O 2 - NEBM

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
s idade, empregada doméstica
Motivo de internamento
– Homem de 47 anos, natural e residente em Mirandela, divorciado, desempregado,
com hábitos alcoólicos de 120 g/dia desde os 17 anos.
– Aos 37 anos teve hematemeses, melenas (transfundido).
– Aos 40 anos teve icterícia, alt. Comportamento e personalidade, desorientação
temporo-espacial e tremor involuntário das extremidades.
– Aos 45 anos edemas dos membros inferiores, escroto e ascite.
– Foi recentemente internado por hematemeses , melenas, equimoses, gengivorragias,
epistáxis, ascite, icterícia e oligúria.
– Exame objectivo: hepatomegalia, aranhas vasculares, ginecomastia e eritema palmar.
Exame objectivo
GV
VGM
2800000/uL
110
TP
29/11,5 seg
12/11,5
Leucócitos
18.500/mm3
4000-10000
AST
275U/L
ALT
85 U/L
<40
Bilirrubina Total
10,8 mg/dl
<1,2
Fosfatase alcalina
180 U/L
(20-90)
Gamaglobulinas
2,4 g/dl
10 mg/dl
<1,6
<1,2
Creatinina
Anticorpos Anti-VHC
Positivos
>4600000
80-100
<35
s idade, empregada doméstica
Motivo de internamento
– Ao 15° dia de internamento veio a falecer.
– A autopsia revelou cirrose micronodular e nódulo de carcinoma hepatocelular
(hepatoma).
Exame objectivo
Cirrose
Carcinoma hepatocelular
etanol
congéneres
metanol
butanol
aldeídos
ésteres
fenóis
histamina
taninos
ferro
chumbo
cobalto …
ABSORÇÃO
METABOLIZAÇÃO GÁSTRICA
desidrogenase do álcool
(H>M)
DISTRIBUIÇÃO
EXCREÇÃO
2-10%
suor
ar expirado
urina
1g  1,25 ml
10 g etanol (7-11 g)
340 ml
115 ml
43 ml
METABOLIZAÇÃO
ETANOL
±10 g/h
ACETALDEÍDO
ACETATO
ALCOOLEMIA
20 mg/dl
• Alterações cognitivas,
comportamentais e
psicomotoras
80-100 mg/dl
• Narcose induzida pelo álcool
400 mg/dl
• Morte
Estão descritos casos de pessoas vigis com
alcoolemia de 600 mg/dl
!
Capacidade de lidar eficazmente com doses
progressivamente maiores da substância
Tolerância
comportamental
Aprendizagem
Tolerância
farmacocinética
Indução da ADH
e do sistema
MEOS
Tolerância
farmacodinâmica
ou celular
Adaptação
celular
ETANOL (CH3CH2OH)
NAD+
NADPH, O2
H2O2
MEOS
ADH
CAT
(CYP 2E1)
NADH
NADP, O2-,
H2O2
H2O
O2
O2
ACETALDEÍDO (CH3CHO)
NAD+
ALD
H
NADH
XO
AO
O2-, H2O2
O2-, H2O2
ACETATO
Acetil
tiocinase
ACETILCoA
CoA
ATP
AMP
CONSUMO EXCESSIVO
DE BEBIDAS
ALCOÓLICAS
MÁ NUTRIÇÃO PRIMÁRIA
MÁ NUTRIÇÃO
SECUNDÁRIA
ETANOL
VIAS NÃO OXIDATIVAS
(→etilésteres de ác.
gordos)
ACETALDEÍDO
NADH
R * O 2*
Interferência
s
Sinergismos
Antagonism
os
CONGÉNERES
EFEITOS
PRÓPRIO
S
INDUÇÃO DOS SISTEMAS
MICROSSÓMICOS DE
OXIDAÇÃO
ENDOTOXINA
CITOCINAS
(IL1, FNT, IL6,
IL8...)
EFEITOS
DIRECTOS
(membranas)
SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
HEPATOMEGALIA
ICTERÍCIA
ASCITE
EDEMAS
*ERITEMA PALMAR
*ANGIOMAS
AUMENTO DAS PARÓTIDAS
AUMENTO DAS GLÂNDULAS LACRIMAIS
CLUBBING
ESPLENOMEGALIA
DIMINUIÇÃO DO TECIDO MUSCULAR
*ALOPÉCIA
GINECOMASTIA
*ATROFIA TESTICULAR
HEPATOMEGALIA
 A hepatomegalia mede-se pela distância vertical em centímetros entre
a zona de transição do timpanismo e macissez na superfície anterior
do tórax e o bordo inferior do fígado (em
inspiração profunda).
Método de palpação do
fígado:
Para palpar o bordo hepático
colocar os dedos logo abaixo da
margem costal e pressionar com
firmeza.
Pedir ao doente que inspire
profundamente.
Pode sentir-se o bordo hepático
contra os nosso dedos ou deslizar
sob a nossa mão na expiração.
Um fígado normal não é doloroso.
Doença hepática alcoólica
•
Esteatose (fígado gordo)
•
Esteato-hepatite alcoólica (ASH)
(hepatite alcoólica)
• Fibrose hepática
• Cirrose
Doença hepática alcoólica
Fígado gordo
Esteatose
Células hepáticas balonizadas e contendo
vacúolos de gordura
Doença hepática alcoólica
Esteato-hepatite alcoólica
CAB
esteatose , inflamação acinar com
neutrófilos e necrose
megamitocôndrias
AE1/AE3
corpos hialinos de Mallory (CHM)
Doença hepática alcoólica
Fibrose hepática
CAB
Esclerose perivenular e perissinusoidal e fibrose portal
Cirrose
Tricrómio
cirrose micronodular
regeneração nodular e esteatose
hemossiderose
Perls
Cirrose
Carcinoma hepatocelular



O etanol não parece ser um carcinogénio directo
O acetaldeído é mutagénico e pode actuar como promotor
Há congéneres que podem ter acção carcinogénica
Efeitos indirectos










Activação de procarcinogénios
Penetração de carcinogénios nas mucosas (solvente)
Citotoxicidade e regeneração
Cirrose (regeneração - proliferação celular)
Carências nutricionais
Infecção pelos vírus das hepatites C e B
Imunossupressão
Alteração do metabolismo dos estrogénios
Alteração do metabolismo do ADN
Carência de vitamina A (aumento da degradação hepática de
retinol)
SHUNTS (ANASTOMOSES) PORTO-SISTÉMICAS
ESTÁDIOS CLÍNICOS DA ENCEFALOPATIA HEPÁTICA
ESTÁDIO I
a – Asterixis
ESTÁDIO II
a – Asterixis
ESTÁDIO III
a – Asterixis
ESTÁDIO IV
a – Asterixis
(+), desorientação intermitente e confusão
(++), sonolência e comportamento alterado
(+/-), estupor, mas responde a estímulos dolorosos
(-), coma, não responde a estímulos
Asterixis é um tremor grosseiro, em adejo, que se demonstra mais
facilmente nas mãos
ASTERIXIS
ENCEFALOPATIA HEPÁTICA - PATOGÉNESE
DESCONHECIDA
a – Amónia (fígado bypassado)
b – Mercaptanos (metionina)
c – Ácidos gordos de cadeia curta
d – Fenóis
e – GABA
f – Octopamina
g – Aminoácidos aromáticos
h – Benzodiazepinas endógenas
FACTORES PRECIPITANTES DE ENCEFALOPATIA HEPÁTICA
1 AUMENTO DA SOBRECARGA DE SUBSTÂNCIAS AZOTADAS
a – Hemorragia gastro-intestinal
b – Excesso de proteínas na dieta
c – Azotemia
d - Obstipação
2 ALTERAÇÕES ELECTROLÍTICAS
a – Hipocaliemia
b – Alcalose
c – Hipóxia
d - Hipovolemia
3 MEDICAMENTOS
a – Opióides, tranquilizantes, sedativos
b - Diuréticos
4 DOENÇA VENO-OCLUSIVA (cirurgia, infecção)
ENCEFALOPATIA HEPÁTICA: EEG
ASCITE
ASCITE
Cirrose :
- Hipoalbuminemia (diminuição da pressão oncótica plasmática)
- Aumento da resistência vascular intra-hepática (aumento da
pressão portal)
- Aumento da drenagem linfática hepática
- Diminuição do volume intravascular efectivo (diminuição da
perfusão renal (Renina-angiotensina-aldosterona – retenção de
Na+)
HIPERTENSÃO PORTAL
HIPERTENSÃO PORTAL
VARIZES ESOFÁGICAS: ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA
HIPERTENSÃO PORTAL: CONSEQUÊNCIAS
GINECOMASTIA
ARANHA VASCULAR
TELANGIECTASIAS FACIAIS (spider naevi)
 pequenos vasos arteriais a partir dos quais irradiam numerosos vasos
dilatados, facilmente obliterados pela pressão
 Constituem ESTIGMAS DE DOENÇA HEPÁTICA CRÓNICA
juntamente com o eritema palmar, alts. do sistema piloso,
alts. das unhas, dedos em baqueta de tambor, ginecomastia.
TESTES DE FUNÇÃO/LESÃO HEPÁTICA
ICTERÍCIA
Hepatopatias
Colestase
Pré-hepática
Intra-hepática
Pós-hepática
Colestase
Hiperbilirrubinémia
Conjugada
–  transportadores de membrana (S. Dubin-Johnson, Rotor)
– Obstrução ao fluxo biliar
Não-conjugada
– Produção excessiva de bilirrubina
- Anemia hemolítica
- Reabsorção de sangue - hemorragia interna
- Eritropoiese ineficaz - anemia perniciosa, talassémia
– Deficiência da captação hepática
- induzida por drogas
- def. enzimática genética – S. Gilbert
– Deficiência da conjugação hepática
- Def. enzimática genética – S. Crigler-Najjar
- hepatite viral ou induzida por drogas
- cirrose
Colestase
Hiperbilirrubinémia
Não-conjugada
– Produção excessiva de bilirrubina
- Anemia hemolítica
- Reabsorção de sangue - hemorragia interna
- Eritropoiese ineficaz - anemia perniciosa, talassémia
–Deficiência da captação hepática
- induzida por noxas
- def. enzimática genética – S. Gilbert
Obstrução pré-
hepática
Colestase
Hiperbilirrubinémia
Não-conjugada
– Deficiência da conjugação hepática
- Def. enzimática genética – S. Crigler-Najjar
- hepatite viral ou induzida por drogas
- cirrose
Obstrução intra-hepática
Colestase
Hiperbilirrubinémia
Conjugada
–  transportadores de membrana (Síndrome Dubin-Johnson,
Rotor)
– Obstrução fluxo biliar
Obstrução pós-hepática
HIPERGAMAGLOBULINEMIA
Hepatopatia Aguda
Clínica
Evolução de sintomas e sinais num período < 3 meses
Prevalência de sintomas e sinais num período < 6 meses
Tipo
depende do período entre o aparecimento de icterícia e o
desenvolvimento de encefalopatia
– Hiperaguda: < 7 dias
– Aguda: 8 a 28 dias
– Subaguda: 5 a 12 semanas
Hepatopatia
Induzida por Fármacos
– Intrínseca ou Esperada: paracetamol, tetracloreto de carbono
- dose-dependente
- susceptibilidade individual dependente de factores genéticos
– Idiossincrática ou Imprevisível: halotano, clorpromazina,
isoniazida
- dependente de factores individuais:
- metabolização
- desenvolvimento da resposta imune
- Síndrome de Reye
- Esteatose hepática microvesicular
- Aspirina em crianças < 12 anos e síndrome febril viral
- Relação causal ainda não demonstrada
Hepatopatia
Induzida por Fármacos
Radicais livres de O2
Lesão de macromoléculas
Peroxidação
lipídica
Inactivação:
– Proteínas
– Enzimas
– Receptores
– Transportes
Lesões do ADN
Clivagens polissacáridos
Insuficiência Hepática Aguda
Virais
Hepatites A e E
Hepatites B e C
– Infecção aguda  infecção crónica
Hepatite D
– infecção concomitante pelo vírus B
Vírus Epstein-Barr
Citamegalovírus
Inflamação do parênquima hepático
Diagnóstico diferencial através de testes específicos
Hepatite A
Picornavirus (RNA)
Factores de virulência
– cápside
– contagioso em fase pré e pós-sintomática
Transmissão fecal-oral
Incubação – 1 mês (replicação viral lenta)
Patogenicidade
– células NK e T citotóxicas
indução por anticorpos, complemento e IFN-
Infecção aguda, raramente fulminante (mortalidade < 0,5%)
Prevenção
– saneamento básico
higiene pessoal
vacinação
Hepatite B
Hepadnavirus (DNA)
Transmissão – via sanguínea, sexual, parto
Factores de virulência
resistência a desinfectantes / esterilizantes
desenvolvimento insidioso e assintomático da infecção
Patogénese
Contacto
com HBV
Infecção
Replicação
Viral
(hepatotropismo)
Libertação de antigénios
HBs, HBc, HBe
IFN-
 Expressão MHC
Destruição de
hepatócitos
Activação citotóxicas células T
Apresentação de antigénios
HBV ao sistema imune
Hepatite B
Resolução
Depende:
– capacidade de desenvolver resposta imune contra o vírus
-  na hepatite aguda, necrose hepática maciça, reversível
-  necrose pouco extensa, permanência da infecção, progressão para
hepatite crónica.
- Complicações: cirrose, hepatocarcinoma
– Infecção concomitante com agente d (HDV)
- hepatite fulminante, potencialmente mortal
Hepatopatia Aguda
Sintomas e Sinais
Dependentes da etiologia
Sintomas e sinais frequentes
Laboratório
 Bilirrubina sérica (> 300 µmol/L  grave)
 AST e ALT
 Tempo de protrombina (medidor da gravidade)
Hipoglicémia
Hiponatrémia
Hipomagnesémia
Alcalose respiratória
Acidose metabólica
Hepatite Viral Aguda
Sintomas e Sinais
Fase inicial
Lesão hepática
estabelecida
- Anorexia
Laboratório
- Urina escura
- Náuseas
-  AST e ALT (ALT>AST)
- Fezes brancas
- Vómitos
-  Bilirrubina
- Icterícia (+ tardia)
- Astenia
- Hepatomegália
- Mal estar geral
- Dor hipocôndrio direito
- Artralgias
- Neutropenia e linfopenia
transitórias, seguidas por
linfocitose (com linfócitos
atípicos)
- Encefalopatia
- Mialgias
- Cefaleias
- Fotofobia
- Faringite
-  -globulina
- IgG e IgM aumentadas
Menor frequência
- Tosse
- Colestase - obstrução biliar
extrahepática (raro)
- Sintomas gripais
- Esplenomegália
- Febre – 38 a 39 ºC (hepatite A e E)
- Adenopatias cervicais
Insuficiência Hepática Aguda
ENCEFALOPATIA
Alteração da neurotransmissão nos SNC e SNeuro-muscular,
associada à [amónia] elevada no sangue
Edema citotóxico (tumefacção dos neurónios cerebrais)
Edema vasogénico (lesão da barreira hemato-encefálica)
Hipertensão Hipoperfusão e
intracranianalesão neurológica
Insuficiência Hepática Aguda
COLESTASE
Sintomas e Sinais
Astenia
Icterícia
Prurido
Xantomas
Síndrome de mal-absorção
Laboratório
Fosfatase alcalina e -glutamil transpeptidase
aumentadas
Défice de vitaminas lipossolúveis (A, D, K)
CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA
1 HEPATITE (vírica, medicamentosa, isquémica)
a - Aguda
b – Crónica
2 CIRROSE
a - Alcoólica
b - Pós-necrótica
c - Biliar
d - Hemocromatose
e - Outras (D. Wilson, galactosemia, fibrose quística do
pâncreas, deficiência de α1-antitripsina)
CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA
3 DOENÇAS INFILTRATIVAS
a - Glicogénio
b – Gordura
C – Amilóide
D – Linfoma/leucemia
E - Granuloma
4 LESÕES OCUPANDO ESPAÇO
a - Carcinoma hepatocelular
b - Abcesso
c - Quisto
d - Gomas
CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA
5 DOENÇAS FUNCIONAIS ASSOCIADAS A ICTERICIA
a - Gilbert
b – Crigler-Najjar
c – Dubin-Johnson e Rotor
d – Colestases da gravidez e recorrente benigna
CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA BILIAR
1 OBSTRUÇÃO BILIAR EXTRA-HEPÁTICA
a - LITIASE
b – ESTENOSE
c – TUMOR
2 COLANGITE
a – Séptica
b – Cirrose biliar primária
c – Colangite esclerosante
d – Medicamentosa
e - Tóxica
CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA VASCULAR
1
2
3
4
5
CIRROSE CARDÍACA E ESTASE PASSIVA CRÓNICA
TROMBOSE DA VEIA HEPÁTICA
TROMBOSE DA VEIA PORTA
MALFORMAÇÕES ARTERIOVENOSAS
DOENÇA VENO-OCLUSIVA
CAUSAS DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
1 HEPATITE VIRAL (A, B, C, D, E, F)
2 ÁLCOOL
3 METABÓLICA
a – Hemocromatose
b – Doença de Wilson
c – Deficiência de α1 antitripsina
d – Fibrose quística
e – Galactosemia
f - Porfírias
4 DOENÇA BILIAR
a – Obstrução biliar extra-hepática
b – Obstrução biliar intra-hepática
c – Cirrose biliar primária
d – Colangite esclerosante primária
CAUSAS DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
5 OBSTRUÇÃO DO FLUXO VENOSO
a – Síndrome de Budd-Chiari
b – Doença venosa-oclusiva
c – Insuficiência cardíaca direita
6 FÁRMACOS, TOXINAS, DROGAS E QUÍMICOS
7 DOENÇAS IMUNOLÓGICAS
a – Hepatite auto-imune
8 OUTRAS
a – Sarcoidose
b – Neoplasias primárias ou metastáticas
c – Criptogénica
SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICAS DA INSUFICIÊNCIA
HEPÁTICA
METABOLISMO DOS GLÍCIDOS
a – Metabolismo da glicose diminuído (Hiperglicemia)
b – Perturbações da neoglicogénese e da glicogenólise
(Hipoglicemia)
METABOLISMO DOS LÍPIDOS
a – Défice de LCAT (Hipocolesterolemia)
b – Síntese e reabsorção de sais biliares (Esteatorreia)
SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
METABOLISMO PROTEICO
a – Aumento da amoníaco plasmático (encefalopatia)
b – Aumento plasmático de aminoácidos aromáticos (alcalose
metabólica)
c – Aumento de falsos neurotransmissores (encefalopatia)
d – Aumento de neurotransmissores inibidores (serotonina e
GANBA) (encefalopatia)
e – Hipoalbuminemia (edemas e ascite)
f – Deficiente síntese de factores da coagulação dependentes da
vitamina K : II, VII, IX e X (Diátese hemorrágica)
SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
FUNÇÃO BILIAR
a – Conjugação ou eliminação da bilirrubina (icterícia)
b – Fluxo biliar (colestase intra-hepática) (prurido)
METABOLISMO HIDROSSALINO
a – Retenção de sódio e água (edemas, ascite, hidrotórax)
METABOLISMO HORMONAL
a – Aumento dos níveis de estrogénios (ginecomastia, eritema
palmar, aranhas vasculares)
Hepatopatia
Regeneração
Lenta
Perda de tecido hepático  capacidade de regeneração
acentuada.
Lesões
contínuas

podem
originar
regeneração patológico grave  Cirrose.
processo
de
Mediadores químicos envolvidos
– Hepatic Growth Factor (HGF ou factor de crescimento
hepático)
– TGF-b
L. C., ♀, 39 anos idade, empregada doméstica
Motivo de consulta
– cólicas abdominais, vómitos e diarreia líquida com dejecções múltiplas por dia,
desde há 2 dias. Ingestão de cogumelos 3 dias antes
Antecedentes pessoais
– irrelevantes
Exame objectivo
– Consciente, colaborante, sem sinais de desidratação nem icterícia.
– Pulso: 88 ppm, TA=130 - 70 mmHg
– ACP normal
– Palpação do Abdómen
– hepatomegalia ligeiramente dolorosa e mole (eixo hepático ± 15 cm)
– Não se palpa baço
Hemoglobina
VGM
11g/dL
90
>12,5
80-100
Plaquetas
180.000/mm3
>150000
Leucócitos
18.500/mm3
4000-10000
AST
716 U/L
<35
ALT
1.000 U/L
<40
Taxa de protrombina
< 10%
80-100
Ureia
7,2 mmol/L
Creatinina
92 μmol/L
<133
Na+
132 mmol/L
135-145
K+
3,5 mmoll/L
3,5-5
Cl-
95 mmol/L
98-106
<7,1
Amanita Phalloides ou Capuz da morte
Intoxicação
Maioria de casos de óbito por ingestão de cogumelos
Toxinas termo-estáveis octapeptídicas bicíclicas (Faloidina e
Amanotoxina)
Faloidina ou falotoxina (acção rápida, dose letal: 0,2mg/kg)
• Responsável pelos sintomas iniciais GI da intoxicação,
induzindo alterações da membrana do hepatócito e morte
celular
• ↓ tensão de O2
• Lesão hepatocelular (zona 3)
•Amanotoxina (acção lenta, dose letal: 0,1mg/kg)
• Interfere na transcrição do ADN: liga-se à polimerase II ARN
do núcleo dos hepatócitos, bloqueando a síntese de proteínas
necrose celular
• Dose
•
Baixa: lesão predominantemente renal
•
Alta: lesão hepatocelular (-amanitina)
Amanita Phalloides
Clínica da Intoxicação
1º Período de latência
5 a 20 horas
2º Sintomas GI intensos
Diarreia aquosa
Abdominalgias
Vómitos
(oligúria, choque, cianose)
3º Período sem sintomas
12 a 24 horas
4º Falência hepato-renal
48 horas
Sem terapêutica, as lesões hepáticas e renais induzem o coma e a morte