Slide 1 - Paulo Margotto

Concentração de Troponina I cardíaca como
marcador no desfecho do desenvolvimento
neurológico aos 18 meses em recém-nascidos que
tiveram asfixia perinatal
P Montaldo, R Rosso, G Chello and P Giliberti (Itália)
Journal of Perinatology 2014;34:292-295
Apresentação: Danillo Fernandes, Marcella Medeiros, Thiago Martins
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 5 de maio de 2014
ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA
SAÚDE
INTERNATO EM NEONATOLOGIA 2014
ASFIXIA PERINATAL ou ISQUEMIA HIPÓXICA
NEONATAL :
 É a interrupção temporária de fornecimento de oxigênio1.
 Incidência de 1 a 1,5%
dos nascidos
vivos em países
desenvolvidos2.
 Pode
resultar em encefalopatia caracterizada pela
necessidade de ressuscitação neonatal, depressão
neurológica, anormalidades eletroencefalográficas e
convulsões3.
 Embora o miocárdio do recém-nascido (RN) é preferencialmente




perfundido no caso de asfixia, o comprometimento dos mecanismos
compensatórios, os músculos papilares e áreas do subendocárdio do
coração neonatal tornam-se particularmente vulnerpáveis4,5.
Consequências: diminuição do inotropismo, redução do débito
cardíaco (DC), hipertensão pulmonar, hipotensão sistêmica e até
mesmo, falência de múltiplos órgãos6.
A detecção da injúria miocárdica é preditor de morbi mortalidade nos
pacientes com asfixia perinatal. A avaliação somente clínica é
inadequada para guiar o manuseio ou predizer o prognóstico7.
Alguns estudos tem mostrado o significado das enzimas cardíacas para
acessar a lesão cardíaca6,8 e um estudo prospectivo tem sido conduzido
para avaliar o valor preditivo destes testes para a mortalidade9.
No entanto, o efeito da disfunção cardiovascular no desenvolvimento
neurológico ainda não foi investigado.
 Investigar
se a creatinina kinase-MB (CK-MB) e
Troponina I cardíaca (cTnI) podem ser utilizadas como
preditores do desfecho no desenvolvimento
neurológico em lactentes com asfixia perinatal,
avaliado pela Escala de neurodesenvolvimento infantil
de Bayley (MDI: escala de neurodesenvolvimento
mental/ PDI: desenvolvimento psicomotor).
(o valor diagnóstico da cTnI para a avaliação da disfunção do miocárdio tem sido
considerado bom)
 Considerar um ponto de corte para a troponina I
como diagnóstico de disfunção miocárdica.
NOTA:
Podemos obter informações sobre o funcionamento de capacidades sensoriais
e perceptivas, discriminação, memória, capacidade em resolver problemas,
linguagem, generalização e classificação. Seus itens apresentam uma ordem
progressiva de sofisticação na realização das tarefas propostas, permitindo
desta forma situar o nível de funcionamento de cada uma das funções
avaliadas, o que facilita a compreensão das necessidades da criança e
consequentemente a orientação familiar.
A avaliação quantitativa, por sua vez é feita através do número das questões
ultrapassadas pelas crianças, diminuindo-se daquelas nas quais não se
conseguiu alcançar as exigências do teste. O resultado obtido na forma de
"score" bruto posteriormente e transformado no índice obtido pela criança
através de tabelas por faixas etárias.
NOTA:
 Permite avaliar aspectos de motricidade fina, coordenação de movimentos a
partir da resposta reflexa até a aquisição de movimento voluntário organizado e
portanto do próprio controle que a criança apresenta em relação ao uso de seu
corpo. A pontuação segue o mesmo padrão indicado anteriormente para a
Escala Mental.
NOTA:
 Oferece uma avaliação especialmente qualitativa. Baseia-se na observação do
comportamento que a criança apresenta durante as sessões de testagem, tanto em relação
as atividades como em relação ao examinador e a seu acompanhante (em geral a figura
materna). Ou seja, sua interação com as pessoas, objetos, atitudes, interesses, nível de
atividade motora, busca ou afastamento da estimulação.

É importante lembrar que a autora refere que sua Escala de Avaliação não apresenta
valor preditivo. Apenas sugere o desempenho da criança, no momento e nas áreas
avaliadas. Ressalta que não se pode determinar as prováveis interferências que a criança
recebe em seu desenvolvimento, especialmente as socio-afetivas.
Sua utilização em nosso meio ainda não dispõe de padronização para a nossa população,
tendo em vista as características próprias de nossa cultura. Utilizada preferencialmente
em ambulatório de Follow-up, usando-se a idade corrigida até os 2 anos. Seu uso tem
facilitado o estudo de grupos específicos de crianças acompanhadas nestes Serviços além
de facilitar a orientação de intervenções e sugestões de atividades lúdicas diárias do bebê
junto a sua família.
 Estudo restrospectivo realizado em Neonatal
Intensive Care of Monaldi Hospital in Naples, Italy
 Aprovado pelo Comitê de Ética do Departamento de
Pediatria.

 AMOSTRA:
 pacientes admitidos com asfixia perinatal e idade
gestacional ≥ 37 semanas de 2002 a 2012 na Unidade
Neonatal de Cuidados Intensivos do Hospital de Nápoli,
na Itália.
 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:
 cardiopatia congênita
 malformações do sistema nervoso central (SNC)
 sepse neonatal

 Diagnóstico de asfixia perinatal- pelo menos 2 dos seguintes
critérios:
 Apgar ≤ 5 no 5° minuto de vida;
 BE < -12mmol/L no sangue arterial do cordão umbilical ao nascer ou
> -10mmol/L em sangue arterial na 1ª hora de vida;
 Apnéia >10 min após nascimento com necessidade de intubação
orotraqueal (IOT) ou ventilação por pressão positiva (VPP);
 Falência de múltiplos órgãos nas primeiras 24 h de vida;
 Evidência de sofrimento fetal por: líquido meconial espesso e/ou
cardiotocografia (CTG) alterada (bradicardia fetal sustentada
<100bpm , desacelerações tardias com perda da variabilidade e/ou
severa desaceleração recorrente com perda da variabilidade)
 ROTINA DO SERVIÇO nas primeiras 12 horas de vida
do RN com suspeita de asfixia perinatal:
 dosar CK-MB e Troponina I
 retiravam 1 mL de sangue venoso para dosar a CK-MB
quantitativamente
com base no método de inibição
imunológica IFCC utilizando análise semi-automática; e a
troponina I quantitativamente pelo método ELISA
 realizar ecocardiograma
 Bidimensional e com Doppler para excluir cardiopatia
estrutural. Avaliaram-se no estudo funcional a fração de
ejeção (FE) e a presença de regurgitações mitral ou
tricúspide.
 AVALIAÇÃO DA ENCEFALOPATIA: utilizaram exames
clínicos baseados na classificação de Sarnat and
Sarnat14 e eletroencefalogramas amplitude-integrada13.
 HIPOTERMIA TERAPÊUTICA: utilizada a partir de
2009 nos lactentes que preencheram os critérios
estabelecidos por TOBY trials15.
 O quiquadrado de Pearson (x²) foi utilizado para avaliar a
diferença na prevalência.
 O teste de Kruskal-Wallis avaliou diferenças entre intergrupos.
 Correlações foram determinadas pela correlação de Pearson (r).
 A área abaixo do gráfico da Curva ROC foi utilizada para avaliar o
ponto de corte da troponina para desfecho adversos no
desenvolvimento neurológico e mortalidade.
 P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
 Todas as análises foram realizadas pelo Statgraphics Centurion
XV.II.
204 admitidos com
AP ≥ 37 sem
178 Incluídos no
estudo
102 diagnosticados em asfixia
perinatal, mas sem
encefalopatia hipóxicoisquêmica
(Tabela 1)
26 não seguiram
método
AP: asfixia perinatal
76 apresentaram
encefalopatia
hipóxicoisquêmica
Observem as diferenças significativas quanto ao escore de Apgar no
5º minuto, pior pH na primeira hora após o nascimento, a necessidade
de ventilação >12 horas e a massagem cardíaca durante a reanimação
entre os grupos Asfixia Perinatal (PA)e Encefalopatia hipóxico-isquêmica (HIE)estágios
1a3
 Pacientes com HIE estágios 2 ou 3 apresentaram níveis mais elevados de troponina I e
suporte inotrópico por mais tempo em relação aqueles com HIE estágio 1 . (P<0,05)
 Não houve diferenças significativas nos níveis de CK-MB nos quatro grupos
(p>0.05)
38 RN foram resfriados, não havendo diferenças da s concentrações de
Troponina I entre os resfriados e não resfriados
 21 RN morreram. A mediana de concentração de
troponina I nesse grupo foi mais elevada do que no
grupo de sobreviventes ( P<0.05).
 Mediana de troponina I nos que morreram 3.1 ng/mL
(0,18 a 19,7)
 Mediana de troponina I no grupo sobrevivente 0,18ng/mL
( 0,06 a 0,25)
O ponto de corte da troponina I para mortalidade foi de
8,1ng/mL (0,92 a 0,97)
 A mediana de coleta da troponina I foi de 8 h(2-12h)
 Não houve correlação entre o nível de troponina I com peso ao nascer,
idade gestacional e houve uma correlação negativa com o escore de Apgar
no 5º minuto de vida (r=-0,64-p<0.05) e correlação positiva com o aumento
da CK-MB (r=0,49-P<0,05)
(omitindo os RN que receberam compressão cardíaca não houve alteração nos
resultados)
 Houve
correlação negativa significante da concentração de
troponina I e escore de Bayley (MDI:0,69-P<0,05) e PDI:-0,39-p<0,05)
 Não houve correlação significativa entre CK-MB e o escore de Bayley
(p>0,05).
 Não houve diferença significativa na troponina I entre os grupos com ou
sem convulsão.
 Troponina I teve uma relação negativa com a diminuição da FE (r= 0,64;
P<0,05) (Tabela 3).
 O grau de severidade da regurgitação tricúspide relacionou-se com a
concentração de troponina I (r= 0.61, p<0,05)(Tabela 3).
 O ponto de corte da troponina I para desenvolvimento
neurológico adverso foi de 0.58ng/mL (área sob a
curva de 0,96 ; 0,93 a 0,98)
 Este é o primeiro estudo a correlacionar a concentração de troponina I





nas primeiras 12h de vida com os efeitos adversos da asfixia perinatal
nos RN.
A nível clínicos, vários métodos tem sido usados na predição do
prognóstico: exame clínico, curso clínico, monitorização dos
movimentos, ultrassom de crânio e ressonância magnética18.
Não se sabe ainda a melhor janela para intervir nos RN com asfixia
perinatal, mas a intervenção precoce da neuroproteção é mais efetiva.
Pequenos estudos tem mostrado que a lactato desidrogenase pode ser
um marcador para a predição do neurodesenvolvimento nos recémnascidos com HIE19.
Troponina I e Troponina T séricas são marcadores úteis para detectar
injúria miocárdica no período neonatal20,21 .
A troponina T sérica razoavelmente sensível, mas não muito específica
para detectar lesão miocárdica se apresentando com insuficiência
cardíaca e para detectar lesão miocárdica com baixa fração de injeção
nos RN a termo asfixiados10.
 Por outro lado, a Troponina I é um marcador com maior sensibilidade
(88%), especificidade (86%), valor preditivo negativo (85%) e valor
preditivo positivo (88%), e área sob a curva ROC de 0,929 para
predição de hipóxia perinatal de 0,956 para predicção de mortalidade
precoce 22.
 Os resultados indicam que a troponina I é um marcador precoce da
asfixia perinatal severa e mortalidade.
 Turker et al22 encontraram um ponto de corte para troponina I de
4,6ng/mL em relação a mortalidade (contra 8,1ng/mL do
presente estudo) o que pode ser explicado pelo momento distinto
na coleta do sangue.
 A vida média da Troponina I é ~2horas e os níveis séricos deste marcado
nos pacientes com lesão cardíaca hipóxica permanece aumentados por
7-10 dias22.
 Os achados do presente estudo sugerem que quando
há envolvimento cardíaco durante asfixia perinatal um
pior desfecho no desenvolvimento neurológico pode
ser esperado, mostrando que a Troponina I é um
marcador eficiente e confiável, em concordância com
estudos prévios23,24
 Estudos anteriores tem mostrado que os níveis séricos
de Troponina I são altos na asfixia perinatal21,25,26.
 Trevisanuto et al26 encontraram um ponto de corte
para Troponina I de 0,15ng/mL como preditor de dano
miocárdico.
et al26
não encontraram correlação com
concentração de Troponina I e o Apgar o que pode ser explicado
pela menor amostra ( 13 casos de asfixia perinatal).
 Outros estudos22,27 evidenciaram maiores níveis de Troponina-I
nos RN com moderada a severa asfixia versos os RN sem asfixia
ou asfixia moderada.
 Trevisanuto
 A correlação negativa entre a diminuição na FE e níveis de
Troponina-I também foram encontrados em outros estudos:
Barberi et al6 e Wei et al28.
 Níveis de CKMB não parecem discriminar uma asfixia
perinatal moderada da severa o que está em concordância
com estudos prévios que mostraram que a CK-MB não é útil
para identificar RN com isquemia hipóxica29.
 Estudo restrospectivo.
 Função ventricular esquerda avaliada apenas pela FE.
 Inclusão de RN resfriados que podem reduzir a
correlação entre Tr0ponina-I e os escores de
Bayley,mas no entanto, não houve diferenças
estatisticamente significativas entre os níveis de
Troponina I no grupo de RN resfriados e os não
resfriados, como demonstrou anteriormente Shastri et
al27.
 Os
resultados desse estudo mostram que as
informações do ecocardiograma e das enzimas séricas
são confiáveis para detecção e graduação do dano
miocárdio.
 Além disso, esses resultados podem fornecer um
biomarcador para avaliação do desfecho no
desenvolvimento neurológico dos RN com asfixia
perinatal.
ABSTRACT
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
Objective:
To investigate whether creatine kinase-MB (CK-MB) and cardiac troponin I
(cTnI) can be used to predict neurodevelopmental outcome at 18 months in
infants with perinatal asphyxia (PA). The diagnostic value of cTnI to assess
myocardial dysfunction was considered as well.
Study Design:
Retrospective study of 178 neonates admitted with PA. cTnI concentrations
measured within 12 h of birth were compared with medium-term outcome
assessed with the Bayley Scales of Infant Development. cTnI concentrations
measured within 12 h of birth were compared with clinical grade of hypoxic–
ischemic encephalopathy (HIE) and with duration of inotropic support. Twodimensional Doppler and color Doppler findings were recorded. Fractional
shortening, tricuspid and mitral regurgitation were evaluated.
Result:
A statistically significant correlation between cTnI concentration and BSID-II
score was found (mental development index r −0.69, P<0.05 and psychomotor
development index r −0.39, P<0.05). There was no statistically significant
correlation between CK-MB and BSID-II score (P>0.05).
Serum cTnI concentrations and duration of inotropic support were significantly
greater with increasing severity of PA. cTnI was negatively correlated with
fraction shortening (r −0.64; P<0.05). The severity of tricuspid regurgitation was
correlated with the cTnI concentration (r 0.61;P<0.05).
Conclusion:
In asphyxiated neonates, cTnI concentrations within 12 h of birth correlate with
medium-term outcome. Early cTnI concentration correlates with severity of HIE,
myocardial dysfunction and with Bayley II scores at 18 months.
Referências em forma de links!Consultem
Aqui e Agora!
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Nota do Editor do site, Dr. Paulo
R. Margotto
CONSULTEM TAMBÉM!
Asfixia perinatal
Autor(es): Carlos A. M. Zaconeta, Fabiano Cunha Gonçalves, Paulo
R. Margotto
Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,
ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013
 ACOMETIMENTO CARDIACO
 Solicitar creatinina fosfoquinase fração MB (CK-MB) e Cárdio
Troponinas I e/ou T de rotina em todo paciente asfixiado. Shastri et al
tem mostrado recentemente uma forte correlação entre os níveis de
troponina I com o grau clínico da encefalopatia hipóxico-isquêmica e a
duração do suporte inotrópico nas primeiras 36 horas de vida (custa 1,6
Euros/teste e pode estar disponível rapidamente). A CK-MB tem
sensibilidade de 75,7% e especificidade de 56,5%. É detectável após 6
horas do insulto, com pico entre 12-18 horas, diminuindo rápidamente
após 24 horas. Já as troponinas, tem sensibilidade de 97,3% e
especificidade de 82,6 %. São detectáveis após 6 horas do insulto, com
pico entre 12-18 horas, mas permanecem detectáveis em sangue por 6 a
10 dias. O incremento das enzimas marcadoras de lesão miocárdica faz
pensar em isquemia miocárdica e se possível deve se confirmar com
ECG. Na insuficiência cardíaca, o RX mostra cardiomegalia. O ecoDoppler é útil na suspeita de insuficiência tricúspide e é padrão ouro
no diagnóstico de hipertensão pulmonar persistente.
Níveis de enzimas cardíacas em disfunção miocárdica em neonatos com asfixia
perinatal
Autor(es): Rajakumar PS et al. Apresentação: Carolina Ery, Isabela Silvério, Paulo R.
Margotto
Estudo de caso-controle
Casos: 30 bebês com asfixia perinatal.
Controles:
30 bebês sadios que nasceram imediatamente após o caso
selecionado, com as mesmas características em relação a sexo e
peso.
Troponina-T cardíaca: sensibilidade 97,3%
especificidade 82,6%
CK-MB:
sensibilidade 75,7%
especificidade 56,5%
 Evidência de disfunção cardíaca em 23 dos casos.
 ↑ Incidência de alterações cardíacas e mortalidade com ↑
troponina-T cardíaca.
 A média da troponina-T nos casos com disfunção cardíaca
= 0,3ng/ml. Nos casos sem disfunção = 0,07ng/ml
(significativamente menor).
 Tapia-Rombo et al destacaram a inutilidade da CK-MB pela
sua natureza não específica (é também encontrada no
músculo esquelético no período neonatal)
 A troponina T foi mais específica e sensível do que a CKMB no diagnóstico da disfunção cardíaca na asfixia
perinatal
A Troponina T é útil na avaliação da severidade da lesão
do miocárdio e prognóstico do recém-nascido com
asfixia
Entendendo as troponinas...
TROPONINAS CARDÍACAS (cTnI e cTnT)
 As troponinas formam um complexo que regula a interação
cálcio-dependente da miosina com a actina na contração dos
músculos estriado e cardíaco. São constituídas de três diferentes
proteínas (troponina I, C e T) existentes tanto no músculo
esquelético quanto cardíaco e codificadas por diferentes
genes. A troponina C é idêntica tanto no músculo esquelético
como cardíaco, mas os genes codificadores das troponinas I
(cTnI) e T (cTnT), cardíaca e esquelética, são diferentes, o que
permitiu que anticorpos monoclonais de reatividade cruzada
extremamente baixa específicos para as isoformas cardíacas
pudessem ser desenvolvidos facilitando o diagnóstico do infarto
do miocárdio.
 Os níveis de cTnT e cTnI são indetectáveis no sangue pelos métodos




disponíveis na atualidade de forma que os valores de referência de cTnT
e cTnI são efetivamente zero. Todos os casos de infarto de miocárdio
apresentam níveis detectáveis de cTnT e cTnI cerca de 12 horas após o
evento ou mesmo mais precocemente .
Apesar de que o aparecimento das troponinas T e I ocorram
simultaneamente estudos mostram que a cTnI apresenta maior
confiabilidade no diagnóstico das Síndromes Isquêmicas Miocárdicas
Instáveis (SIMI) e outras patologias como miocardites e insuficiência
cardíaca.
A troponina I cardíaca não se expressa no músculo esquelético humano
durante o desenvolvimento fetal, após trauma do músculo esquelético
ou durante a regeneração desse tipo de músculo.
A troponina I cardíaca (cTnI) é singularmente diferente da troponina I
encontrada nas fibras musculares esqueléticas. Por possuir uma
sequência adicional de 31 aminoácidos é encontrada exclusivamente no
miocárdio e, portanto, foi estudada como um marcador altamente
sensível e específico para lesão miocárdica.
lguns autores apontam a troponina I como o marcador que mais se
aproxima do ideal para avaliação de lesões cardíacas específicas em
crianças. A troponina I encontra-se aumentada em crianças de todas as
idades que apresentam dano miocárdico.
Troponina I
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Entendo um pouco melhor a análise estatística:
Dr. Paulo R. Margotto
CORRELAÇÃO E REGRESSÃO LINEAR SIMPLES (r de Pearson)
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O termo correlação descreve a associação entre duas variáveis
numéricas (quantitativas ou contínuas)); quantifica a força da
associação entre estas duas variáveis. O comportamento conjunto de
duas variáveis quantitativas pode ser observado através de um gráfico
denominado Diagrama de Dispersão e medido através do
Coeficiente de correlação.
Diagrama de Dispersão:
Na representação gráfica, é importante sempre colocar no eixo
das abscissas (horizontal) a variável independente ou explanatória ou
preditora (X) e no eixo das ordenadas (vertical), a variável dependente
ou desfecho. A correlação quantifica quão bem X e Y variam em
conjunto
Correlação linear de Pearson
O coeficiente de correlação (r de Pearson) expressa quantitativamente
as relações entre duas variáveis. É um número puro, usado para
classificar a correlação em: r = 1: perfeita; r = 0,80 - <1: muito alta; r =
0.60 - <0,80: alta; r = 0.40 - <60: moderada; r = 0,20 - <0.40: baixa; r = 0
- <0.20 muito baixa; r = 0: nula forte. O coeficiente de correlação é
um índice de magnitude na qual se associam duas variáveis.
 Regressão linear simples
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Como vimos, a correlação indica o grau de
associação entre duas variáveis, ao passo que a regressão
diz respeito à capacidade de prever um valor baseado no
conhecimento do outro (de prever Y dado que X seja
conhecido). A regressão tem como objetivo quantificar o
efeito do X sobre o Y. O conceito de regressão deve-se a
Galton e consiste em aproximar uma linha reta (reta de
regressão) de uma nuvem de pontos de um diagrama de
dispersão, ou seja, representa mediante uma reta a nuvem
de pontos.
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O conceito de linearidade refere-se ao fato de que a
relação entre duas variáveis possa ser representada
mediante uma função linear, ou seja, o incremento de uma
variável produz o mesmo na outra variável, de forma linear
e constante
 O r2 é conhecido como coeficiente de determinação (deve
ser interpretado como a proporção da variação total que é
explicada)
CURVA ROC
É uma forma de representar a relação entre
sensibilidade e especificidade normalmente antagônicas.
A Curva ROC é um gráfico de sensibilidade (ou taxa de
verdadeiros positivos ) versus taxa de falsos positivos). A
Curva ROC permite comparar dois ou mais exames
diagnósticos e aí está uma das suas maiores virtudes. A
determinação da área sob a curva determina se duas ou
mais Curvas ROC são significativamente diferentes.
A linha diagonal pontilhada corresponde a um teste que é
positivo ou negativo, aleatoriamente. A Curva ROC permite
evidenciar os valores para os quais existe maior
otimização da sensibilidade em função da
especificidade que corresponde ao ponto em que se
encontra mais próxima do canto superior esquerdo do
diagrama, uma vez que o índice de positivos verdadeiro é 1
e o de falsos positivos é zero.
Estatística computacional: Uso do SPSS - o essencial
Autor(es): Paulo R. Margotto
OBRIGADO!
Internos da ESCS e Universidade Católica de Brasília
Ddo. Danilo, Dr. Paulo R. Margotto, Ddo Thiago, Dda Marcella, Dda Liana, Dra. Márcia
Pimentel de Castro, Dda. Fernanda e na frente Ddas. Ângela, Deise e Bárbara Paes