINAS CARBAPENENS Resistente à -lactamases Resistencia à -lactamases Ácido Clavulânico Inibe várias -lactamases HISTÓRICO – Estrutura Química Penicilinas -lactamase Cefalosporinas S R1- C – NH N O R2 O COO- Giusepp Brotzu (1945) Cephalosporium acremonium Alexander Fleming (1928) Penicillinum notatum PAREDE CELULAR DAS BACTÉRIAS Polímeros de polissacarídeos e peptideoglicanos interligados Parede celular Membrana celular P. osmótica Ligações cruzadas pelas transpeptidases Resíduos de açúcares Peptídeoglicano MECANISMO DE AÇÃO BACTERICIDA DOS -LACTÂMICOS GRAM (+) GRAM (-) -lactamases P = Penicilinas Parede celular P P Membrana plasmática PLPs = Ptns ligadoras de Penicilinas Inibição da transpeptidases Interagem com as PLPs autolisinas Lise bacteriana PENICILINAS NATURAIS # PRINCIPAIS REPRESENTANTES = Penicilina G (ou Benzilpenicilina) e Penicilina V I- ESPECTRO DE AÇÃO = BACTÉRIAS GRAM-POSITIVAS, cocos gramnegativos, algumas espiroquetas e actinomicetos. # S. aureus = produz beta-lactamase, não sendo sensível às Penicilinas Naturais (100% nos hospitais e 80% na comunidade) II- DIFERENÇAS FARMACOCINÉTICAS DAS PENICILINAS G: a. PENICILINA G CRISTALINA: -600.000U = conc. plasmática ↑↑ e duração do efeito de 4h. b. PENICILINA G PROCAÍNA: -600.000U = ↓↓ conc. plasmática c/ duração do efeito de 18-24h. c. PENICILINA G BENZATINA: - ↓↓ conc. plasmática - 1.200.000U = 21-31 dias; - 2.400.000U = 30-36 dias. * Penicilinas Procaína e Benzatina = Penicilinas de depósito. INDICAÇÕES CLÍNICAS DA PENICILINA G PENICILINA G CRISTALINA: - Endocardite infecciosa (estreptococos viridans); - Gonococcemias (na infecção gonocócica localizada, pode-se usar as penicilinas de depósito); - Gangrena gasosa por clostridium; - Fascite necrotizante (penicilina cristalina + aminoglicosídeo + clindamicina); - Meningite pneumocócica/meningocócica; - Sífilis terciária; -Actinomicose. PENICILINA G PROCAÍNA: - Erisipela estreptocócica; - Pneumonia pneumocócica; - Impetigo; - Sífilis primária e secundária (2,4 milhões U/dia via IM por 10 dias) PENICILINA G BENZATINA: - Faringite estreptocócica (trata-se da doença mais comum provocada por S. pyogenes que é um estreptococo ß-hemolítico do grupo A). → ainda não foram isoladas cepas de S. pyogenes resistentes à penicilina !! / também pode ser tratada com Penicilina G Procaína; - Profilaxia da Febre Reumática; - Sífilis primária e secundária (2,4 milhões U/dia via IM- por semana-2 semanas) PENICILINA V - A vantagem da Penicilina V em relação à penicilina G é o fato dela ser mais estável em meio ácido e, portanto, ser melhor absorvida pelo trato gastrintestinal. - Principais indicações = Faringoamigdalite estreptocócica em crianças e pode substituir a Penicilina G Benzatina na profilaxia da Febre Reumática. PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS I- PENICILINAS DE BAIXO ESPECTRO OU DE 1ª GERAÇÃO: - METICILINA / OXACILINA → A OXACILINA É A DROGA DE ESCOLHA PARA TRATAMENTO DAS INFECÇÕES ESTAFILOCÓCICAS ADQUIRIDAS NA COMUNIDADE (S. aureus não- meticilina resistente). - Ativas também contra cocos e bacilos grampositivos aeróbios e anaeróbios (exceto o Enterococo). PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS II- PENICILINAS DE LARGO ESPECTRO OU DE 2ª GERAÇÃO: -AMPICILINA / AMOXICILINA A) AMPICILINA: boa ação sobre Meningococo, Pneumococo, estreptococo do grupo A, Enterococo, Listeria e bacilos gram-negativos (Haemophilus, E.coli, Salmonella e Shigella). # ITUs / Infecções do trato respiratório superior / Salmoneloses / Shigelose / Infeções em que há necessidade de cobertura para Enterococo → Sepse Biliar / Sepse Abdominal. # VO ou IV com intervalos posológicos de 6h. B) AMOXICILINA: boa ação sobre gram-positivos (exceto o S. aureus), cocos gram-negativos, Haemophilus, Shigella, Salmonella e Proteus. Não age sobre enterococo. # Indicações clínicas semelhantes às da Ampicilina (exceto infeções causadas por enterococos). # VO ou IV com intervalos posológicos de 8h. PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS III- PENICILINAS ANTI-PSEUDOMONAS OU DE 3ª GERAÇÃO: - CARBENECILINA / TICARCILINA → INDICADAS PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES GRAVES CAUSADAS POR Pseudomonas ou Acinetobacter e bacilos gram-negativos (Proteus, Enterobacter, E.coli e Klebsiella). PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS IV- PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO OU DE 4ª GERAÇÃO: - PIPERACILINA / MEZLOCICLINA → INDICAÇÕES SEMELHANTES ÀS PENICILINAS DE 3ª GERAÇÃO. MECANISMOS DE RESISTÊNCIA 1 - Inativação do antibiótico pelas lactamases (Penicilinase); 2 - Alterações conformacionais das PLPs; 3 - Redução da permeabilidade da parede celular; 4 – Presença de uma bomba de efluxo do antibiótico. INIBIDORES DE BETA-LACTAMASES ALTERNATIVA DE COMBATE À RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS ÁCIDO CLAVULÂNICO / SULBACTAM / TAZOBACTAM -Essas drogas fixam-se à enzima no ponto onde esta liga-se ao antibiótico (competição pelo mesmo sítio receptor). - Para que uma substância seja um inibidor de beta-lactamase eficiente e ideal, ela deve agrupar as seguintes características: capacidade de penetrar no envoltório externo da bactéria + apresentar boa afinidade pelas enzimas + causar inibição irreversível dessas enzimas + apresentar boa compatibilidade físico-química com o antibiótico ao qual ela será associada + adicionar mínima toxicidade a ele ASSOCIAÇÃO MEDICAMENTOSA Penicilinas: AMOXICILINA + AMPICILINA TICARCILINA PIPERACILINA Inibidores das lactamases CLAVULANATO, SULBACTAM ou TAZOBACTAM IMPORTÂNCIA: (1) AMPLIAM O ESPECTRO DE AÇÃO PARA AS BACTÉRIAS PRODUTORAS DE BETA-LACTAMASES, SEJAM GRAMPOSITIVOS OU GRAM-NEGATIVOS; (2) AMPLIAM O ESPECTRO PARA BACTÉRIAS ANAERÓBIAS e (3) REDUZEM A CONCENTRAÇÃO INIBITÓRIA MÍNIMA DOS BETA-LACTÂMICOS. Efeitos Adversos das Penicilinas Reação de hipersensibilidade -Imediata (0-1 h): Anafilaxia, hipotensão e choque (0,01-0,05%) -Acelerada (1-72 h): urticária, angioedema, broncoespasmo -Tardia (>72 h): Erupção cutânea macupapular e urticariforme, febre, lesões orais, edema articular (5-10%) Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréia Dor no local da administração IM Flebite e tromboflebite pela via endovenosa Alteração da flora bacteriana normal ocasionando superinfecção Neurotoxicidade: convulsão Hepatoxicidade (meticilina, oxacilina) PROBLEMAS RELACIONADOS COM O USO NÃO RACIONAL DAS PENICILINAS # 90 % das cepas de Staphylococcus (hospitalar e comunitária) são produtoras de -lactamases. # Aparecimento de cepas de S. aureus resistentes à meticilina (uma penicilina antigamente resistente às -lactamases). # Hoje é comum cepas de H. influenzae e N. gonorrhoeae produtoras de -lactamases. # Cerca de 20% das cepas de pneumococcus são resistentes às Penicilinas. # As penicilinas de amplo espectro também reduzem a flora bacteriana normal, predispondo o paciente à colonização e superinfecções por espécies oportunistas. CEFALOSPORINAS - SÃO BETA-LACTÂMICOS (todos são semisintéticos). -- Maior espectro de ação para bactérias Gram-negativas e menor susceptibilidade às -lactamases. - Assim como as Penicilinas, as CEFALOSPORINAS se ligam à proteínas específicas da Parede Celular (PLP) e inibem a TRANSPEPTIDASE (enzima que promove a ligação cruzada dos PEPTIDOGLICANOS). CEFALOSPORINAS R1 – CO – NH O S Ácido 7- aminocefalosporânico A B N - CH2 – R2 COOH -lactamases (cefalosporinases) CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO CEFALOTINA (Keflin®) / CEFAZOLINA (Kefazol®) / CEFALEXINA (Keflex®) / CEFADROXIL (Cefamox®) - Boa ação contra bactérias Gram-positivas e baixa atividade em Gram-negativas. - ESPECTRO DE AÇÃO: . maioria dos cocos Gram-positivos (exceção dos Enterococos, do S.aureus resistente à Meticilina e do S. epidermidis); . Boa ação contra Estreptococos; . Boa ação contra outros cocos Gram-positivos (Gonococo e Meningococo); . Boa ação contra alguns Gram-negativos (E.coli e Salmonela); . Boa ação contra a maioria dos anaeróbios (com exceção do Bacteroides fragilis). -NÃO AGEM: S. epidermidis, B. fragilis, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterococo e Haemophilus influenzae. - INDICAÇÕES CLÍNICAS: . Infecções de pele comunitárias; . Profilaxia primária em cirurgias; . Infecções do trato urinário baixo (cistite). CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO CEFOXITINA / CEFACLOR / CEFPROZILA / CEFUROXIMA / ACETIL-CEFUROXIMA -Boa ação contra bactérias Gram-positivas e ação moderada em Gram-negativas. - ESPECTRO DE AÇÃO: . semelhante às Cefalosporinas de 1ª geração, mas com ação um pouco maior em infecções causadas por H. influenzae e B. fragilis (sobretudo a Cefoxitina); . Infecções das vias aéreas superiores. -NÃO AGEM: S. epidermidis, Pseudomonas aeruginosa , Acinetobacter e Enterococo. - INDICAÇÕES CLÍNICAS: . Infecções de pele comunitárias; . Profilaxia primária em cirurgias; . Infecções do trato urinário baixo (cistite). CEFALOSPORINAS DE 3ª GERAÇÃO A. ↓ação anti-pseudomonas: CEFOTAXIMA / CEFTIZOXIMA / CEFTRIAXONE (Rocefin®) B. ↑ação anti-pseudomonas: CEFTAZIDIMA (Fortaz®) / CEFOPERAZONA -Menos ativas que as de 1ª e 2ª geração contra cocos gram-positivos, mas com melhor ação contra Gram-negativos. -ESPECTRO DE AÇÃO: . H. influenzae, B. fragilis e P. aeruginosa (Ceftazidima ou Cefoperazona). -NÃO AGEM: S. epidermidis, Enterococo e Acinetobacter. - INDICAÇÕES CLÍNICAS: . Infecções hospitalares em pacientes imunocomprometidos (Ceftazidima + Aminoglicosídeo); . Tratamento empírico de meningite, pois as Cefalosp. de 3ªG. atravessam bem a BHE (Ceftriaxone); . Infecções sistêmicas por P. aeruginosa (Ceftazidima ou Cefoperazona); . Otite externa maligna (Ceftazidima). CEFALOSPORINAS DE 4ª GERAÇÃO CEFEPIME / CEFQUINONA -São as Cefalosporinas de melhor ação contra Pseudomonas, conservando boa ação contra bactérias Gram-positivas. -ESPECTRO DE AÇÃO: . H. influenzae, B. fragilis e P. aeruginosa e enterobactérias. -NÃO AGEM: S. epidermidis, Enterococo e Acinetobacter. - INDICAÇÕES CLÍNICAS: .Tratamento empírico de infecções graves em pacientes hospitalizados; . Infecções hospitalares em pacientes imunocomprometidos (Ceftazidima + Aminoglicosídeo). EFEITOS ADVERSOS HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%) (reação cruzada com as Penicilinas ~ 5-10%); Naúseas, vômitos e diarréia; Tromboflebites (cefalotina - IV); Nefrotoxicidade: Nefrite intersticial; Uso prolongado: Super-infecções OUTROS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS CARBAPENEMAS MONOBACTÂMICOS Desenvolvidos para o tratamento das infecções por microrganismos Gram-negativos produtores de -lactamases, resistentes às Penicilinas e Cefalosporinas. MONOBACTÂMICOS AZTREONAM 1-2 g (IV) de 8/8 horas Espectro Ampliado: Ativo contra bacilos aeróbicos Gram-negativos, como enterobacteriaceae, H. influenzae (incluíndo as produtoras de -lactamases), Neisseria gonorrhoeae. É ativo contra pseudomonas, mas resistência têm se desenvolvido. Não é ativo contra bactérias Gram-positivas ou anaeróbios. Relativamente resistentes às -lactamases. EFEITOS ADVERSOS: - Semelhante aos outros -lactâmicos. CARBAPENEMAS IMIPENÉM / MEROPENÉM / ERTAPENÉM Espectro Ampliado: Ativo contra Gram-negativos (incluindo Pseudomonas) e Gram-positivos aeróbico e anaeróbico. Resistentes à maioria das -lactamases. INDICAÇÕES: - Infecções graves (pacientes resistentes aos outros antibióticos. - Infecções por germes ESBL. hospitalizados) EFEITOS ADVERSOS: - Distúrbios GI (náuseas, vômitos e diarréia). - Erupções cutâneas.
