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HEPATITES VIRAIS: EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Programa de Educação Médica Continuada CREMESP MARCIA VILLANOVA Divisão de Gastroenterologia Departamento de Clínica Médica HCFMRP-USP Epidemiologia • HEPATITE B Cerca de 1/3 da população mundial tem evidência sorológica de infecção atual ou passada de infecção pelo HBV • 350 milhões cronicamente infectados • 1 milhão de mortes por ano por cirrose e/ou carcinoma hepatocelular • 5-10% dos transplantes de fígado • Genótipos A, B, C, D, E, F, G, H Mecanismos de transmissão do vírus B Transfusões de sangue e hemoderivados Sexual Exposições parenterais Horizontal Transplantes de órgãos Hospitalar Vertical* Evolução do vírus B de acordo com a idade em que ocorre a infecção 100 100 80 80 Infecção crônica 60 60 40 40 20 20 Infecção sintomática 0 0 Nasc. 1a6 7 a 12 1 a 4 anos meses meses Idade em que ocorre a infecção > 5 anos e adultos Distribuição geográfica da hepatite B crônica 0,5% 3% 77% 16% 8% - Alta 2-7% - Intermediária <2% - Baixa Prevalência estimada do VHB no Brasil (população geral) Norte (ocidental) 0,8-28,6% • • Norte (oriental) 1-7% • Centro-oeste 2-7% Nordeste 2 -7% • • • Sul < 1% Bensabath G et al 1973, 1985; Fonseca JCF et al, 1983,1986, 1987,1988; Gayotto LC et al,1984 Sudeste <1-7% Estrutura do vírus da hepatite B Envoltório externo HBsAg Anti-HBsAg Porção central (“core”) Genoma viral (DNA) DNA polimerase HBcAg Anti-HBcAg HBeAg Anti-HBeAg Vírus da hepatite B Genoma Estrutura 42 nm Envoltório externo-HBsAg Nucleocapsídeo-HBcAg - DNA polimerase - Genoma viral (DNA) Gene S - proteínas de superfícies gene P- DNA polimerase gene X- proteína X gene C - core: HBcAg - pré-core: HBeAg Ciclo de replicação do vírus B Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29. Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com recuperação Sintomas HBeAg Anti-HBe anti-HBc Título anti-HBc IgM anti-HBs HBsAg 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Semanas após a exposição 100 Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com recuperação Sintomas HBeAg Anti-HBe anti-HBc Título anti-HBc IgM anti-HBs HBsAg 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Semanas após a exposição 100 Padrão sorológico de infecção crônica pelo VHB Aguda (6 meses) HBeAg Crônica (anos) anti-HBe HBsAg anti-HBc Título anti-HBc IgM 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Semanas após a exposição anos Hepatite B História natural Infecção aguda 90% dos adultos Resolução espontânea 90-95%: RN 30%: infância HBsAg (-) 5-10%: adultos Anti-HBs (+) Hepatite crônica HBeAg (+) reativação HBeAg (-) 10-20% vários anos Soroconversão 5-15%/ano 2-5%/ano espontânea HBeAg para anti-HBe Portador inativo reversão 8-10%/ ano CIRROSE 4-20% Descompensação 1-3%/ano resolução espontânea 2-5%/ ano 0,2%/ano 20%/5 anos CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC) 0,2%/ano Hepatite B crônica HBeAg negativo Mutações no promotor core (A1762T/A1764G) redução na transcrição do RNAm precore Mutações na região precore (G1896A/G1899A) Bloqueio da tradução da proteína pre-core HBeAg redução da síntese do HBeAg Hepatite B: levantamento dos casos atendidos no Ambulatório Hepatites HC-FMRP-USP de 1992 - 2008 659 casos N= 521 Infecção crônica pelo HBV 319 (60,5%) 202 (38%) Portador inativo Hepatite crônica 81 (25%) 238 (75%) HBeAg (+) HBeAg (-) Soroconversão HBsAg 65 (12,5%) 9 (0,4% ao ano) 2 (0,4%) CHC 14 (21,5%) Cirrose Chacha S, 2008 HEPATITE B: Avaliação diagnóstica Fase aguda Avaliação clínica ALT/ AST Função hepática HBsAg IgM anti-HBc HBeAg/antiHBe Avaliar comunicantes: HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total Fase crônica Avaliação clínica ALT/ AST Avaliação da função hepática (Albumina, BT, INR) HbsAg; IgG anti-HBc HBeAg; anti-HBe HBVDNA (carga viral) Biópsia hepática US abdômen Fase avançada: endoscopia digestiva alta Atenção: Todos os casos devem ser notificados!!! Quem deve ser submetido a triagem sorológica? HBsAg / IgG antiHBc História de hemotransfusão Comunicantes sexuais Comunicantes domésticos Vacinação dos susceptíveis Filhos de mães portadoras do vírus B Pacientes HIV positivo Pacientes renais crônicos/tratamento hemodialítico Grávidas Objetivos do tratamento da hepatite B • Suprimir a replicação viral – – – – Normalização das enzimas hepáticas Soroconversão HBeAg ----- antiHbe Soroconversão HBsAg ----- antiHBs Melhora das alterações histológicas • Evitar a progressão para cirrose, insuficiência hepática e CHC (melhora da qualidade de vida/sobrevida) • Interromper a propagação da doença - A infecção não pode ser completamente erradicada pela persistência do cccDNA no núcleo dos hepatócitos Tratamento da Hepatite B Decisão de tratar: Avaliar risco de evolução da doença X risco de desenvolvimento de cepas resistentes Dar preferência a drogas eficazes com alta barreira genética para evitar o desenvolvimento de resistência Conscientizar quanto a importância de adesão ao tratamento Monitorização do paciente a fim de reconhecer/ diagnosticar resposta inadequada ou resistência Rastreamento do carcinoma hepatocelular EASL, 2011; AASLD, 2009 Tratamento da Hepatite B • Interferon convencional/ peguilado (imunomodulador) Vantagens: . Tempo finito de tratamento . Sem risco de resistência viral Desvantagens . Efeitos colaterais . Via subcutânea • Análogos nucleosídeos/nucleotídeos Vantagens: . Via oral . Poucos efeitos colaterais Desvantagens . Uso por tempo indeterminado . Risco de resistência viral Resposta imunocelular ao vírus B Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29. EFEITOS COLATERAIS INTERFERONs EFEITOS COLATERAIS INCIDÊNCIA COM PEGIFN ALFA E RBV Cefaléia 47-62% Febre 40-46% Mialgia 37-56% Desordens neuropsíquicas tratamento psiquiátrico Calafrios 24-48% antidepressivos Artralgia 24-34% Náuseas 35-43% Perda de apetite 21% Perda de peso 29% Diarréia 22% Alopecia 21-36% Rash/dermatite 20-24% Inflamação no local da injeção 25% Prurido 25-29% Dispnéia 26% Fadiga 48-64% Insônia 33-40% Irritabilidade 24-35% Depressão 22-31% “Flu-like symptons” paracetamol Síndromes autoimunes - Alterações tireoidianas Supressão medula óssea leucopenia, neutropenia plaquetopenia GM-CSF (Filgrastima) Eltrombopag (agonista receptor trombopoetina, vo) Fried, 2002; Hadziyannis, 2004; Manns, 2001; Cornberg & col., 2009) Tratamento da Hepatite B • Interferon convencional/ peguilado (imunomodulador) Vantagens: . Tempo finito de tratamento . Sem risco de resistência viral Desvantagens . Efeitos colaterais . Via subcutânea • Análogos nucleosídeos/nucleotídeos Vantagens: . Via oral . Poucos efeitos colaterais Desvantagens . Uso por tempo indeterminado . Risco de resistência viral Ciclo de replicação do vírus B Dienstag JL NEJM 359(14): 1486-1500, 2008 Hepatite crônica B – Fases de doença Quem deve ser tratado? Imuno tolerância Imuno reação Portador inativo Mutante Pre-core HBeAg positivo positivo negativo negativo ALT N ou pouco elevada elevada normal flutuante > 105UI/ml <2000UI/ml flutuante HBVDNA > 108 UI/ml Bx hepática Se> 40a. ou se ALT>1xLSN Opcional/ recomend. não Opcional/ recomend. conduta Tratar se ≥A2 e/ou F2 Tratar se ≥A2 e/ou F2 não Tratar se ≥A2 e/ou F2 Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B Análogos nucleosídeos dose via Análogos nucleotídeos IFN convencional IFN Peguilado★ lamivudina # entecavir adefovir tenofovir Alfa 2a ou 2b 5MUI/dia ou 10MUI 3x/sem Alfa 2a 180 μg/sem ou Alfa 2 b 1,5 μg/kg/sem 100-150 mg/dia 0,5-1,0 mg/dia 10 mg/dia 300 mg/dia sc sc vo vo vo vo Não incluído no Protocolo Clinico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Co-infecções Portaria GM/MS nº 2561 - 28/10/2009 # No Brasil, apenas comprimidos de 150 mg Tratamento da Hepatite B • Interferon convencional/ peguilado • Análogos nucleosídeos/nucleotídeos Fatores preditivos de resposta: . ALT >3x LSN . Baixa carga viral - HBVDNA <107 UI/ml . Biópsia Metavir ≥A2 . Genótipos A e B . Baixa carga viral - HBVDNA < 107 UI/ml . ALT ≥3x LSN . Biópsia: METAVIR ≥ A2 Contra-indicação: Cirrose descompensada Fatores preditivos de resposta Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B Análogos nucleotídeos Análogos nucleosídeos dose Barreira genética IFN convencional IFN peguilado lamivudina entecavir adefovir tenofovir Alfa 2a ou 2b 5MUI/dia ou 10MUI 3x/sem Via subcutânea Alfa 2a 180 μg/sem ou 1,5 μg/kg/sem Via oral 100150mg/dia 0,51,0mg/dia 10mg/dia 300mg/dia baixa alta baixa alta Resultados obtidos após 2 a 5 anos de tratamento com análogos nucleosídeos/nucleotídeos Pacientes HBeAg positivos Lamivudina Adefovir Entecavir Tenofovir Duração tratamento 5 anos 5 anos 5 anos 2 anos HBVDNA indetectável <20% 39% 94% 78% <30% em 3 anos 48% 47% em 4 anos 26% Perda de HBsAg 1-2% 1-2% 5% em 2 anos 4% Normalização ALT <50% <50% 80% ------ Resistência >70% >20% em 2 anos 1,2% em 6 anos 0 Soroconversão HBeAg Resistência vírus B aos diferentes medicamentos EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection, 2012 Hepatite C > 170 milhões de infectados no mundo • 1,5 - 3,0 % da população mundial (> 170 milhões de infectados) • Brasil – inquérito capitais: 1,38-1,56% 2,6 – 3,0 milhões de infectados • Principal causa de doença hepática crônica: • 70% dos casos de hepatite crônica • 40% dos casos de cirrose hepática • Principal indicação de transplante hepático • Seis genótipos (1,2,3,4,5,6); 50 subtipos • genótipo 1 é o mais prevalente VÍRUS DA HEPATITE C RNA 5’ C E1 E2 NS-2 NS-3 NS-4 NS-5 UTR 3010-3033 AMINOÁCIDOS Proteína ESTRUTURAL NÃO-ESTRUTURAL Ciclo de vida do vírus Proteína core (C) e 2 glicoproteínas do envelope (E1 e E2) Proteases (NS2/3 e NS3), helicase (NS3), RNA polimerase RNA dependente (NS5) 3’ Mecanismos de transmissão do vírus C Parenteral •Transfusões de hemoderivados •Compartilhamento de seringas, agulhas e outros objetos cortantes •Tatuagens, “piercings” •Acidentes ocupacionais Vertical: risco < 6% Sexual: monogâmicos <3% promíscuos 2-12% Ribeirão Preto: profissionais do sexo (prostitutas/michês): 3,7% travestis: 11,3% (Passos, 1999/2000) História natural da infecção pelo HCV 20-50% Infecção aguda 50-80% Fulminante (rara) Resolução 80% estável estável Hepatite crônica 10-20% 25% Cirrose 1-4%/ano 75% complicações - carcinoma hepatocelular 20 – 30 anos HEPATITE C Diagnóstico Anamnese e exame físico - ênfase na história epidemiológica - na maioria dos casos o diagnóstico é casual - dissociação entre achados clínicos, laboratoriais e histológicos HEPATITE C Diagnóstico 1) Anti HCV Teste sorológico de triagem 2) RNA HCV Mandatório em pacientes antiHCV positivo Confirmação da infecção pelo HCV 3) Genotipagem do VHC Planejamento da dose e duração do tratamento Estimativa de resposta ao tratamento HEPATITE C Diagnóstico • Biópsia hepática Estadiamento/atividade necroinflamatória Prognóstico Detecção de outras lesões Exames não invasivos Fibroscan HEPATITE C Manifestações extra-hepáticas -forte associação Crioglobulinemia mista Porfiria cutânea tardia Glomerulonefrite membranoproliferativa HEPATITE C Candidatos à triagem sorológica Usuários de drogas ilícitas injetáveis (passado recente ou remoto) Portadores de condições associadas a alta prevalência da infecção pelo HCV: a) portadores de HIV b) hemofílicos com história de transfusão por fator de coagulação antes de 1987 c) pacientes submetidos à hemodiálise d) pacientes com aumento inexplicável das aminotransferases e) portadores de tatuagens f) uso intranasal de cocaína HEPATITE C Candidatos à triagem sorológica Receptores de transfusões ou doações de órgãos - Pessoas que receberam hemotransfusões antes de julho de 1992 - Receptores de transplantes antes de julho de 1992 Crianças de mães infectadas pelo HCV Profissionais da área da saúde Parceiros sexuais de pessoas portadoras de HCV Coorte nascida entre 1945-1964 EASL, 2011 Fatores preditivos de resposta favorável ao tratamento da hepatite C genótipo 2 ou 3 (RVS em cerca de 80% casos) caucasianos carga viral baixa ausência de cirrose ou fibrose em ponte sexo feminino idade < 40 anos adesão ao tratamento cinética viral durante o tratamento IL28B: genótipo CC > CT > TT Poynard & col., 1998; Fried, NEJM, 2002 Hadziyannis Ann Int Med., 2004; Rosen, NEJM, 2011 Fatores preditivos de resposta desfavorável ao tratamento da hepatite C genótipo 1 ou 4 carga viral elevada (>600000-800000UI/ml, independente do genótipo) cirrose ou fibrose em ponte sexo masculino idade > 40 anos co-infecção HIV-HCV resistência à insulina, IMC elevado alcoolismo, uso de drogas Foster, EASL, 2005, Romero Gomez, Gastroenterology, 2005; Zeuzem, Gastroenterology, 2005 Objetivos do tratamento Erradicar a infecção pelo vírus C “endpoint”: resposta virológica sustentada (RVS) – que equivale a cura da infecção em >99% dos casos Diminuir/impedir a propagação da doença Prevenir o desenvolvimento de formas avançadas da doença/complicações (CHC) TRATAMENTO DA HEPATITE C INTERFERON alfa 2a ou 2b - 3MUI sc 3x/semana -Brasil: genótipo 2/3; virgens de tto; RNAHCV < 600000UI/ml; não cirróticos INTERFERON PEGUILADO ALFA 2 a – 180 µg sc 1x/semana Seringa com 0,5ml=180µg INTERFERON PEGUILADO ALFA 1x/semana Apresentações de 80, 100 e 120 µg RIBAVIRINA 250mg – 15mg/kg/dia Até 75kg – 1000mg/dia > 75kg – 1250mg/dia 2b 1,5µg/kg sc HEPATITE C Tipos de resposta ao tratamento AASLD 2009 TIPOS DE RESPOSTA RVS – RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA : RNAHCV indetectável 24 semanas após término de tratamento RVR – RESPOSTA VIROLÓGICA RÁPIDA: RNA HCV indetectável na semana 4 de tratamento, mantida até o final do tratamento RVP – RESPOSTA VIROLÓGICA PRECOCE: RNA HCV detectável na semana 4, mas indetectável na semana 12, mantida até o final do tratamento RVL – RESPOSTA VIROLÓGICA LENTA: RNA com queda ≥2log, mas detectável na semana 12, RNAHCV indetectável na semana 24, mantido até o final do tratamento RN – “null responder”: Queda <2log na semana 12 em relação ao nível basal RP – Partial nonresponse: Queda >2log na semana 12 em relação ao nível basal, porém com RNAHCV detectável nas semanas 12 e 24. Breakthrough: Reaparecimento do RNAHCV a qualquer tempo durante o tratamento após resposta virológica Hepatite C: Evolução do tratamento 1986 1998 4050% 60 42 50 39 34 40 Resposta virológica sustentada 2002 2001 30 16 20 10 6 0 IFN IFN 6m 12m IFN/RB V 6m IFN/RBV PEGIFN PEGIFN/RBV 12m 12m 12m Adaptado Strader & col., Hepatology, Ciclo de vida do HCV Drogas antivirais com alvo no hospedeiro: inibidores ciclofilina e silibinina Ligação do vírus ao receptor específico na célula Empacotamento /maturação do vírus Síntese de poliproteína que é clivada pelas proteases Replicação do RNA viral Alvos potenciais para ação de drogas Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012 Antivirais de ação direta (DAAs) NS3-4A Protease Protease Inhibitors NS5A NS5B Polymerase NS5A Inhibitors Polymerase Inhibitors Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012 Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 SPRINT-2 BOC: fixo** BOC-RGT* Ghany MG et al, Hepatology 2011 SOC: PEG+RBV Lead-in: 4 sem 30% SVR (%) *triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 resposta virologia rápida (RVR: 4ª sem) e RVS Ghany MG et al, Hepatology 2011 Sprint-2 Lead-in: 4 sem BOC: fixo** SOC: PEG+RIBV BOC-RGT* SVR (%) *triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 Ghany MG et al, Hepatology 2011 ADVANCE Telaprevir* SOC PEG+RIBV) Telaprevir** 30% SVR (%) *triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + PEG Ribav se (-) 4 e 12 sem: para 24sem **triplo com Telaprevir 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 8 sem + PEG Ribav se (-) 4 e 12 sem: para 24sem Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 RVR: neg sem 4 e 12 & duração do tratamento ILLUMINATE Ghany MG et al, Hepatology 2011 SVR (%) triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + se ERVR na sema 20 recebia mais 4 sem ou 28sem de PEG Ribav; se não eRVR: mais 24sem SOC Boceprevir: Pacientes não respondedores a tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina Ghany MG et al, Hepatology 2011 RESPOND -2 Lead-in: 4 sem BOC: RGT** SOC: PEG+RIBV BOC- fixo* SVR (%) * Triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem (total 48sem) **triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem (se neg nas sem 8 e 12) (total 36sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem +12 sem SOC (se neg só na 12sem) (total 48sem) Telaprevir: Pacientes não respondedores a tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina Ghany MG et al, Hepatology 2011 REALIZE TELAPREVIR* SOC PEG+RIBV) TELAPREVIR** SVR (%) **triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + 36 SEM PEG Ribavvirina (48sem) **: com lead in Inibidores de protease: interação droga-droga Boceprevir e Telaprevir: metabolização hepática (via cit. P450 CYP3A ). Inibidores do CYP3A : podem aumentar a concentração plasmática de drogas metabolizadas pela mesma via: .prolongar efeito terapêutico e/ou .provocar toxicidade Uso concomitante de drogas que induzem CYP3A pode : diminuir a concentração plasmática de boceprevir ou telaprevir e reduzir seus efeitos terapêuticos Telaprevir: inibidor do transporte de PGP e pode aumentar a concentração plasmática de drogas que são substratos para PGP transporte e aumentar reações adversas. University of Liverpool (http://www.hep-druginteractions.org) Inibidores de protease: efeitos colaterais Mauss et al, 2012 Boceprevir Anemia Telaprevir prurido cutâneo Disgeusia rash cutâneo prurido cutâneo Desconforto anal rash cutâneo dor anal Desconforto anal dor anal Sangramento anal Náusea vômitos Sangramento anal Diarreia Náusea Anemia Diarreia Insônia cefaleia Mensagens incorporação do Boceprevir e Telaprevir no arsenal terapêutico melhorou a taxa de RVS em pacientes genótipo 1. A resposta guiada permite encurtar o tratamento para 24-28 semanas em proporção significativa de pacientes. Uso em combinação com PEG-IFN e Ribavirina Efeito limitado em não respondedores parciais e nulos Limitação: resistência viral, efeitos colaterais, interação de drogas, não tolerância/não resposta em um grupo imunossuprimido, doença hepática avançada). de pacientes (transplante, Mensagens Novas abordagens usando combinações de DAAs sem IFN com ou sem ribavirina estão em estudo, sendo observada rápida e profunda queda HCV RNA . O HCV poderá ser erradicado com regime sem IFN. A combinação ideal ainda não foi encontrada mas espera-se progresso nesse sentido nos próximos 5-10 anos. A eficácia das novas drogas e combinações têm potencial de propiciar tratamento finito e de curar todos os pacientes infectados. Prof. Dra. Ana Martinelli [email protected] Dra. Marcia Villanova [email protected] Divisão de Gastroenterologia Departamento de Clínica Médica HCFMRP – USP
