Penicilinas - Departamento de Farmacologia ICB-USP

Antibióticos
Bases
Bases para
para oo uso
uso racional
racional em
em Odontologia
Odontologia
• Histórico
- Período dos antissépticos-desinfetantes
Lister, Semmelweiss, 1867...
Prof. Dr. Ricardo M. OliveiraOliveira-Filho
Dept Farmacologia – ICB/USP
[email protected]
- Pasteur e Ehrlich: a busca da bala mágica
Gelmo, 1908: sulfanilamida
Forester, 1933:1º ensaio clínico com Prontosil
- Fleming, 1929: penicilina
Florey & Chain, 1940: 1º
1º ensaio clí
clínico com penicilina
Waksman, 1942: “antibió
antibiótico”
tico”
- Álcool X antibió
antibióticos: uma velha histó
história...
Resistência bacteriana
(preocupar-se
(preocupar-se éé preciso...)
preciso...)
• Conceito, tipos
Resistência
Tipo I, estreptomicina
Tipo II, penicilina
Tempo
• Mecanismos
• Fatores que interferem
Resistência bacteriana
• Atitudes DO CLÍNICO que interferem:
– diagnóstico + escolha do antibiótico
– correta prescrição
– “timidez terapêutica”
– farmacoeconomia
Resistência bacteriana
• Atitudes DO PACIENTE que interferem:
– obediência à prescrição
– suspensão precoce da terapia
– omissão de doses
– opinião de leigos bem-intencionados
– automedicação: a ANVISA acorda...
Resolução Nº 44 da Diretoria Colegiada (RDC) da ANVISA, de
26 de outubro de 2010 (parcialmente devido a casos de
infecção hospitalar pela Klebsiella pneumoniae
carbapenemase, a dita “super-bactéria KPC”):
Art. 2. A dispensaç
dispensação de medicamentos a base de antimicrobianos de venda
sob prescriç
prescrição somente poderá
poderá ser efetuada mediante receita de controle
especial, sendo a 1ª via - Retida no estabelecimento farmacêutico e a 2ª via Devolvida ao Paciente, atestada, como comprovante do atendimento.
Art. 11. A retenç
retenção das receitas de medicamentos, pelas farm ácias e
drogarias, contendo as substâncias listadas no Anexo desta resol ução é
obrigató
obrigatória a partir de 28 de novembro de 2010.
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/c13443804478bef68eef cf7d15359461/res
olucao+antibioticos.pdf?MOD=AJPERES
Toxicidade seletiva
Propriedade que o
antibiótico deve ter de lesar
APENAS o microrganismo,
deixando intactas as células
do hospedeiro:
hospedeiro como?
Mecanismos de ação
(conveniente modo de classificaç
classificação)
1 - Interferência na síntese da
parede bacteriana
a) última fase da construção da parede:
penicilinas, cefalosporinas
b) liberação do monômero para adição à
cadeia: glicopeptídeos (vancomicina)
c) interferência com o carregador:
polipeptídeos (bacitracina)
Penicilinas
Ácidoresistência
Penicilinaseresistência
—
—
Penicilina V (fenoximetilpenicilina):
(fenoximetilpenicilina):
Meracilina, PenPen-VeVe-Oral
+
—
IsoxazolilIsoxazolil-penicilina (oxacilina):
(oxacilina):
Oxacilil, Oxanon
+
+
Ampicilina:
Ampicilina:
Amplacilina, Binotal, Praticilin
+
—
Amoxicilina:
Amoxicilina:
Amoxil, Novocilin, Velamox
+
—
Amplo espectro
Pequeno espectro
Penicilina G (benzilpenicilina):
(benzilpenicilina):
Benzetacil, Cristacilina
Nota:
Nota: Em todos os slides deste arquivo os nomes comerciais dos medicamentos
medicamentos foram revisados cf. o DEF 2014 (Dicioná
Dicionário de
Especialidades Farmacêuticas),
Farmacêuticas), 42ª
42ª. ed. EPUC, R.Janeiro, 2013.
Cefalosporinas: Classificação em “gerações”
Geraç
Geração
1ª
2ª
3ª
Atividade
contra G+
cocos aeró
aeróbicos
(estrept. grupo B,
viridans)
viridans) e Staph.
aureus oxacilinaoxacilinaresistentes
discreta (*)
discreta
Atividade
contra G–
G–
Atividade
contra anaeró
anaeróbicos
Resistência a
β-lactamases
discreta
desprezí
desprezível
pouca
maior que 1ª
1ª
geraç
geração contra
aeró
aeróbios G–
G–
maior que 1ª
1ª
geraç
geração
maior que 1ª
1ª
geraç
geração (**)
(variá
(variável)
boa
boa contra
aeró
aeróbios G–
G–
multirresistentes e
Pseudomonas
(***)
(*) A cefuroxima ainda é ativa contra bact érias aeró
aeróbias G+.
(**) A cefoxitina induz lactamases e sofre resistência de Bacteroides fragilis.
(***) A associaç
associação injetá
injetável ticarcilina + ác. clavulânico ( Timentin)
Timentin) é ativa contra P. aeruginosa
Cefalosporinas de 1ª geração
T½
Cefalexina
Keflaxina, Keflex
0,9 h
Cefadroxila
Cefadroxil, Cefamox
1,1 h
Cefalosporinas de 2ª geração
Cefaclor
Ceclor
0,7 h
Cefuroxima
Monocef, Zinacef
1,2 h
Cefalosporinas de 3ª geração
T½
Cefotaxima
Ceforan, Claforan
Ceftriaxona
Ceftriona, Rocefin
1,1 h
8h
Cefalosporinas de 4ª geração
Cefepima
Maxcef
2h
2 - Inibição da síntese de folatos
a) competição com o PABA em nível de
folato-sintetase: sulfonamidas (p.ex.
sulfametoxazol)
b) inibição da diidro-folato redutase:
trimetoprima
Associação sulfametoxazol + trimetoprima: Assepium,
Bactrim, Infectrin etc.
3 - Inibição da síntese de proteínas
a) competição com o RNA transportador pelo sítio A
do ribossoma: tetraciclinas (minociclina, doxiciclina)
b) anomalia de reconhecimento códon-anticódon:
aminoglicosídeos (estreptomicina, amicacina,
canamicina, gentamicina)
c) inibição da transpeptidação: fenicóis (cloranfenicol)
d) inibição da translocação: macrolídeos (p.ex.
eritromicina), lincosamídeos (p.ex. clindamicina)
Macrolí
Macrolídeos
T½
Eritromicina*
Eritromicina
Eritrex, Ilosone, Rubromicin
1,6 h
Azitromicina **
Clindal AZ, Zitromil, Zitromax
40–68 h
Claritromicina
Klaricid, Klaritril
3–7 h***
(*) Sal estolato.
(**) Aumento significativo de mortes por acidente cardiovascular em 5 dias de tratamento com
azitromicina, principalmente em pacientes de risco para este evento.
[Ray W.A. et al.,
al., N.Engl.J.Med. 366 (20):1881–
(20):1881–1890, 2012]
(***) O T½
T½ do metabó
metabólito ativo (14(14-OHOH-claritromicina) é de 5 a 9 h.
Lincosamídeos
Lincomicina*
Lincomicina*
Frademicina, Lincoflan
Significativamente mais envolvida
com colite pseudomembranosa**
pseudomembranosa** do
que a clindamicina.
Clindamicina***
Clindamicina***
Anaerocid, Dalacin C
T½ = 2,9 h
A presença de alimentos no
estômago não afeta a absorção.
(*) Na atualidade, não se justifica seu uso. Não mais disponí
disponível nos USA.
(**) Caracterizada por diarré
diarréia lí
líquida, febre, elevaç
elevação de leucó
leucócitos circulantes. A sí
síndrome
pode ser letal.
letal. Tratamento: metronidazol ou vancomicina. Recaí
Recaídas: até
até 20% dos casos.
(***) Os dados sobre a incidência de colite pseudomembranosa variam de 0,01 a 10%.
4 - Ação na membrana celular
1 – Ação detergente
polimixina B
2 – Ação ionofórica: poliênicos
nistatina
Uso tópico: Nepodex, Otosporin
Uso sistêmico: Micostatin, Nidazolin
cetoconazol Uso sistêmico: Cetonax, Nizoral
3 – Bloqueio da síntese
do ergosterol: imidazóis miconazol
Uso tópico: Micoral creme, Izonax shampoo
Uso tópico: Daktarin, Micogyn, Vodol
itraconazol
Uso sistêmico: Miconal, Sporanox
flutrimazol
Uso tópico: Micetal creme, Micetal solução
5 - Ação na replicação celular
a) inibição da girase (topoisomerase II): quinolônicos
ciprofloxacino
(uso sistêmico: Cipro, Floxocip; uso tópico: Ciloxan, Otofoxin)
levofloxacino
(uso sistêmico: Levotac, Tavaflox)
norfloxacino
(uso em infecções do trato urinário: Floxacin, Respexil)
b) inibição da RNA polimerase DNA-dependente: rifamicinas
rifamicina SV (uso tópico: Rifocina spray)
c) lesão química do DNA: 5-nitroimidazóis
metronidazol (Flagyl; associação com espiramicina = Periodontil)
tinidazol (Amplium, Pletil)
amoxicilina
cefalexina
Resumo
Polimixina B
Nistatina
doxiciclina
Rifamicina
metronidazol
Legenda:
Bactericidas
Bacteriostáticos
Macrolídeos
norfloxacino azitromicina
Fatores que influem na eficácia da terapia
antimicrobiana
2 – O que escolher? bactericidas ou
bacteriostáticos?
ticos
Basear-se em:
•
•
•
•
defesas do organismo
latência
posologia
erradicaç
erradicação
Bactericidas
Bacteriostáticos
Penicilinas
Cefalosporinas
Macrolídeos
Lincosamídeos
Aminoglicosídeos
Rifamicina
Vancomicina
Sulfonamidas
Polimixinas
Tetraciclinas
Fenicóis
Fatores que influem na eficácia da terapia
antimicrobiana
3 – O que escolher? de amplo ou de
pequeno espectro?
Basear-se em:
•
•
•
•
•
especificidade
eficácia
interferência na flora normal
possibilidade de superinfecção
criação de resistências
Pequeno
Penicilinas G, V
“Ampliado”
Penicilinas “de
amplo espectro”
espectro”
Amplo
Sulfonamidas
IsoxazolilIsoxazolil-P
Tetraciclinas
Cefalosporinas
Macrolí
Macrolídeos
Fenicó
Fenicóis
Aminoglicosí
Aminoglicosídeos
Lincosamí
Lincosamídeos
Polimixinas
Vancomicina
Fatores que influem na eficácia da terapia
antimicrobiana
4 – Concentração local do antibiótico
•
•
•
•
•
via de administração
dose, posologia, duração da terapia
cooperação do paciente
distribuição
metabolismo e eliminação
Fatores que influem na eficácia da terapia
antimicrobiana
5 – Infecção em si
•
•
•
•
•
tempo de infecção (duração)
atividade metabólica (crescimento)
tamanho
localização
necessidade de cirurgia
Fatores que influem na eficácia da terapia
antimicrobiana
6 – Fatores ligados ao hospedeiro
• idade (atenção: >50 anos, <1 ano)
• gravidez (são permitidas: penicilinas em
geral, cefalosporinas de 1ª geração e
eritromicina)
• função renal (são permitidos: oxacilina,
lincosamídeos, eritromicina e doxiciclina)
• mecanismos de defesa: PROFILAXIA
Fatores que influem na eficácia da terapia
antimicrobiana
7 – O que pensar sobre as associações de
antibióticos
• amoxicilina + ácido clavulânico (Clavulin)
• amoxicilina + sulbactam (Trifamox) ou ampicilina +
sulbactam (Unasyn)
• piperacilina* + tazobactam (Tazocin)
• sulfametoxazol + trimetoprima (Bactrim)
(*) Penicilina de espectro ampliado, mal absorvida no TGI (não é usada por via oral),
não-resistente a penicilinase. Tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa.
Usos terapêuticos em Odontologia
• Tratamento de infecção buco-dental aguda.
• Profilaxia em pacientes com mecanismos de
defesa comprometidos, decorrente de certas
doenças ou terapia com fármacos.
• Profilaxia em pacientes em risco de desenvolver
endocardite, em consequência de bacteremia
causada por intervenção odontológica ou lesão
traumática.
Prevenção da endocardite
infecciosa
Recomendações da American Heart
Association, junho 2007*
Wilson W et al. — Prevention of infective endocarditis: Guidelines from
the American Heart Association. J. Am. Dent. Assoc. 138:739
–760, 2007.
138:739–
* Esta é uma atualizaç
atualização das recomendaç
recomendações anteriormente em vigor, publicadas no
J Am Med Assoc 277:1794
277:1794--1801, 1997
Prevenção da endocardite
infecciosa
Revisão e novas orientações gerais da
Sociedade Europeia de Cardiologia:
Habib G et al. - Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of
infective endocarditis (new version 2009) - The task force on the
prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis of the
European Society of Cardiology (ESC).
European Heart Journal 30:2369-2413 (2009).
O seguinte guia clínico é uma versão reduzida do artigo acima:
Pérez-Lescure Picarzo J et al. - Guía clínica para la prevención de la
endocarditis infecciosa.
Anales de Pediatría (Barcelona) 80:187.e1-187-e5 (2014).