Farmacologia dos Colinérgicos
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Universidade Federal Fluminense Departamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia Farmacologia dos Agonistas Colinérgicos Profa. Elisabeth Maróstica I.Introdução SISTEMA NERVOSO CENTRAL SNA: transmissores e efetores Glândulas Músc. liso Músc. cardíaco Glândulas Músc. liso Músc. cardíaco II.Transmissão Colinérgica NEURÔNIO COLINÉRGICO COLINA COLINA Hemicolínio ACETIL COENZIMA A 1. Síntese Vesamicol ACh e Liberação da Acetilcolina 4-aminopiridina ACh Colina Acetil Transferase ACh, ATP vesiculina α- latrotoxina α2 M2 Toxina botulínica ACh Colina + AChE Acetato Anticolinesterásicos COLINORRECEPTOR 2. Sítios de Ação da Acetilcolina ¾ membranas celulares dos tecidos inervados por fibras pós-ganglionares parassimpáticas Muscarínicos ¾ membranas celulares dos tecidos inervados por fibras pós-ganglionares simpáticas colinérgicas (gl. sudoríparas e vasos musc. esquelética) ¾ membrana pré-sináptica de terminações nervosas simpáticas e parassimpáticas Nicotínicos ¾ gânglios autonômicos ¾ placa motora ¾ células da supra-renal 3. Receptores de Acetilcolina Nicotínicos Muscarínicos canais iônicos (Nm e Nn) acoplados à proteína G (M1 a M5) Ag III. Agonistas Colinérgicos (Muscarínicos) Amanita muscaria Alcalóides naturais e sintéticos Ésteres de colina 1. Agonistas Colinérgicos (sinté (sintético) Arecolina Agonistas Colinérgicos + + 2.Mecanismo de Ação dos Agonistas Muscarínicos M2 , M4 M1, M3 , M5 PLC Gq (+) DAG PKC AC Gi (-) PKC proteínas IP3 AMPc ATP proteínas-PO4 PKA Ca++ proteínas-PO4 ↑↑ Ca++ PKA proteínas Podem ativar outros sistemas enzimáticos como PLA2 e PLD Outras vias de transdução podem ativar outros efetores através de “βγ” como MAPK e canais de K+ mAChR Rac-1 PKC Ras sos MLK? Grb2 Raf S h c Src β γ PI3kγ MEKK SEK JNK Fatores de transcrição α Citoplasma MEK MAPK Proliferação e diferenciação celular PP Núcleo 3.Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos / (M2) / M1 Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos 3.1. Sistema Cardiovascular ¾ Efeito inotrópico negativo (↓ força de contração cardíaca- M2) ¾ Efeito cronotrópico negativo (↓ frequência cardíaca- M2) ¾ Efeito dromotrópico negativo (↓ taxa condução-nódulos sinoatrial, atrioventricular)- M2 ¾ Vasodilatação (todos os leitos vasculares- M3 / NO) 3.2. Sistema Gastrointestinal ¾ Contração do músculo liso do TGI → (M3: PLC, IP3/DAG e abertura canal de Ca++ L ¾ Estimulação da secreção ácida (M1) M2: PI3quinase, Src, ERK, p38 MAPK) Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos 3.3. Sistema Genitourinário ¾ Contração do músculo destrusor da bexiga urinária ¾ Relaxamento dos músculos trígono e esfíncters ¾ Contração do músculo liso do epidídimo, ducto deferente, vesícula seminal e próstata ¾ TR feminino → contração do miométrio ¾ Envolvimento na proliferação celular da próstata e células de Sertoli e secreção da próstata e epidídimo. Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos 3.4. Sistema Nervoso Central ¾ Regulação de funções cognitiva (memória e aprendizagem), comportamental, sensorial e motora. ¾ Transmissão colinérgica tem importância em várias patologias como Alzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depressão, entre outras Alzheimer → agonistas M1 em estudo – cevimelina, milamelina, talsaclidina, sabcomelina, xanomelina. 3.5. Outros efeitos ¾ Pulmão → broncoconstrição e ↑ da secreção traqueobrônquica ¾ Glândulas → ↑ da secreção salivar, sudorípara e lacrimal ¾ Olho → contração dos músculos circular e ciliar da íris (acomodação visual) Efeitos de Agonista Colinérgico Sobre o Olho 4. Usos Terapêuticos dos Agonistas Colinérgicos 9 Betanecol (urecolina) → estimular músculo liso do TGI e bexiga em certos quadros neurológicos ou pós-cirúrgicos de atonia. (v.o. 10-20 mg/3xdia, ou s.c.) 9 9 Pilocarpina → glaucoma xerostomia (sol. oftálmica 0,5-4%) (v.o. 5-10 mg/3xdia) Cevimelina → xerostomia (v.o. AP, - ef. colaterais) 9 Agonistas M1-seletivos (em estudo) → dç de Alzheimer (agonista M1 reduz síntese de β-amilóide s/ M2 pré-sináptico q/ ↓ lib. ACh) 5. Efeitos Adversos de Agonistas Colinérgicos ¾ Sudorese ¾ Cólicas abdominais ¾ Dificuldade de acomodação visual ¾ Salivação, vômito ¾ Dor de cabeça Agonistas Colinérgicos Contra-indicações: 9 Asma 9 Distúrbios pépticos ácidos 9 Hipotensão 9 Insuficiência coronariana 9 Hipertireoidismo (fibrilação) Intoxicação por cogumelos: • Inocybe, Clitocybe → sint.colinérgicos (atropina 1-2 mg IM/cada 30min) • Muscaria , Psilocybe e Panaeolus sp → halucinógenos (diazepam) • Amanita phalloides → 90% fatal Inocybe amygdalospora Psilocybe fimetaria Clitocybe geotropa Panaeolus foenisecii Amanita muscaria Amanita phalloides Agonistas Colinérgicos de Ação indireta: Anticolinesterásicos Transmissão Colinérgica e AChE 1. Interação entre ACh e AChE Acetato + Colina ACh AChE Sítio aniônico Sítio esterásico 2. Acetilcolinesterase e Inibidores Anticolinesterásico reversível Anticolinesterásico irreversível Enzima ativada histidina Sítio catalí catalítico Sítio aniônico Serina Glutamato Pralidoxima CarbamilCarbamil-serina Enzima Hidró Hidrólise (lenta) reativada Aminas e Carbamatos Reversíveis 3. Anticolinesterásicos (Eserina) Eserina) Organofosforados Irreversíveis * Galantamina, Rivastigmina, Donepezila → SNC * Sarin, Soman, Tabun→ “gases dos nervos” 6. Usos Terapêuticos dos AntiAChEs ¾ Ílio paralítico (neostigmina - 0,5mg s.c.) ¾ Atonia de bexiga (neostigmina) ¾ Glaucoma (refratário a outros agentes - ecotiofato) ¾ Miastenia gravis (piridostigmina, neostigmina, ambenônio) ¾ Dç de Alzheimer (galantamina, donepezila, rivastigmina) ¾ Intoxicação por anticolinérgicos 9 Efeitos Colaterais: semelhantes aos colinérgicos 4. Intoxicação por Anticolinesterásicos ¾ ¾ ¾ ¾ Sintomas colinérgicos exacerbados (muscarínicos) Fraqueza, fasciculações, paralisia (nicotínicos) SNC: confusão, depressão respiratória, convulsão Neuropatias tardias (independe da AChE) Tratamento: • Cuidados não farmacológicos • Antagonista muscarínico (atropina 2-4mg/10min) • Pralidoxima 1-2g i.v.lenta (p/ organofosforados)
