Antibioticoterapia

ASSOCIAÇÃO DOS FARMACÊUTICOS
DE RIBEIRÃO PRETO – AFARP
[email protected]
Princípios farmacológicos de
antibioticoterapia
Prof. Dr. Lucélio Bernardes Couto
ANTIBIÓTICOS – MECANISMOS DE AÇÃO
Antibióticos
Derivados semisemi-sintéticos de produtos originários
da natureza (lama, coalho bolorento, derivados de plantas)
Toxicidade seletiva: tóxicos ou letais p/ invasores
-Espectro de ação:
- estreito →
contra G+ (S.viridans, beta
beta--hemolítico, estáfilo)
OU G- (E. coli, Klebsiela, Enterobacter)
- amplo → G + E G -
Espectro de ação
Bactericidas x bacteriostáticos
Antibióticos
Fatores que limitam a ação de antibióticos:
Distribuição → < em regiões menos irrigadas
(abscessos, necroses, seios) procedimento cirúrgico
Fatores ligados ao hospedeiro:
↓ dos mecanismos de defesa
(leucemia, agranulocitose, AIDS)
RESISTÊNCIA
Uso incorreto de antibióticos:
ESPANHA 1996
Pneumococo EFICÁCIA: era pré-antib.:20-85%,
atual: 5%
- 40% resistente a penicilina
- 18% resistente a macrolídeos
H. influenzae - 40% resistente a amino penicilina
Consumo antibiótico
Humano - 366 toneladas/ano
Animal - 250 toneladas/ano
Microbiota animal
E.coli - 20% resistente a gentamicina
- 40% resistente a ampicilina e sulfa
S.aureus - 20% resistente ampicilina e sulfa
Prescrições na Espanha (1992)
• 22% dos pacientes com diagnóstico de doença infecciosa
• 67% dos pacientes receberam antibiótico
Efeitos da restrição:
•Finlândia –
1991 – Streptococos: 23% resistentes a macrolídeos
2,4 dose de macrolídeo/1000 habitantes (eritromicina)
1992 a 1996 - 1,2 dose macrolídeo/1000 habitantes
1997: Streptococos - 5% resistentes a macrolídeos.
Expansão e Desenvolvimento da Resistência Bacteriana
Falta de informação: suspensão do uso após melhora do
quadro (países em desenvolvimento) – 2 a 3 dias
Drogas falsificadas
(5% de todos os antibióticos vendidos):
70% EM PAÍSES EM DESENVOLVIMENTO
(OMS: 1992-1994)
51% - nenhum princípio ativo
17% - princípio ativo incorreto
11% - concentrações baixas do princípio ativo
(Fonte: ANVISA)
ANTIBIÓTICOS – MECANISMOS DE AÇÃO
Classes de antibióticos:
Beta-lactâmicos - penicilinas e cefalosporinas
- fase de multiplicação celular - rápida inerte contra latentes
-alta osmolaridade intracelular
-esferoblastos: sem parede na medula
renal
BAIXA EFICÁCIA EM
INFECÇÕES RENAIS
PENICILINAS Mecanismo: inibição transpeptidase e
enzimas autolíticas na parede celular.
Absorção penicilina G – 33% pH estomacal – inativação
interferência com alimentos
(30 min. antes ou 2h após refeições)
Distribuição - líquidos corpóreos (bile, saliva, leite,
placenta, articulações, pericárdio)
– ligação proteínas plasmáticas: 60%
SNC – barreira hematoencefálica (<1% da [ ] plasmática)
Excreção - 90% excretada inalterada - secreção tubular
(probenecida - septicemia) - T½ - 30-60’
abaixo C.L.M. → lesa a parede
Penicilinas
Classificação:
• Penicilina G (benzil-penicilina - natural): G+, cocos G(procaína – 1-3h; 1 dia, benzatina – 26 dias)
• Penicilina V (fenoxi-metil-penicilina)
• Penicilinas resistentes à penicilinase: oxacilina,
nafcilina – anti-estafilocócicas
• Penicilinas de amplo espectro: ampicilina,
amoxicilina
• Penicilinas de espectro ampliado: ticarcilina
(Pseudomonas, Enterobacter, Proteus)
Estrutura
química
Excreção – ações da probenecida
PENICILINAS Indicações: infecções por gram +
Meningite bacteriana: benzilpenicilina i.v. –
flucloxacilina - (resistente à penicilinase)
Faringite: fenoximetilpenicilina
Otite média: amoxicilina
Bronquite/pneumonia: amoxicilina
Infecções das vias urinárias: amoxicilina
Gonorréia: amoxicilina + probenecida
Sífilis: penicilina procaína (im)
Endocardite: benzilpenicilina
Penicilinases (β-lactamases)
→ estafilococos, Neisseria gonorrhoeae
15-20% cepas não hospitalares
95% cepas hospitalares
Indução de resistência - estafilococos
Inibidores da β-lactamases →
Clavulanato de potássio
(Clavoxil®, Clavulin®, Novamox®, Timentin®)
Sulbactamo (Trifamox IBL®, Unasyn®)
Tazobactama (Tazocin®)
PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO:
Ampicilina (Ampigran, Amplacilina, Amplofen, Amplotal,
Benzotal, Binotal, Gramcilina, Optacilin, Parenzyme,
Tandrexin), Amoxicilina (Amoxibron, Amoxifar, Amoxil,
Amoxi-ped, Cibramox, Hiconcil, Novocilin, Novoxil, Penvicilin,
Polimoxil, Polimoxil, Probenil, Prodoxil, Respicilin, Velamox) ,
Bacampicilina, Pivampicilina
PENICILINAS Reações Tóxicas:
- Epilepsias; náuseas; vômitos
-Alteração microbiota
-Alergia medicamentosa → sensibilização prévia
Hipersensibilidades:
-Hipersensibilidade tardia → 80-90% das reações
erupções cutâneas; eritema bolhoso;
glossite aguda; perda mucosa bucal
-Reações alérgicas aceleradas → 30 min. a 48 h:
urticária, edema laríngeo
-Agudas (choque anafilático) → 30 min.: urticária,
broncoespasmo, hipotensão
Interações com penicilinas:
Antiácidos orais - ionizam penicilinas e ↓ absorção
(penicilinas orais apresentam tampão para proteção)
Sulfas - ↓ absorção gastrointestinal das penicilinas
Tetraciclinas - as penicilinas atuam na fase de reprodução
da bactéria (tetraciclina inibe reprodução bacteriana)
conduta: administrar penicilina horas antes
da tetraciclina
Cefalosporinas (Cephalosporium)
Cefamixinas β-lactâmicos (Streptomyces)
Indicações:
• Gram+ - pacientes alérgicos à penicilina.
• Bacilos Gram-negativos (E. coli, Klebsiela e
Proteus).
• Infecção grave com suspeita de bacteriemia.
• Profilaxia de casos cirúrgicos especiais.
REAÇÕES ALÉRGICAS A MEDICAMENTOS
Cefalosporinas
Primeira Geração
Segunda Geração
Terceira Geração
efetiva contra espécies de
Staphylococcus e
Streptococcus e Escherichia
coli, Klebsiella pneumoniae e
Proteus
mais eficazes contra bactérias
Gram-negativas, mais
resistentes à beta-lactamase:
E. coli, Klebsiela e Proteus
muito eficazes contra Gramnegativas e em infecções
hospitalares
Parenterais
cefalotina
cefazolina
cefapirina
cefradina
Parenterais
cefamandol
cefoxitina
cefuroxima
cefotetana
Orais
cefalexina
cefradina
cefadroxil
Orais
cefuroxima
cefprozila
cefaclor
Gram +
gram -
Gram +
Gram anaeróbios*
Parenterais
cefoperazona
cefotaxima
ceftizoxima
ceftriaxona
ceftazidima
Orais
cefixima
cefpodoxima
gram +
Gram -
Cefalosporinas - Primeira Geração
PROPRIEDADES - bactericida - gram + e -;
resistência às beta-lactamases estafilocócicas
•
•
•
•
•
•
Cefazolina
Ancef & Kefazol
IV & IM
500 mg a 1 g 8/8 h
Boa cobertura para g+
Cobertura pobre para
g• Profilaxia cirúrgica
• Cefalexina
Keflex & Cefalexin
VO
250 mg a 1 g 6/6 h
Infecções
urinárias, otite
média, espectro
semelhante ao da
cefazolina
Cefalosporinas - Segunda Geração
PROPRIEDADES - amplia atividade contra gram quando comparados com a primeira geração.
• Cefoxitina
• Cefuroxima
Mefoxin
Zinacef
IV & IM (1 a 2g
8/8h)
G +/- & anaeróbios
Profilaxia em
cirurgias coloretais
IV & IM
Zinnat
VO
Pneumonia
Profilaxia cirúrgica
Cefalosporinas - Terceira Geração
PROPRIEDADES - > espectro contra gram- e
< contra gram+ e anaeróbios.
Cefixima [Plenax]
• Uso somente oral e estrutura similar a cefotaxima,
ceftizoxima, & ceftriaxona
• melhor cefalosporina disponível para uso oral contra
G -
•
•
•
•
Ceftriaxona [Rocefin]
IV & IM; longa meia-vida (1 a 2g 12/12 ou 24/24h)
Alta ligação às proteinas plasmáticas (93-96%)
Atinge facilmente as meninges e se difunde no LCR
boa cobertura para G- e alguns G+
Indicações clínicas das cefalosporinas
•Septicemia
•Pnemonia
•Meningite
•Infecções do trato biliar
•Infecções das vias urinárias
•Sinusites
Efeitos adversos:
•Hipersensibilidade (10% cruzada com penicilina)
•Nefrotoxicidade (cefradina)
•Intolerância ao álcool
•Diarréia com cefalosporinas orais
Interações com cefalosporinas:
Colistina (Colistin®) derivado da polimixina
- aumento da toxicidade renal
Furosemida - potencialização da nefrotoxicidade
Probenecida - diminuição secreção renal nefrotoxicidade
Sulfonamidas
Mecanismo ação: análogo PABA
folato → síntese de precursores de DNA e RNA
Antimetabólitos - síntese de ácido fólico Ácido pteridínico + PABA + Ácido glutâmico → Ácido fólico
(Sulfonamida)
Bacteriostáticos - inibição desenvolvimento
-Exsudato purulento (pus): timidina e purina (substituição)
-Resistência → formação de plasmídios
-Depressão SNC: sedação
-Metemoglobinemia: cianose
Sulfas
PABA
Di-hidro-pteroato
sintetase
bloqueio
Sulfonamidas
Folato
Di-hidro-folato
redutase
bloqueio
Tetraidrofolato
Timidilato
DNA bacteriano
Trimetoprima
Sulfonamidas
Farmacocinética:
Absorção TGI (máx. 4-6 h)
Uso tópico - sensibilizações e reações alérgicas
exceção: sulfadiazina de prata - Dermazine®, Pratazine®
queimaduras infectadas
Elevado Vd - atravessa barreiras (pouco uso no SNC)
Indicações •Malária resistente
•Infecções sexualmente transmissíveis (cancro)
•Infecções respiratórias
•Infecções agudas das vias urinárias
Sulfonamidas - classificação
Sulfadimidina (curta duração)
Sulfametoxazol (intermediária duração) + trimetoprima
Sulfametopirazina (longa duração)
Efeitos indesejáveis:
•Sedação e depressão SNC
•Náuseas e vômitos
•Hepatite, hipersensibilidade
•Cristais na urina → cálculos renais
•↑ ingestão líquidos
• alcalinização urina
Excreção renal de sulfas – efeito da alteração do pH
Interações com sulfas:
Anestésicos locais (benzocaína, procaína, tetracaína,
butacaína): éster do PABA - competição infecções locais em áreas de infiltração do anestésico
conduta: usar amidas - lidocaína (xilocaína),
Depressores SNC →
Álcool, antihistamínicos, antipsicóticos, ansiolíticos,
barbitúricos
Metotrexato - sulfonilamidas deslocam metotrexato das
proteínas plasmáticas
Inibidores da síntese protéica:
Inibidores da síntese protéica
protéica::
ribossomos bactéria:
bactéria: 2 subunidades →
30S
30S (complexo de iniciação)
50S
50S (liberação da proteína)
Ligam--se ao 30S
Ligam
30S:
Aminoglicosídeos: Gentamicina (Garamicina),
Aminoglicosídeos:
estreptomicina, amicacina, tobramicina (Pseudomonas),
netilmicina, neomicina, framicetina
Ação bactericida - efeito potencializado por penicilinas
Amplo espectro de ação
Absorção parenteral (i.m. ou i.v.) - polar - parenteral
Inibidores da síntese protéica:
Ligam--se ao 30S:
Ligam
30S:
Aminoglicosídeos:
Ototoxicidade irreversível alteram função vestibular: estreptomicina e gentamicina
alteram a audição: neomicina e amicacina
netilmicina - < ototoxicidade – usos crônicos
Nefrotoxicidade irreversível Excreção renal do fármaco - lesões crescentes
Bloqueio neuromuscular
Monitorização terapêutica
Interações com Aminoglicosídeos::
Cefalosporinas: efeitos nefrotóxicos aditivos com
cefaloridina ou cefalotina
Riscos em pacientes com
lesão renal pré-existente
Idade avançada
Uso de probenecida
Glicosídios cardíacos - digoxina
Inibição da absorção gastrointestinal da digoxina
espaçar ao máximo as administrações
monitorar níveis séricos de digoxina
Dimenidrato (Dramin®)
alterações vestibulares dos aminoglicosídeos podem
ser mascaradas pelo dimenidrato
Interações com Aminoglicosídeos::
Penicilinas V (Pen-V-Oral®)
neomicina (3g 4x/dia) diminui
absorção da penicilina em 50%
conduta: administrar penicilinas parenterais
ou dobrar a dose da penicilina oral
Relaxantes musculares: potencialização do efeito
(paralisia respiratória)
inibição captação cálcio (exocitose Ach)
conduta: cuidados no pré e pós-cirúrgicos recentes
Vitamina B12 (cianocobalamina)
diminuição da absorção da vitamina B12
(baixo risco - administração de B12 parenteral)
Inibidores da síntese protéica:
Ligam-se ao 50S:
Tetraciclinas: Tetrex; Terramicina
amplo espectro; bacteriostáticos
afinidade pelo fígado, ossos, dentes;
ação do ciclo enterohepático;
excretado suor, sêmen, leite
complexa-se com Ca+2, Mg+2, Fe+2, Al+3,
exceção: minociclina e doxiciclina
EFEITOS ADVERSOS:
Irritações gastrointestinais
Destruição microbiota: ↑ tempo coagulação (Vit. K)
Hipoplasia esmalte
Fototoxicidade dérmica (5% dos pacientes)
Inibidores da síntese protéica:
Tetraciclinas:
Indicações
Infecções mistas das vias respiratórias e acne
Efeitos indesejáveis:
Distúrbios gastrointestinais
(irritação direta e alteração microbiota)
Hipoplasia dentária e deformidades óssea - lactação
Hepatotoxicidade
Distúrbios vestibulares (miniciclina)
Inibição síntese protéica renal (nefrotoxicidade)
EFEITOS ADVERSOS - TETRACICLINAS
EFEITOS ADVERSOS - TETRACICLINAS
Fotosensibilização (demeclociclina)
Interações com tetraciclinas:
Antiácidos orais (contendo cátios) > 5% dos pacientes usam
leite - doxaciclina (Vibramicina®) tem baixa influência
Barbitúricos - indução enzimática - 1 em 5 pacientes:
fenobarbital por 10 dias - T1/2 doxaciclina - de
15,3h para 11,1h
Carbamazepina - mesmo efeito (T1/2 para 8,4h)
Inibidores da síntese protéica:
Cloranfenicol::
Ligação à subunidade 50S também eritromicina e clindamicina
Bacteriostático - amplo espectro
Efeitos indesejáveis:
Depressão medula óssea - pancitopenia (> 2 semanas)
Anemia aplásica fatal - 1/50.000
Inibição da maturação de hemácias
RN: ‘síndrome bebê cinzento’ – flacidez, hipotermia († 40%)
Indicações:
Meningites em pacientes alérgicos a penicilinas
Conjuntivite bacteriana
Haemophilus influenzae resistentes
Interações com cloranfenicol:
Álcool etílico - efeito dissulfiram do cloranfenicol
Claritromicina e clindamicina: competição mesmo sítio ação
Penicilinas: atuam na fase de reprodução da bactéria
(cloranfenicol inibe reprodução bacteriana)
conduta: penicilina horas antes do cloranfenicol
Eritromicina e clindomicina: mesmo sítio de ação (50S)
Preparações com ferro e vitamina B12:
retardo da resposta da anemia ao tratamento
Inibidores da síntese protéica:
Ligação à subunidade 50S Macrolídeos
Eritromicina (Ilosone): alternativo da penicilina G - alergias
Penetra 100x mais em G+ - T½: 90 minutos
(estreito espectro - mesmo da penicilina )
Ação bactericida/bacteriostática – dpde. microorganismo
Claritromicina e clindamicina (mesmo sítio de ação) –
T½: 4,5 horas
Azitromicina (H. influenzae, T. gondii) - T½: 24 horas
Efeitos indesejáveis:
Eritromicina: via endovenosa - tromboflebites
Distúrbios gastrointestinais
Distúrbios de audição
Interações com eritromicina:
Clindamicina: os dois atuam no mesmo ponto de conjugação
das proteínas - competição
Penicilinas: atuam na fase de reprodução da bactéria
(eritromicina inibe reprodução bacteriana)
conduta: administrar penicilina horas antes
da eritromicina
Alteram as membranas celulares
→ baixa toxicidade seletiva
Nistatina (antifúngicos): Candida albicans;
ligação a esteróis da membrana fúngica → vazamento iônico
náuseas, vômitos, diarréia
Parenteral - alta toxicidade – uso tópico/oral
Infecções fúngicas orais e dérmicas - candidíase
Cetoconazol
Inibição citocromo P-450 fúngico e humano – síntese
de esterol da membrana fúngica
VO e tópico
Absorção oral retardada pelos alimentos (pH ácido)
Indicações -Candidíase oral e vaginal e micoses
superficiais, micoses profundas como segunda ou
terceira escolha
Contra-indicado na gravidez e na lactação
Cetoconazol – toxicidade
• Náusea, vômitos, dor abdominal, anorexia
• Prurido e rash cutâneo
• Hepatite sintomática - AST e ALT elevadas
em 2-10%
• Insuficiência adrenal
• Perda da libido, impotência, ginecomastia,
irregularidades menstruais
• Cefaléia, febre, calafrios e fotofobia
Fluconazol – mecanismo de ação
Fluconazol – toxicidade
• Melhor absorção
• Náusea e vômitos
• Rash cutâneo
• Menor hepatotoxicidade
• Cefaléia e convulsões
Candidíase resistente
• > Custo
a fluconazol
Interações:
• Álcool: hepatotoxicidade.
• Ação diminuída (indução enzimática): fenitoína;
isoniazida (antimicobacteriano); rifampicina.
• Inibição enzimática: fenitoína; hidroclorotiazida;
teofilina; warfarina ciclosporina.
FLUCONAZOL
Reações adversas: naúseas, vômitos, dores abdominais,
anorexia, diarreia, hepatotoxicidade, cefaléias, rash,
síndrome de StevensStevens-Johnson, convulsões
Contra--indicações: alergia aos azóis, gravidez, lactação
Contra
Co
Co--administração de:
terfenadina ↑ com dose de fluconazol ≥400 mg/dia,
cisaprida (↑
(↑ Ach plexo mioentérico – pró
pró--cinético)
- ↑ concentração - ↑(arritmias)
Interações medicamentosas: astemizol, ciclosporina ↑;
midazolam, triazolam ↑; cumarínicos ↑; teofilina ↑;
sulfoniluréias ↑; zidovudina ↑
rifampicina ↓;
ITRACONAZOL
vida média - 30 - 45 horas
Reações adversas: náuseas, vômitos, dores abdominais,
diarréia, anorexia, hepatotoxicidade, cefaléias, tonturas,
prurido, rash
Contra--indicações: alergia, gravidez, lactação
Contra
Interações medicamentosas:
↓ concentrações itraconazol - ↑ pH:
pH:
anticolinérgicos, antagonistas H2, antiácidos, inibidores
da bomba de protões;
Itraconazol ↑ concentrações:
↓ carbamazepina ↑; ciclosporina ↑; ↓ hidantoínas ↑;
↓ isoniazida; cumarínicos ↑; digoxina ↑; teofilina ↑;
↓ rifampicina, rifabutina ↑; sulfonilureias ↑ ;
antivirais - indinavir, ritonavir, saquinavir - ↑
Anfotericina B
Membranas celulares fúngicas - ↓ permeabilidade e
transporte – formação de poros na membrana
• Espectro – C. albicans
• Absorção oral <5% - Via de administração – IV
• Infusão lenta em 4 horas (calafrios, artralgia, náuseas,
vômitos e febre durante a infusão).
Toxicidade renal
• Perda de K+ e Mg++; lesão tubular; insuficiência renal
Cardiotoxicidade
Formulações lipídicas – lipossomas (iv) - uso hospitalar:
• Lipossomal (Ambisome) –
– [sérica] semelhante e menor toxicidade (vesícula)
• ABCD (Amphocil) – dispersão coloidal
– [sérica] baixa e menor toxicidade (disco)
• ABLC (Abelcet) – complexo lipídico
– [sérica] baixa e menor toxicidade
Interações com Anfotericina B::
Corticosteróides: hipocalemia severa
insuficiência cardíaca e cardiomegalia
Glicosídios cardíacos: hipocalemia severa
conduta: avaliar balanço do potássio
Relaxantes musculares: paralisia muscular
conduta: avaliar balanço do potássio
Polimixinas
Efeitos indesejáveis graves (somente usos tópicos)
Neurotoxicidade indução de relaxamento muscular esquelético
Nefrotoxicidade
Usos:
Esterilização intestinal
Tratamento tópico de infecções
oculares, auditivas, cutâneas
Inibidores Síntese Ácidos Nucléicos –
Quinolonas → bactericidas (estafilococos)
Indicação principal: infecções vias urinárias
Amplo espectro de ação:
Ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, acrosoxacina
pefloxacina
Estreito espectro de ação:
Cinoxacina, ácido nalidíxico
Efeitos adversos: leves e reversíveis
Distúrbios gastrointestinais (evitar antiácidos)
Erupções cutâneas
Efeitos SNC - cefaléias, tonturas
Interações com quinolonas:
Ciprofloxacina:
absorção diminuída por antiácidos à base
Al+3 e Mg+3
Benzodiazepínicos:
quinolonas inibem ligação do GABA a seu
receptor
Teofilina
ciprofloxacina inibe ação P-450 toxicidade teofilina (asmáticos)
Inibidores Síntese Ácidos Nucléicos
Inibição RNA polimerase efeito exclusivo em microorganismos
Rifampicina (rifocina; rifaldin): V.O.;
rifampicina B substituto penicilina G
Ativos contra Mycobacterium tuberculosis
Efeitos adversos:
Coloração avermelhada à urina, saliva, suor, escarro, fezes
e lágrimas (mudança de cor de lentes gelatinosas)
Hepatotoxicidade
Inibidores Síntese Ácidos Nucléicos
Indicações:
•Infecções resistentes das vias urinárias
•Infecções respiratórias em pacientes com fibroses
•Otites externas
•Osteomielites
•Gonorréia (p/ pacientes c/ alergias a penicilinas)
•Prostatite bacteriana
•Cervicite
Interações com rifampicina:
Anticoncepcionais orais: rifampicina ↑ metabolização
Anticoagulantes orais: rifampicina ↑ metabolização
Probenecida - competição pelas enzimas hepáticas →
↑ efeito da rifampicina