ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 32) FÁRMACOS ANTIBIÓTICOS paralisia espástica; e a toxina do cólera que induz a secreção de líquido na luz do intestino, provocando diarréia. A palavra infecção descreve a presença e a multiplicação de um organismo vivo sobre o hospedeiro ou dentro dele. As endotoxinas não contêm proteínas, não são liberadas ativamente pela bactéria durante o crescimento, e não possuem atividade enzimática. São constituídas de lipídios e polissacarídeos, encontrados na parede celular das bactérias gram-negativas. As endotoxinas são potentes ativadores de vários sistemas reguladores em seres humanos. Pequenas quantidades no sistema circulatório podem causar coagulação, sangramento, inflamação, hipotensão e febre. Doença infecciosa são as lesões ou danos patológicos decorrentes de uma infecção parasitária. A gravidade de uma doença infecciosa pode variar de leve a acarretando risco de vida para o indivíduo, dependendo de muitas variáveis, como a saúde do hospedeiro quando da infecção e a virulência do microrganismo (potencial de produção de doença). Um grupo selecionado de microrganismos, designados como patógenos, é tão virulento que raramente são encontrados na ausência de doença. Fatores de aderência, fatores de evasão e fatores invasivos são outras característica das células bacterianas que lhe conferem seu grau de virulência. A evolução da doença infecciosa pode ser dividida em vários estágios distinguíveis depois da entrada do patógeno no hospedeiro: Os antibióticos são fármacos utilizados para o tratamento das infecções bacterianas. No sentido mais estrito, os antibióticos são substâncias produzidas por diversas espécies de microrganismos que suprimem o crescimento de outros microrganismos. Porém, as sulfonamidas e as quinolonas são exemplos de antibióticos sintéticos. - período de incubação = o patógeno inicia a replicação ativa sem produzir sintomas. - estágio prodrômico = aparecimento inicial dos sintomas, ou vaga sensação de mal estar. Febre baixa, mialgia, cefaléia, fadiga, processos mórbidos. Diz-se que a doença é insidiosa quando a fase prodrômica é prolongada. Os antibióticos são classificados de acordo com a sua potência. Os antibióticos bactericidas destroem as bactérias, enquanto os antibióticos bacteriostáticos evitam apenas que aquelas se multipliquem e permitem que o organismo elimine as bactérias resistentes. Para a maioria das infecções, ambos os tipos de antibióticos parecem igualmente eficazes; porém, se o sistema imune está enfraquecido ou a pessoa tem uma infecção grave, como uma endocardite bacteriana ou uma meningite, um antibiótico bactericida costuma ser mais eficaz. - estágio agudo = o hospedeiro sofre impacto máximo do processo infeccioso. Rápida proliferação e disseminação do patógeno. Durante essa fase, subprodutos tóxicos do metabolismo microbiano, a lise celular e a resposta imune organizada pelo hospedeiro se combinam para produzir danos aos tecidos e inflamação. Os quatros mecanismos básicos de ação dos antibióticos são: - período de convalescença = contenção da infecção, eliminação progressiva do patógeno, reparo tecidual e a resolução dos sintomas associados. 1) Ruptura da parede celular bacteriana por inibição da síntese de peptídeoglicanos (penicilina, cefalosporinas, glicopeptídeos, monobactano e carbapenens); 2) Inibição da síntese das proteínas bacterianas (aminoglicosídeos, macrolídeos, tetraciclinas, cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas e rifampicina); 3) Interrupção da síntese do ácido (fluoroquinolona, ácido malidixico); e 4) Interferência no metabolismo normal (sulfonamidas e trimetoprima). - resolução = é a eliminação total de um patógeno do corpo sem sinais ou sintomas residuais de doença. A virulência de um microrganismo pode ser medida através de fatores de virulência, que são substâncias ou produtos gerados por organismos infecciosos que aumentam a sua capacidade de causar doenças. Os principais fatores de virulência são: - toxinas = são as substâncias que alteram ou destroem o funcionamento normal do hospedeiro ou de suas células. As toxinas bacterianas podem ser divididas em exotoxinas e endotoxinas. nucléico Os mecanismos de resistência bacteriana consistem na produção das enzimas que inativam os antibióticos (como as beta-lactamases); mutações genéticas que alteram os locais de ligação dos antibióticos; vias metabólicas alternativas que contornam a atividade antibiótica e alterações na qualidade de filtração da parede celular bacteriana, que impede o acesso de antibióticos ao local alvo do microrganismo. As exotoxinas são as proteínas liberadas pela célula bacteriana durante o crescimento celular. As exotoxinas inativam enzimaticamente ou modificam componentes celulares, ocasionando disfunção ou morte celular. Como exemplo, pode-se citar as toxinas botulínicas que diminuem a liberação dos neurotransmissores pelos neurônios colinérgicos, causando paralisia flácida; a toxina tetânica diminui a liberação dos neurotransmissores pelos neurônios inibitórios, causando 1 Marcelo A. Cabral ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA Mecanismo de ação: Todos os antibióticos betalactâmicos interferem na síntese do peptidioglicano da parede celular bacteriana, após se ligarem à proteína de ligação da penicilina (PLP - transpeptidases e carboxipeptidases). Além disso, o evento bactericida final consiste na inativação de um inibidor das enzimas autolíticas na parede celular, levando à lise da bactéria. - As penicilinas podem ser destruídas por enzimas amidases e betalactamases (penicilinases). O estreptococos não produz betalactamases; - A resistência à penicilina pode ser devida à: • produção de betalactamases pela bactéria; • redução na permeabilidade da membrana externa (aquaporinas); • modificação dos sítios de ligação à penicilina. Principais classes de fármacos antibióticos: 1) Sulfonamidas: (Sulfadiazina, Sulfametopirazina, Sulfasalazina) Sulfametoxazol, Mecanismo de ação: as sulfonamidas competem com o PABA pela enzima diidropteroato sintetase; sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido paraaminobenzóico, um precursor do ácido fólico, que por sua vez é essencial para síntese dos precursores do DNA e RNA bacterianos. A ação da sulfonamida consiste em inibir o crescimento das bactérias: é um bacteriostático. A eficácia terapêutica dos antimicrobianos bacteriostáticos depende do estado imunológico do hospedeiro. - A ação bacteriostática é impedida na presença de pus e produtos de degradação tecidual, visto que contém timidina e purinas, que são utilizadas pelas bactérias para contornar a necessidade de ácido fólico; - A resistência à sulfonamida é mediada por plasmídeo; - Aumento do PABA inibe ação antibacteriana das sulfonamidas. - 2) Trimetroprima: O ácido clavulânico é utilizado juntamente com a penicilina devido seu efeito inibidor de betalactamases. Isso diminui a resistência bacteriana à penicilina. Penicilinas e outros antibióticos são haptenos, moléculas que são muito pequenas para suscitar resposta imunológica, mas que podem se ligar a proteínas séricas e induzir a produção de anticorpos IgE, com conseqüente produção de reação de hipersensibilidade, e até mesmo anafilaxia. - Mecanismo de ação: A trimetroprima inibe a ação do folato, impedindo a formação do tetraidrofolato e, consequentemente, impossibilitando a formação do DNA. É bacteriostática. - Ocorre ação sinérgica quando administradas sulfonamidas e trimetoprima em conjunto para inibir a síntese de DNA bacteriano, pois elas agem na mesma via metabólica, porém em fases diferentes. 4) Cefalosporina: (Cefalexina, Cefuroxima, Cefotaxima, Cefalotina) - Mecanismo de ação: é idêntico ao das penicilinas – interferência na síntese de peptidioglicanos bacterianos após ligação às proteinas de ligação de betalactâmicos. As cefalosporinas possuem sensibilidade variável a betalactamases. Resistência bacteriana ocorre devido às betalactamases codificadas por plasmídeos ou cromossomos; 5) Tetraciclinas: (Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina e Tetraciclina) - Mecanismo de ação: as tetraciclinas inibem a síntese de proteínas ao competirem com tRNA pelo local de ligação. São apenas bacteriostáticos. As tetraciclinas são quelantes de íons metálicos, portanto não devem ser administradas juntamente com leite, antiácidos ou preparações de ferro. Deposita-se nos ossos e dentes amarelando-os. 6) Cloranfenicol: - - 3) Penicilinas: (Benzilpenicilina, Fenoximetilpenicilina, Cloxacilina, Meticilina, Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina e Pipericilina) 2 Mecanismo de ação: o clanfenicol inibe da síntese protéica. Liga-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano. O uso clínico do cloranfenicol deve ser reservado para infecções graves nas quais os benefícios da droga são maiores do que o risco de toxicidade. Não deve ser usado em recém-nascidos. É um bacteriostático, exceto para Haemophilus Influenzae. A resistência é devido à produção de cloranfenicol acetiltransferase, que é mediada por plasmídeo. Marcelo A. Cabral ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA - O cloranfenicol causa depressão da medula óssea resultando em pancitopenia (diminuição dos elementos figurados do sangue). - Utilizada em infecções causadas por bacterióides, infecções das articulações e ossos causadas por estafilococos, e em conjuntivite estafilocócica. Pode causar colite pseudomembranosa, que é a inflamação aguda do cólon devido uma toxina necrosante produzida pelo Clostridium dificile presente na flora intestinal. 7) Aminoglicosídeos: (Gentamicina, Estreptomicina, Amicacina, Tobramicina, Netilmicina, Neomicina, Framicetina) - - 10) Fluoroquinolonas: (Ciprofloxacina, Norfloxacina, Acrosoxacina, Pefloxacina) Mecanismo ação: os aminoglicosídios inibem a síntese de proteínas bacterianas. Sua penetração através da membrana celular da bactéria depende, em parte, do transporte ativo oxigênio-dependente por um sistema transportador poliamínico. O cloranfenicol bloqueia esse sistema, portanto, quando administrados concomitantemente, ocorre antagonismo farmacocinético. - Mecanismo de ação: as fluoroquinolonas inibem a topoisomerase II (DNA girase que é a enzima que produz superespiralamento negativo no DNA), não permitindo a transcrição ou a replicação do genoma bacteriano. A ciprofloxacina é a mais usada. É um antibiótico de amplo espectro, eficaz contra microrganismo gram positivo e gram negativo. É particularmente ativa contra microrganismos gram negativos, incluindo os resistentes às penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosídios. Surgiram cepas resistentes de S. aureus e P. aeruginosa. Indicações clínicas: infecções complicadas das vias urinárias, infecções respiratórias, otite externa invasiva causada por P. aeruginosa (piercim), osteomielite bacilar gram negativa, gonorréia, prostatite e cevicite. - - Resistência se dá pela falha na penetração do fármaco na parede celular, ou pela sua inativação por enzimas microbianas. Espectro antimicrobiano: os aminoglicosídios são eficazes contra microrganismos aeróbicos gram negativos e alguns gram positivos. A gentamicina é o mais usado, porém a tobramicina é mais indicada no combate a P. aeruginosa. São altamente polares e não são absorvidos no TGI. São utilizados principalmente em septicemia. Podem causar ototoxidade e nefrotoxidade. - 11) Glicopeptídeos: (Vancomicina - é um bactericida, exceto estreptococos) 8) Macrolídeos: (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Anfotericina - antifúngico) - . - Mecanismo de ação: a vancomicina atua ao inibir a síntese da parede celular. É eficaz contra bactérias gram positivas, incluindo o MRSA (Staphilococus aureus resistente a meticilina. A meticilina é uma penicilina semi-sintética resistente às betalactamases). A vancomicina age de modo sinérgico com aminoglicosídios. Deve ser administrada por via intarvenosa. Ela só é administrada por via oral para combater o clostridium dificile, uma vez que não é absorvida pelo TGI. Uso clínico: colite pseudomembranosa e infecções por estafilococos resistentes à múltiplas drogas. A vancomicina é opção nas infecções estafilocócicas graves em pacientes alérgicos a peniclina e cefalosporina. Mecanismo de ação: os macrolídeos ligam-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano inibindo a síntese de proteínas bacterianas através de um efeito sobre a translocação. Sofrem competição pelo cloranfenicol e pela clindamicina. - - Espectro de ação: Eritromicina – é uma alternativa à penicilina – bactérias gram positivas; Azitromicina – menos ativa contra gram positivos, porém eficaz contra H. influenzae e toxoplasma gondii. Tratamento das infecções do trato respiratório inferior (faringite, tonsilite) e superior (pneumonia e bronquite), infecções da pele e tecidos moles e otite média. Posologia: adultos, 1 dose diária de 500mg durante 3 dias, ou tratamento de primeira dose de 500mg e depois mais quatro doses diárias de 250mg. Crianças, vide bula conforme peso. Claritromicina – H. influenzae, Mycobacterium avium e H. pilori. - Utilizados no tratamento da difteria, coqueluche, pneumonia, diarréia bacteriana. Claritromicina + amoxicilina + omeprasol – tratamento do H. pilory. - 12) Agentes antimicobacterianos: - - As principais infecções micobacterianas são: Tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) e hanseníase (Mycobacterium leprae). a) drogas utilizadas no tratamento da tuberculose: - Terapia farmacológica composta: - primeira fase = duração de dois meses - isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol. - Segunda fase = duração de quatro meses – isoniazida e rifampicina. 9) Lincosamidas (clindamicina): - Ofloxacina, Mecanismo de ação: a clindamicina inibe a síntese de proteína, semelhante ao observado para os macrolídios e o cloranfenicol. A clindamicina é ativa contra cocos gram positivos, incluindo estafilococos resistentes à penicilina, e contra muitas bactérias anaeróbicas. • 3 ISONIAZIDA: Atividade limitada à micobactérias. É bacteriostática. Marcelo A. Cabral ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA - Mecanismo de ação – inibe a síntese de ácidos micólicos, que são componentes da parede celular. aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo mês de tratamento. O metabolismo da isoniazida depende de fatores genéticos que determinam se o indivíduo é um acetilador lento ou rápido. b) Fármacos utilizados no tratamento da hanseníase: - • RIFAMPICINA: - É uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA polimerase das micobactérias. Induz as enzimas do metabolismo hepático. Pode-se verificar rápido desenvolvimento de resistência. • ETAMBUTOL: - Inibe o crescimento das micobactérias. Pode surgir rapidamente a resistência. - tratamento durante 6 meses com dapsona e rifampicina no caso de hanseníase paucibacilar (poucos bacilos); tratamento durante 2 anos com rifampicina, dapsona e clofazimina no caso de hanseníase do tipo lepromatoso. 13) Outros antimicrobianos beta-lactâmicos: • PIRAZINAMIDA: - É um agente tuberculostático intracelulares. Rápida resistência. contra - Carbapenêmicos: Imipenem: Mecanismo de ação: atua da mesma forma que os outros agentes beta-lactâmicos: interfere na síntese do peptidioglicano da parede celular bacteriana. micobactérias - Segundo a Nota Técnica sobre as mudanças no tratamento da tuberculose no Brasil para dultos e adolescentes, do Programa nacional de Controle da Tuberculose – Ministério da Saúde, foi adotado um novo sistema de tratamento para a tuberculose, a ser aplicado aos indivíduos com 10 anos ou mais de idade. A mudança consiste nas seguintes ações: - introdução do etambutol como quarto fármaco na fase intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema básico, e tem como justificativa a constatação do aumento da resistência primária à isoniazida, e também a resistência primária à isoniazida associada à rifanpicina. - introdução da apresentação em comprimidos com dose fixa combinada dos 4 fármacos (4 em 1) para a fase intensiva do tratamento. Os comprimidos são formulados com doses reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relação às anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudança da apresentação dos fármacos são, entre outras, o maior conforto do paciente pela redução do número de comprimidos a serem ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de fármacos e a simplificação da gestão farmacêutica em todos os níveis. Para crianças até 10 anos continua sendo preconizado o tratamento anterior que consiste na tomada de três fármacos apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase intensiva de tratamento. Monobactâmicos: Aztreonam: Mecanismo de ação: interfere na síntese do peptidioglicano da parede celular bacteriana. É apenas ativo contra bactérias Gramnegativas aeróbicas, e é resistente à maioria das betalactamases. Locais de atuação das principais classes de antibióticos: Esquema básico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH): Mecanismos bioquímicos de resistência a antibióticos: - Produção de enzimas que inativam o fármaco: por exemplo, as betalactamases, que inativam a penicilina; acetiltransferases, que inativam o cloranfenicol; quinases e outras enzimas, que inativam os aminoglicosídios. - Alteração dos locais de ligação de fármacos: isto ocorre com os aminoglicosídios, a eritromicina e a penicilina. - Redução da captação do fármaco pela bactéria: por exemplo, tetraciclinas. - Alterações de enzimas: por exemplo, a diidrofolato redutase torna-se insensível à trimetoprima. Preconiza-se a solicitação de cultura, identificação e teste de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para 4 Marcelo A. Cabral ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA - Muitas bactérias patogênicas desenvolveram resistência aos antibióticos comumente utilizados; são exemplos: Algumas cepas de estafilococos e enterococos são resitentes a praticamente todos os antibióticos atuais – sendo a resistência transferida por transposons e/ou plasmídios. Esses microganismos podem causar infecções hospitalares graves e praticamente intratáveis. Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis tornaram-se resistentes à maioria dos agentes antituberculose. O grave problema clínico acarretado pelos estafilococos com resistência devido à produção de betalactamases havia sido solucionado com o desenvolvimento de penicilinas semi-sintéticas (como a meticilina) e novos antibióticos betalactâmicos (monobactâmicos e carbapenens), que não eram sensíveis à inativação por essas enzimas. Porém, surgiram cepas resistentes à meticilina (MRSA – Stafilococos aureus resistentes a meticilina) que passaram a apresentar um sítio de ligação adicional de betalactâmicos. Até ultimamente, o glicopeptídio vancomicina era o antibiótico de último recurso contra o MRSA, mas, ominosamente, em 1997, foram isoladas cepas de MRSA resistentes a esse fármaco. prótese valvar) Endocardite aguda prótese valvar) Acne vulgaris Antraz cutâneo Ace rosásea Erisipela Impetigo Úlceras de decúbito infectadas Mordedura de cão/gato Exemplos de tratamentos empíricos das infecções: Infecção Bronquite crônica Pneumonias Pneumonia por aspiração Coqueluche Amigdalite e faringite Otite externa Otite média Sinusite Gastrenterite (somente graves) Enterocolite (C. difficille) Diarréia dos viajantes Úlcera duodenal (H. pylori) Cólera Febre tifóde Infecção urinária aguda Meningites (adultos) Gonorréia Sífilis Infecção Uretrite Cancro mole Escabiose Endocardite aguda (sem (com Osteomielite (adultos) Fármacos primeira escolha Amoxicilina/clavunato Penicilina G, vancomicina Clindamicina, penicilina G Eritromcina, trimetroprima Geralmente possui origem viral Gotas auriculares de Polimixina B + neomicina + hodrocortisona Amoxicilina/clavu, penicilina. Amoxicilina/clavunato Ampicilina, amoxicilina Vancomicina, metronidazol (oral) Fluorquinilonas, trimetropima Amoxicilina/ metronidazol/ claritromicina/ composto de bismuto Tetraciclinas Cloranfenicol, amoxicilina, ciprofloxacina Trimetropima/sulfametoxazol, amoxicilina/clavunato, azitromicina Penicilina G cristalina, clorafenicol, ampicilina Penicilina G procaína, amoxicilina/probenecida Penicilina G benzatina Fármacos primeira escolha Doxicilina, azitromicina Azitromicina, amoxicilina/clavunato Permetrina, benzoato de benzila (tópicos) Penicilina G cristalina, Artrite séptica (adultos) Tétano Leptospirose Peste Septicemia (adultos) situações especiais sem Conjuntivite Pé diabético Pé diabético recorrente crônico Infecção Doenças dos legionários Febre reumática Febre recorrente Salpingite – inflmação pélvica 5 vancomicina + gentamicina Vancomicina + gentamicina + rifanpicina Doxicilina, eritromicina, clindamicina – todas associadas a isotretionina tópica Penicilina G cristalina Doxicilina, metronidazol (tópico) Penicilina G procaína ou benzatina, azitomicina, eritromicina Amoxicilina/clavunato, azitromicina, eritromicina Aminoglicosídeos antipseudomonas + clindamicina ou cloranfenicol. Usar sulfadiazina de prata (tópico) Amoxicilina/clavunato, ampicilina Penicilina antiestafilocócica, cefalosporinas, fluorquinolonas Clindamicina, vancomicina, penicilina antiestafilocócica Penicilina G cristalina, tetraciclinas, eritromicina Penicilina G critalina, doxicilina, tetraciclinas Estreptomicina, gentamicina, cloranfenicol, doxicilina Cefalosporinas parenterais de 3ª geração ou penicilinas antipseudomonas + aminoglicosídeos antipseudomonas; ampicilina + aminoglicosídeos antipseudomonas + clindamicina ou imipinem/cilastatina Neomicina/polimixin B /gentamicina ou cirpofloxacina em colírio Clindamicina ou cefalosporina oral de 1ª geração Infecção leve: ciprofloxacina + clidamicina; Infecção grave: penicilina antiestafilocócica + aminoglicosídeos antipseudomonas + clindamicina. Fármacos primeira escolha Eritromicina Penicilina G benzatina (IM) Doxicilina, rifampicina Clindamicina + aminoglicosídeo antipseudomonas, cefalosporina + tetraciclinas Marcelo A. Cabral ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA Referências Bibliográficas 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005. 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004 9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010. ЖЖЖЖЖЖ 6 Marcelo A. Cabral