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22nd ABCr & 1st LACA
São Paulo, September 2015
Picrato de Lamivudina, 3TCH.pic: Em busca de novos síntons moleculares, para a
modulação de propriedades de estado sólido e farmacêuticas.
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J. C. Tenorio , J. Ellena .
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Instituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo, São Carlos, Brasil.
A importância da engenharia de cristais aplicada para o aprimoramento de propriedades
farmacológicas de compostos atualmente comercializados na indústria farmacêutica, mediante a
síntese de sais/cocristais, é uma vertente que tem ganhado espaço dentro do campo farmacêutico. Parte
dos esforços feitos nesta abordagem é a busca por novos síntons moleculares gerados entre um coformador e, neste caso, um fármaco. Uma vez que a modulação de algumas propriedades físicoquímicas destes sais/cocristais é uma consequência das interações supramoleculares, por exemplo, a
estabilidade ou a solubilidade entre outras [1]. Neste caso é apresentada a análise cristalográfica por
difração de raios X de monocristal de um sal do fármaco lamivudina, 3TC. Um dos antirretrovirais da
transcriptase reversa, mais utilizados e comercializados atualmente no mundo para o tratamento do
HIV. Trate-se do sal derivado do ácido pícrico, o picrato de lamivudina, 3TCH.pic. Este sal orgânico é
uma nova modificação cristalina do 3TC, o qual cristaliza no grupo espacial ortorrômbico P212121,
com um par iônico por unidade assimétrica. Um aspecto característico deste novo sal é a formação de
um novo sínton molecular, denominado sínton: Dois doadores/Três aceptores (2D/3A), não reportado
dentro das estruturas cristalinas conhecidas do fármaco 3TC até agora [2,3], no qual há a presença de
dois centros doadores (Nitrogênios imídico e amínico da citosina) e três centros aceptores (Oxigênios
dos grupos fenol e nitro do ácido pícrico) de ligações de hidrogênio. As implicações da estabilidade e
recorrência deste sínton molecular, como também, das demais interações intermoleculares envolvidas
no empacotamento cristalino são discutidas. Resultados envolvendo outras técnicas suplementares
para caraterização de estado sólido desta modificação cristalina também serão apresentados (Raios X
de pó, Infravermelho, Raman e Microscopia Térmica “Hotstage’’). Este estudo de caracterização
cristalográfica e estrutural pretende prever determinadas propriedades (estabilidade estrutural) as quais
possam futuramente estar relacionadas com aplicações farmacêuticas para o melhoramento do
desempenho do fármaco da lamivudina 3TC.
Figura 1: Estrutura do sal 3TCH.pic (esquerda). Mapa de densidade residual por síntese de Fourier
diferença (direita) dos fragmentos envolvidos no sínton molecular (2-D/3-A). As linhas sólidas e as
tracejadas são contornos positivos e negativos. Os níveis de contorno são intervalos de 0,1 Å-3.
[1] Wouters, J., Pharmaceutical Salts and Co-crystals; Royal Society of Chemistry, Cambridge
(2011).
[2] Tenorio , J., Ellena, J., CrystEngComm, Advanced Article (2015).
[3] da Silva, C., Martins, F., CrystEngComm, 15, 6311 (2013) .
Agradecimentos: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo FAPESP