Estudos de recristalização de fármacos antiretrovirais 1. Objetivos 2
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Estudos de recristalização de fármacos antiretrovirais Paparidis, N. P. F. S. Instituto de Física de São Carlos, IFSC, USP 1. Objetivos A ocorrência de sólidos farmacêuticos em diferentes formas sólidas resulta em diferentes propriedades físico-químicas que podem afetar 1,2 sua atividade biológica . Neste trabalho foram realizadas recristalizações dos fármacos Didanosina, Estavudina, Indinavir, Lamivudina e Zidovudina(AZT), todos antiretrovirais utilizados no tratamento da AIDS, com o objetivo de desenvolver uma metodologia de recristalização e identificar novos polimorfos dos medicamentos. 2. Materiais e Métodos Amostras de 10mg de cada um dos fármacos foram solubilizadas em 5ml de solvente orgânico. Os solventes orgânicos empregados nas recristalizações foram: 1Octanol, Acetato de Etila, Acetona, Acetonitrila, Clorofórmio, Diclorometano, Dimetilsulfóxido, Etanol, Éter de Petróleo, Hexano, Isopropanol e Metanol. Além dos solventes puros, foram também empregadas misturas binárias destes e soluções aquosas de NaOH e HCl para gerar diferentes condições de pH. Em algumas amostras foi adicionado Ácido Ascórbico, Ácido Cítrico ou Ácido Maleico na proporção estequiométrica 1:1 com o fármaco para atuar como co-cristalizantes(Tabela 1): Ácido Ascórbico Ácido Cítrico Ácido Maleico AZT.............................6,59mg Didanosina.................7,45mg Estavudina..................7,85mg Lamivudina.................7.68mg Indinavir......................2,87mg AZT.............................7,19mg Didanosina.................8,13mg Estavudina..................8,57mg Lamivudina.................8,38mg Indinavir......................3,13mg AZT.............................4,34mg Didanosina.................4,91mg Estavudina..................5,18mg Lamivudina.................5,06mg Indinavir......................1,89mg Tabela 1: Co-Cristalizantes utilizados Após evaporação espontânea do solvente os monocristais obtidos foram analisados por difração de raios-X de monocristal em um difratômetro Enraf-Nonius Kappa-CCD utilizando radiação MoKα (0.71073Ǻ) e foram determinados os parâmetros de cela unitária. 3. Resultados Os valores obtidos foram confrontados com o banco de dados Cambridge Structural Database(CSD). As amostras já analisadas revelaram uma variedade de polimorfos e pseudopolimorfos dos medicamentos já descritos, porém devido ao longo tempo demandado pela cristalização muitas das amostras ainda não foram analisadas. A Figura 1 mostra um cristal de Lamivudina obtido evidenciando sua simetria externa. Não foram observados polimorfos desconhecidos dos fármacos estudados até o presente momento. Figura 1: MEV de cristais da forma polimórfica II da Lamivudina obtidos (Aumento de 120x). 4. Conclusões Foi possível criar protocolos de recristalização para os fármacos e racionalizar para as amostras já analisadas a influência das variáveis exploradas na obtenção de cada polimorfo. 5. Referências Bibliográficas [1]Haleblian, J. et al. J. Ph. Sci. 64, 1269, 1975. [2]Morissette, S. L. et al. PNAS 100, 2180, 2003.
