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ANTIMICROBIANOS Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica Depto. de Patologia Universidade Federal Fluminense ANTIMICROBIANOS: MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO Inibição da síntese da parede celular Inibição da síntese de proteínas Inibição da síntese de ácidos nucléicos Alteração da membrana Alteração de via metabólica Síntese de ácidos nucléicos Síntese da parede celular DNA THFA mRNA V DHFA 50 50 30 30 Alteração da via metabólica PABA Síntese de proteínas Membrana celular Inibição da Síntese da Parede Celular N-Acetil-murâmico N-Acetil-glicosamina Ligações peptídicas www.warwick.ac.uk/.../H_StoryB/peptidoglycan.jpg -lactâmicos Glicopeptídeos PENICILINAS CEFALOSPORINAS MONOBACTÂMICOS CARBAPENÊMICOS VANCOMICINA TEICOPLANINA -lactâmicos PENICILINAS Penicilinas naturais - Penicilina G cristalina - Penicilina G benzatina Penicilinas semi-sintéticas 1. Resistentes à ação das -lactamases - Oxacilina - Meticilina 2. De amplo espectro - Ampicilina - Amoxicilina Associação de -lactâmico + inibidor da -lactamase - Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin) - Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn) - Piperacilina/tazobactam (® Tazocin) -lactâmicos CEFALOSPORINAS 1a Geração: - Cefalotina (® Keflin) - Cefalexina (® Keflex) 3a Geração: - Cefotaxima (® Claforan) - Ceftriaxona (® Rocefin) - Ceftazidima (® Fortaz) 2a Geração: - Cefoxitina (® Mefoxin) - Cefuroxima (® Zinacef) 4a Geração: - Cefpirona (® Cefron) - Cefepima (® Maxcef) -lactâmicos MONOBACTÂMICOS - Aztreonam (® Azactam) CARBAPENÊMICOS - Imipenem (® Tienam) - Meropenem (® Meronem) - Ertapenem (® Invanz) Glicopeptídeos - Vancomicina (® Vancocina) - Teicoplanina (® Targocid) Inibição da Síntese de Proteínas Aminoglicosídeos - Amicacina (®Amicacina) - Arbecacina (®Harbekacin) - Gentamicina (®Gentamicina) - Netilmicina (®Netrocina) Macrolídeos - Eritromicina (®Pantomicina; Ilosone) - Claritromicina (® Klaricid) - Azitromicina (® Zitromax) Lincosaminas - Lincomicina (® Frademicina) - Clindamicina (® Dalacin C) Estreptogramina - Quinupristina/dalfopristina (® Synercid) - Pristinamicina (® Piostacina) Tetraciclinas - Doxiciclina (® Vibramicina) - Minociclina (® Minomax) Glicilciclinas - Tigeciclina (® Tigacyl) Cloranfenicol Oxazolidinonas - Linezolida (® Zivox) Inibição da Síntese de Ácidos Nucleicos Quinolonas - Ácido nalidíxico (®Wintomylon) - Ciprofloxacina (®Cipro) - Norfloxacina (®Floxacin) - Levofloxacina (®Levaquin) - Gatifloxacina (®Tequin) Rifampicina (®Rifaldin) Metronidazol (®Flagyl) Alteração da membrana - Lipopeptídeos - Polimixina B - Colistina Alteração de via metabólica - Sulfametoxazol-trimetoprim (®Bactrim) PRINCIPAIS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA ENZIMA ALTERAÇÃO DO ALVO PERMEABILIDADE DIMINUIDA BOMBA DE EFLUXO Alteração do alvo PBPs (“Penicillin Binding Proteins”) Ex: -lactâmicos RNA ribossomal Ex: aminoglicosídeos DNA girase Ex: quinolonas Sistemas de efluxo Schweitzer, H P . 2003. Genet. Mol. Res. 2: 48-62 Produção de enzimas Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (EMAs) Enzima modificadora do Cloranfenicol - LACTAMASES (esquema de Ambler) • Classe A: penicilinases, cefalosporinases, lactamases de espectro estendido (ESBL) • Classe B: Metalo-- lactamase (carbapenases) • Classe C: - lactamase cromossômica (plasmidial em algumas espécies) • Classe D: oxacilinases Classe A: - lactamases clássicas (Ex. TEM1, SHV1) • Atualmente, são produzidas pela maioria dos bacilos Gram-negativos hospitalares • Os genes são plasmidiais (alta freqüência de transmissão para bactérias da mesma espécie e gêneros diferentes) • As bactérias produtoras são resistentes às penicilinas de amplo espectro e às cefalosporinas de primeira geração • As bactérias são sensíveis às associações com inibidores de -lactamases (clavulanato, sulbactam e tazobactam) e às cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações Classe A: - lactamases de espectro extendido (ESBL) • Derivadas das - lactamases clássicas • Os genes são plasmidiais • Produzidas por qualquer BGN, sendo Klebsiella spp. e Escherichia coli os mais freqüentes • As bactérias produtoras são resistentes a todas as cefalosporinas (exceto as de 2a geração) e ao aztreonam OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E ASSOCIAÇÕES COM INIBIDORES DE - LACTAMASES Classe C: - lactamases cromossômicas (AMP-C) • Produzidas somente quando desrepressão de genes induzidas pela • Os - lactâmicos indutores mais potentes são: cefoxitina e imipenem • Gêneros de BGN onde mais ocorre: Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providencia OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E CEFEPIMA Classe B: Metalo--lactamases (Carbapenemases) • Hidrolisam todos os -lactâmicos (incluindo os carbapenêmicos), com exceção do aztreonam • 6 tipos: IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, AIM • Detectada em: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., etc. • Não é inibida por inibidores de beta-lactamases (ex.: ácido clavulânico) • Inibida por substâncias compostos derivados de thióis) quelantes (EDTA e Resistência em S. aureus Década de 40: resistência a penicilina Década de 60: resistência a meticilina (MRSA) Infecções Hospitalares Gene mecA Resistência a todos os -lactâmicos/ Multirresistência Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired) Resistência em S. aureus Década de 40: resistência a penicilina Resistente a: PRODUÇÃO DE LACTAMASE (>90%) - Penicilinas naturais - Penicilinas de amplo-espectro Sensível a: - Oxacilina - Cefalosporinas - Carbapenêmicos Resistência em S. aureus Década de 60: resistência a meticilina PRODUÇÃO DE PBP ALTERADA: PBP2a (50%) Resistente a: - Oxacilina (MRSA/ORSA) - TODOS os -lactâmicos Resistência em S. aureus Década de 90: resistência a vancomicina 1996: VISA (Japão/EUA) 2002: VRSA (EUA; gene vanA) RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS RESISTÊNCIA INTRÍNSECA Aminoglicosídeos (baixas concentrações) Lincosaminas Trimetoprim-Sulfametoxazol (somente “in vivo”) -lactâmicos (valores de CMI relativamente elevados) Vancomicina (E. casseliflavus, E. gallinarum; níveis baixos) RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS RESISTÊNCIA ADQUIRIDA Aminoglicosídeos (níveis elevados) Estreptomicina: ribossômica / adenil-transferase Gentamicina: acetil-transferase + fosfo-transferase -lactâmicos Glicopeptídeos (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG) Fluoroquinolonas Macrolídeos Cloranfenicol Tetraciclinas Ocorrência de VRE no Brasil 1996: primeiro relato de isolamento de amostras com resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium vanD 1997: vários hospitais em São Paulo, SP. E. faecalis vanA e E. faecium vanA. 2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ. 2000: Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA 2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ. E. faecalis, vanA. Ocorrência de VRE no Brasil Atualmente no HUAP: outras amostras, tanto clínicas quanto intestinais de E. faecium resistentes a vancomicina e de outras espécies, apresentando o genótipo vanA, têm sido isoladas no HUAP (raras). Importância de um programa de vigilância para a detecção precoce de pacientes colonizados com amostras VRE, para o controle da disseminação deste tipo de resistência dentro do ambiente hospitalar. Distribuição temporal de amostras de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina isoladas em hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006) Magda de Souza Conceição Distribuição geográfica dos clones de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina nas cidades do Rio de Janeiro e Niterói Magda de Souza Conceição MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS Bactérias Gram negativas Klebsiella pneumoniae; Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp. ALTERAÇÃO DO ALVO (PBPs): raro DIMINUIÇÃO DA MEMBRANA EXTERNA PERMEABILIDADE DA BOMBA DE EFLUXO PRODUÇÃO DE -LACTAMASES (ESBL, AmpC, ML, OXA)
