Aula 2 Medicina
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Farmacologia do SNA Prof. Ms. Daniele Cazoni Balthazar SNC • Todos os estímulos do nosso ambiente causam, nos seres humanos, sensações como dor e calor. Todos os sentimentos, pensamentos, programação de respostas emocionais e motoras, causas de distúrbios mentais, e qualquer outra ação ou sensação do ser humano, não podem ser entendidas sem o conhecimento do processo de comunicação entre os neurônios. SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO SNC SINAPSE QUÍMICA • A maioria das sinapses utilizadas para transmissão do sinal no sistema nervoso centraL da espécie humana são as sinapses químicas, que sempre transmitem esse sinal em uma direção, ou seja, possuem uma condução unidirecional. • Essa é uma característica importante desse tipo de sinapse, permitindo que os sinais atinjam alvos específicos. • Esse evento se inicia com a secreção de uma substância química chamada neurotransmissor, que irá atuar em proteínas receptoras presentes na membrana do neurônio subsequente, promovendo a excitação ou inibição. SNC As substâncias neurotransmissoras mais conhecidas são: acetilcolina, norepinefrina, epinefrina, histamina, ácido gama-aminobutírico, glicina, serotomina e glutamato. SNC SNA Regula processos corpóreos que não estão sob a dependência direta do controle voluntário. Ex: manter respiração; freqüência cardíaca; produção de urina 8 OLHO: 1- Midríase CORAÇÃO: 1 - F.C. e Contratilidade ARTERÍOLAS: Pele e Mucosa - 1; 2 - Contração Vísceras Abdominais - 1- Contração Músc. Esquelético - 2 - Dilatação PULMÃO: 2 - Broncodilatação FÍGADO: 2 - Gliconeogênese MÚSCULO ESQUELÉTICO: 2 - Contratilidade e Glicogenólise 9 SNA NEUROTRANSMISSORES ACETILCOLINA PARASSIMPÁTICO NORADRENALINA SIMPÁTICO 10 Componente central do SNA HIPOTÁLAMO : Controla homeostasia interna e estabelece padrões comportamentais NEURÔNIOS: transmissão de informações via neurotransmissores ou mediadores químicos, no sentido de SINTETIZAR; ARMAZENAR; LIBERAR; UTILIZAR E INATIVAR. 11 SINAPSE 12 Vesículas pré sinápticas • Responsável pela liberação do neurotransmissor • Existem 3 tipos de vesículas intra axonais 1- Agranulares – associadas a acetilcolina 2- Granulares pequenas – liberam noradrenalina 3- Granulares grandes – liberam noradrenalina; serotoninas ou outros. 13 14 NEUROTRANSMISSORES Substância química liberada pela terminação nervosa. Interação com seus receptores, estimulando ou inibindo a célula. FUNÇÂO: • contração e relaxamento muscular • secreção ou inibição de substâncias (via glândula) • Estimula produção de enzima; hormônios • Regulam o SNC • Regulam nossos movimentos; comportamento; vida afetiva 15 NEUROTRANSMISSORES EXEMPLOS DE ALGUNS: • ACETILCOLINA • NORADRENALINA • DOPAMINA • ADRENALINA • GLICINA GAMA AMINOBUTÍRICO (GABA) • ENDORFINAS • SEROTONINAS • SUBSTÂNCIAS P 16 Sistema Nervoso Autônomo Sistema Nervoso Autônomo • Enerva a maioria dos tecidos. • Mantém o equilíbrio interno do corpo. • Estimula a musculatura lisa, cardíaca e glândulas. • Involuntário • Medular e ganglionar Sistema Nervoso Autônomo Sistema Nervoso Autônomo SNA • SIMPÁTICO – ADRENÉRGICO – TORACOLOMBAR – CATABÓLICO – SISTEMA DE DESGASTE • PARASSIMPÁTICO – COLINÉRGICO – CRANIOSSACRAL – ANABÓLICO – SISTEMA DE CONSERVAÇÃO Sistema Nervoso Autônomo SIMPÁTICO: • • • • • Gânglios Neurotransmissores Receptores Sistema de desgaste Luta ou fuga – – – – – – – Taquicardia Midríase Broncodilatação Glicogenólise Sudorese Parada na digestão Aumento da FR • Resposta geral Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático • Gânglios • Neurotransmissores • Receptores • Sistema de conservação • Descanso • Funcional • Resposta local ORGÃO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO Íris Dilatação da pupila(midríase) Constrição da pupila(miose) Glândula lacrimal Vasoconscrição; Pouco efeito sobre a secreção. Secreção abundante. Glândulas salivares Vasoconscrição; secreção viscosa e pouco abundante. Vasodilatação; secreção fluída e abundante. Glândulas sudoríparas Secreção copiosa ( fibras colinérgicas ) Ausência de inervação. Músculos eretores dos pelos Ereção dos pelos. Ausência de inervação. Coração Aceleração do ritimo cardíaco; Dilatação das coronárias. Diminuição do ritmo cardíaco; Constrição das coronárias. Brônquios Dilatação Constrição Tubo digestivo Diminuição do peristaltismo e fechamento dos esficteres. Aumento do peristaltismo e abertura dos esficteres. ORGÃO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO Bexiga Pouca ou nenhuma ação. Contração da parede promovendo o esvaziamento. Genitais masculinos Vasoconstrição; ejaculação. Vasodilatação; ereção. Glândula supra-renal Secreção de adrenalina Nenhuma ação. ( através fibras pré-ganglionares) Vasos sanguíneos dos troncos e das extremidades Vasoconstrição***(α) Nenhuma ação; inervação possivelmente ausente. Molécula transmissora Derivada de Local de síntese Acetilcolina Colina SNC, nervos parasimpáticos Serotonina 5-Hidroxitriptamina (5-HT) Triptofano SNC, células cromafins do trato digestivo, células entéricas GABA Glutamato SNC Glutamato SNC Aspartato SNC Glicina Espinha dorsal Histamina Histidina Hipotálamo Tirosine Medula adrenal, algumas células do SNC Tirosina SNC, nervos simpáticos Tirosina SNC ATP SNC, nervos periféricos Metabolismo da epinefrina Metabolismo da norepinefrina Metablolismo da dopamina Adenosina ATP Óxido nítrico, NO nervos simpáticos, sensoriais e entéricos Arginina SNC, trato gastrointestinal Neurotransmissão Adrenérgica Prof. Ms Daniele Cazoni Balthazar Recordando... • Os impulsos nervosos são transmitidos nas sinapses através da liberação de neurotransmissores. • Quando um impulso nervoso ou potencial de ação alcança o fim de um axônio présináptico, as moléculas dos neurotransmissores são liberadas no espaço sináptico. • Os neurotransmissors constituem um grupo variado de compostos químicos. Transmissão Sináptica • A transmissão sináptica refere-se à propagação dos impulsos nervosos de uma célula nervosa a outra. • Isso ocorre em estruturas celulares especializadas, conhecidas como sinapses--na qual o axônio de um neurônio présináptico combina-se em algum local com o neurônio pós-sináptico. Sinapse Neurônios Adrenérgicos • Os neurônios adrenérgicos liberam como neurotransmissor a noradrenalina • No sistema simpático, a noradrenalina, portanto, é o neurotransmissor dos impulsos nervosos dos nervos autonômicos pósganglionares para os órgãos efetuadores. Neurônios Adrenérgicos Noradrenalina • • • • • Síntese Etsocagem Liberação Ligação ao receptor Remoção da NA Síntese da Noradrenalina • A noradrenalina é formada a partir do aminoácido tirosina, de origem alimentar, que chega até aos locais da biossíntese, como à medula adrenal, às células cromafins e às fibras sinápticas através da corrente sangüínea. • A tirosina é transportada para o citoplasma do neurônio adrenérgico através de um carregador ligado ao sódio (Na+). Síntese da Noradrenalina • A enzima tirosina hidroxilase transforma a tirosina em DOPA (diidroxifenilalanina). • A DOPA é transformada em dopamina através da enzima dopa descarboxilase (também denominada L-amino-descarboxilase ácida aromática), sendo, então, a DOPA descarboxilada para se transformar em dopamina. • A dopamina recebendo a ação da enzima dopamina-beta-hidroxilase, transforma a dopamina • em noradrenalina Síntese da Noradrenalina • Na medula da adrenal, a noradrenalina é metilada para produzir adrenalina; ambas são estocadas na células cromafin. • A estimulação na medula da adrenal libera 80% Ad e 20% NA. Síntese da Noradrenalina • Tirosina = aminoácido •Tirosina hidroxilase •DOPA= diidroxifenilalanina •DOPA descaboxilase •Dopamina β hidroxilase •Feniletanolamina N metil transferase Síntese da Noradrenalina Estocagem da NA • Armazenadas em vesículas pré sinápticas (terminal adrenérgico e varicosidades). • A NA fica ligada a ATP e proteínas (diminuir difusão – evita destruição enzimática – complexo inativo), até liberação por estímulo Liberção da NA • Um potencial de ação que chega a terminação nervosa (despolarização – libera ach – aumenta permeabilidade ao cálcio) desencadeia um influxo de cálcio do extracelular para o citoplasma do neurônio. • Este aumento de cálcio faz com que as vesículas intraneuronais se fundam com a membrana celular e permitam a extrusão do seu conteúdo na fenda sináptica. • Esta liberação é bloqueada por fármacos Liberação da NA Ca2+ PA X(-) AMPc NA R Ca2+ NA NA NA NA NA NA MAO NA NA NA COMT NA R RESPOSTA NA NA NA NA RESPOSTA 2 NA 45 Ligação aos Receptores • A NA liberada das vesículas difusas sinápticas cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor pré-sináptico do nervo terminal. • Ocorre um evento em cascata dentro da célula, resultando na formação do segundo mensageiro intracelular • Receptores adrenérgicos usam ambos, os sistemas de segundo mensageiro: AMPc e/ou IP3 e DAG para transmitir o sinal para dentro do órgão efetor. Após ligação aos receptores • Depois que interage com seus receptores, situados na células pós-sináptica e na célula pré-sináptica, o neurotransmissor adrenérgico deve ser inativado rapidamente. Se isso não acontecesse, haveria excesso de sua ação, destruiria a homeostase e levaria a exaustão do organismo. • A inativação da noradrenalina dois processos: enzimático e recapitação. Enzimático • As enzimas Monoamina oxidase (MAO), e, a Catecol-O-metiltransferase (COMT) inativam a noradrenalina. • A MAO é uma enzima desaminadora que retira grupamento NH2 de diversos compostos, como noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina. A MAO localiza-se nas mitocôndrias dos neurônios, e, em tecidos não neurais, como o intestinal e o hepático, e, oxida a noradrenalina transformando no ácido vanilmandélico Ca2+ PA X(-) AMPc NA R Ca2+ NA NA NA NA NA NA MAO NA NA NA COMT NA R RESPOSTA NA NA NA NA RESPOSTA 2 NA 49 Enzimático A COMT, abundante no fígado, transforma a noradrenalina em compostos metametilados, metanefrina e normetanefrina. A COMT regula principalmente as catecolaminas circulantes. As terminações nervosas adrenérgicas têm a capacidade também de recapturar a noradrenalina através da fenda sináptica, mediante um sistema metabólico transportador, sendo armazenada novamente nas vesículas présinápticas, também através de outro sistema de transporte. Os receptores adrenérgicos ou adrenoceptores reconhecem a noradrenalina e iniciam uma seqüência de reações na célula, o que leva a formação de segundos mensageiros intracelulares, sendo considerados os transdutores da comunicação entre a noradrenalina e a ação gerada na célula efetuadora. Condições como o exercício, o frio, o trauma, o pânico e a hipoglicemia ativam os neurônios simpáticos. Fármacos Agonistas Adrenérgicos Receptores Adrenérgicos No sistema nervoso simpático, 2 classes de adrenoceptores são distinguidos alfa e beta, e são identificados baseado nas respostas dos adrenérgicos agonistas: epinefrina, norepinefrina e isoproterenol. 1 ) Os alfa receptores são subdivididos em alfa 1 e alfa 2. Para os receptores alfa existe uma ordem decrescente de resposta: epinefrina >= norepinefrina >> isoproterenol Receptores Adrenérgicos 1. Receptores alfa 1: estão presentes na membrana dos órgãos efetores pós- sinápticos e são mediadores de efeitos clássicos. Ex: constricção dos músculos lisos Ativação de alfa l receptores inicia uma série de reações:=>ativação da proteína G da fosfolipase C, => geração de IP3 (inusitol tri fosfato ), => causando liberação de Ca++ do retículo endoplasmático para o citosol. Receptores Adrenérgicos 2- Receptores alfa2: localizados nos terminais dos nervos pré-sinápticos e em outras células como a célula beta do pâncreas. Com a norepinefrina na fenda sináptica haverá a estimulação do alfa l,com suas reações acima citada, assim como a estimulação do receptor alfa2 na membrana do próprio neurônio. Esta estimulação do alfa2 causa um "feedback" inibidor da própria liberação da norepinefrina Receptores Adrenérgicos • O alfa2 serve como mecanismo modulador local para a diminuição do neuromediador sináptico. Os alfa2 são mediados pela inibição da adenilciclase e o controle do nível de AMPc intracelular. Receptores Adrenérgicos Beta receptores: Os beta receptores exibem respostas diferentes daquelas vistas nos alfa receptores. Para os beta receptores a ordem decrescente da resposta: isoproterenol > epinefrina > norepinefrina. Os beta receptores são divididos em Beta 1 e Beta 2. O receptor Beta l tem aproximadamente igual afinidade para a epinefrina e norepinefrina. O receptor Beta 2 tem maior afinidade a epinefrina do que a norepinefrina. Recepção do neurotransmissor através do beta l ou beta 2 resulta na ativação da adenilciclase aumentando a concentração de AMPc dentro da célula. Logo... São conhecidos cinco grupos de adrenoceptores ou receptores adrenérgicos: Alfa 1 – alfa 2 – beta 1 – beta 2 - beta 3. Receptores Adrenérgicos • Alfa 1: Vasoconstrição –aaumento da resistência periférica – aumento da pressão arterial –midríase – estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga – secreção salivar – glicogenólise hepática – relaxamento do músculo liso gastrintestinal. • Alfa 2: Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina – inibição da liberação da insulina – agregação plaquetária – contração do músculo liso vascular. Receptores Adrenérgicos Beta 1: Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) – aumento da força cardíaca (da contratilidade do miocárdio) – aumento da lipólise. Beta 2: Broncodilatação – vasodilatação – pequena diminuição da resistência periférica – aumento da glicogenólise muscular e hepática – aumento da liberação de glucagon – relaxamento da musculatura lisa uterina – tremor muscular. Beta 3 - Termogênese e lipólise. As aminas simpaticomiméticas adrenalina, noradrenalina, isoproterenol, e, dopamina são denominadas de catecolaminas porque contém o grupamento catecol que corresponde ao diidroxibenzeno (anel benzeno). As catecolaminas possuem rápido inicio de ação, entretanto, a duração é breve, e, não devem ser administradas por via oral devido serem metabolizadas pelas enzimas COMT e MAO presentes no trato intestinal. Os agonistas adrenérgicos não-catecolaminas podem ser administradas por via oral, e, possui maior duração. Agonistas adrenérgicos Também chamados de simpaticomiméticos ou adrenomiméticos ou apenas adrenérgicos, constituem os fármacos que estimulam direta ou indiretamente os receptores adrenérgicos ou adrenoreceptores. O efeito de um fármaco agonista adrenérgico administrado em determinado tipo de célula efetora depende da seletividade desta droga pelos receptores, assim como, das características de resposta das células efetoras, e, do tipo predominante de receptor adrenérgico encontrado nas células. Agonistas Adrenérgicos • Os agonistas adrenérgicos podem ser de: • Ação direta • Ação indireta • Ação mista. Agonistas Adrenérgicos Agonistas de ação indireta – são os que não afetam diretamente os receptores pós-sinápticos, mas provocam a liberação de noradrenalina dos terminais adrenérgicos. Os fármacos de ação indireta são: anfetamina – tiramina. Agonistas de ação mista – são os que ativam os receptores adrenérgicos na membrana pós sináptica, e, causam a liberação de noradrenalina dos terminais pré-sinápticos (adrenérgicos). Os fármacos de ação mista são: efedrina – metaraminol Agonistas Adrenérgicos 1. Agonistas de ação direta - São os que atuam diretamente nos receptores adrenérgicos alfa ou beta produzindo efeitos semelhantes ou liberando a adrenalina pela medula adrenal. Os fármacos de ação direta são: adrenalina – noradrenalina – isoproterenol – fenilefrina – dopamina – dobutamina – fenilefrina – metoxamina – clonidina – metaproterenol ou orciprenalina – terbutalina – salbutamol ou albuterol. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Adrenalina • Estimula predominantemente o receptor adrenérgico beta 1, • Possui também, embora menor, ação sobre o receptor alfa 1 e outros receptores • Aumento da PA: Estimulação direta do miocárdio: efeito inotrópico positivo Efeito cronotrópico positivo Vasoconstrição em muitos leitos vasculares ( Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Adrenalina • Ocorre aumento da pressão sistólica e pequena diminuição da pressão diastólica (redução da resist. Periférica) • É um dos vasopressores mais potentes • Contrai as arteríolas da pele, das membranas mucosas (sobre receptores alfa); • Provoca a dilatação dos vasos sangüíneos do fígado e musculatura esquelética Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Adrenalina • Provoca a elevação da glicemia devido estimular a glicogenólise, e, inibir a secreção da insulina (α2). • Provoca a lipólise transformando triglicerídeos em ácidos graxos (β). • É utilizada como terapêutica inicial no tratamento da asma aguda (causa broncodilatação em potencial), e, do choque anafilático. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos • Adrenalina • Utilizada no tratamento das reações alérgicas causadas pela liberação de histamina. • Na anestesia local pode ser utilizada (1:100.000 partes de adrenalina) aumentando a duraçãoda anestesia: • vasoconstrição reduz o fluxo sangüíneo local na regiãoreduz a velocidade de absorção do anestésico Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos A via de administração pode ser venosa (em emergência), subcutânea, cânula endotraqueal, inalação, e, ocular (glaucoma), entretanto, as catecolaminas não devem ser administradas por • Via oral = são inativadas pelas enzimas intestinais. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Efeitos adversos: • Arritmia cardíaca • Hemorragia • Hiperglicemia • Ansiedade, pânico, cefaléia e tremores (ações no SNC). • Pode também provocar o edema pulmonar. Em pacientes com hipertireoidismo a dose deve ser reduzida,pois, aumenta as ações cardiovasculares Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Interações medicamentosas: • Adrenalina + digoxina = aumento das arritmias • Adrenalina + bloqueadores adrenérgicos = aumento ou diminuição da pressão arterial e a freqüência cardíaca. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Noradrenalina • Utilizada no tratamento do choque • Sua ação ocorre predominantemente sobre o receptor adrenérgico alfa 1 e beta. • Pouca ação em beta 2 • Menos potente que a adrenalina em receptores alfa • Nunca é utilizada no tratamento da asma. Provoca aumento da pressão arterial sistólica e diastólica devido a vasoconstrição da maioria dos vasos sangüíneos incluindo do rim. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Efeitos adversos • Disritmias ventriculares, • Intensa vasoconstrição • Hipertensão arterial. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Isoproterenol • Catecolamina sintética que estimula (agonista) predominantemente os receptores adrenérgicos beta 1 e beta 2 (beta não-seletivo) • Utilizado no tratamento do bloqueio átrioventricular ou da parada cardíaca, pois, provoca a estimulação cardíaca (através dos receptores beta-1). Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Isoproterenol • Embora produza rápida broncodilatação (através dos receptores beta-2) que deve ser por via inalatória, pouco tem sido usado no tratamento da asma, devido aos efeitos adversos semelhantes aos da adrenalina. • A forma injetável é usada no tratamento do choque. • Ação curta é eficientemente biotransformada pelo COMT. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Dopamina • Estimula predominantemente os receptores adrenérgicos alfa (em doses altas) e beta 1 (em doses baixas). • Consiste no precursor metabólico da adrenalina, e, ocorre normalmente no SNC, nos gânglios de base e na medula adrenal. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos • A dopamina é fármaco de escolha para o tratamento do choque, tem sido também usada no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Aumentando a pressão sangüínea devido à estimulação do coração (no receptor beta 1), e, aumenta a circulação sangüínea renal e do baço. • No rim aumenta a filtração glomerular provocando a diurese de sódio Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos • A única via de administração é intravenosa em infusão, inclusive pode causar necrose tecidual em conseqüência do extravasamento durante a infusão. Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos Β2-adrenérgicos Seletivos Metaproterenol: • Resistente à ação da COMT • Menos seletivo que o salbutamol e terbutalina. • Administração oral e inalatória • Oral: inicio de efeito mais lento durando até 4h. • Inalatória: Início rápido Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Terbutalina: Administração inalatória, oral e parenteral Inalatória: imediata persistindo por até 6h (3-6h) Oral: início do efeito lento (1-2h) Parenteral: Imediato (Emergência de mal asmático) Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Salbutamol Administração inalatória e oral • Inalatória: broncodilatação significatica em 15 minutos podendo persistir por3-4h • Oral: início do efeito lento; alívio sintomático do brroncoespasmo, tem potencial de retardar o trabalho de parto prematuro. Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos Ritodrina Agonista seletivo β2 desenvolvido ESPECIFICAMENTE para uso como relaxante uterino. Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos Outros fármacos β2 seletivos • Isoetarina • Pributerol • Bitolterol (pró-fármaco) • Fenoterol • Formoterol (ação longa-12h) • Procaterol • Salmeteterol (ação longa-12h) mais seletivo que o salbutamol Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Agonistas adrenérgicos α1 Seletivos • Principais efeitos clínicos: • Ativação de receptores α-adrenérgicos no musculo liso vascular aumento da resistência periférica vascular elevação ou manutenção da PA. Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Agonistas adrenérgicos α1 Seletivos • Fenilefrina: • Atinge receptores β quando em concentrações muito elevadas; • Provoca acentuada vasoconstrição arterial em infusão venosa; • Descongestionante nasal • Midriático Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • • • • Agonistas adrenérgicos α2 Seletivos Fármacos: Clonidina (protótipo) Apraclonidina: (Uso tópico trtamento de glaucoma) • Brimonidina: (Uso tópico trtamento de glaucoma) • Guanfacina: mais seletivo que a clonidina • Guanabenzo Neurotransmissão Colinérgica Prof. MsC Daniele Cazoni Balthazar 1) Síntese da Acetilcolina É sintetizado no citosol do neurônio a partir da coenzima A (mitocôndria) e da colina (fenda sináptica). Coenzima A Colina Catalizada pela O acetil transferase Acetilcolina 91 2) Estocagem da Acetilcolina • Armazenadas em vesículas pré sinápticas (terminal axônico). 92 3) Liberação de Acetilcolina: • Ocorre um potencial de ação ou impulso nervoso que chega a terminação nervosa levando a despolarização • aumenta permeabilidade ao cálcio desencadeia um influxo de cálcio do extracelular para o citoplasma do neurônio – leva a liberação Ach. • Este aumento de cálcio faz com que as vesículas intraneuronais se fundam com a membrana celular e permitam a extrusão do seu conteúdo na fenda sináptica. 93 4. Ligação com o receptor: • A Ach liberada das vesículas difusas sinápticas cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor (colinérgicos; colinomiméticos; coliniceptores) pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor présináptico do nervo terminal. • Ex: Nicotínicos ou N colinérgicos Muscarínicos ou M colinérgicos 94 5. Remoção da Acetilcolina A remoção da acetilcolina pode se dar por três caminhos: 1. Difundir-se fora do espaço sináptico e entrar na circulação. 2. Ser metabolizada pela acetilcolinesterase. 3. Ser recaptada. 95 Receptores • Nicotínicos • Muscarínicos Receptores nicotínicos • Receptores nicotínicos: Os receptores nicotínicos são canais iónicos na membrana plasmática de algumas células, cuja abertura é desencadeada pelo neurotransmissor acetilcolina, fazendo parte do sistema colinérgico. O seu nome deriva do primeiro agonista seletivo encontrado para estes receptores, a nicotina, extraída da planta Nicotiana tabacum. O primeiro antagonista selectivo descrito é o curare (d-tubocurarina). Transmissão Colinérgica Receptores nicotínicos Divididos em três classes principais: • Muscular = são confinados à junção neuromuscular esquelética • Ganglionar = responsáveis pela transmissão nos ganglios simpáticos e parassimpáticos • Do SNC = encontram-se disseminados no cérebro e são heterogêneos quanto a sua composição Receptores Nicotínicos Receptores Nicotínicos • • • • • Atuação sobre o receptor do tipo ganglionar: Carbacol: instrumento experimental. Trimetafan: uso clínico, porém raro. Principal efeito sobre sistema cardiovascular. Redução da pressão arterial na cirurgia e em emergências. • Ação curta Receptores Nicotínicos • Atuação sobre o receptor do SNC • Mecamilamina: • Inicialmente utilizada para redução da PA (1950). • Adesivos contra dependência nicotínica. • Estudos para uso de adesivos para o tratamento de alcoolismo. Receptores Muscarínicos • São receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G, presentes no corpo humano e animal. • São estimulados pela acetilcolina, desencadeando uma cascata intracelular que é responsável pelas respostas ditas "muscarínicas“. • Devem o seu nome à muscarina, um fármaco presente no cogumelo Amanita muscaria que activa selectivamente estes receptores. • O seu antagonista clássico é a atropina, produzido, por exemplo, pela planta Atropa belladonna. Receptores Muscarínicos • • • • • • • Receptores muscarínicos: 5 receptores distintos M1: neurais M2: cardíacos M3: glandulares/ musculares lisos M4 e M5: SNC Papel funcional não está bem elucidado. Agonistas Colinérgicos • Fármaco ou medicamento agonista colinérgico, são os caracterizados pelos efeitos que produzem de modo semelhante aos da acetilcolina, e, agindo ao nível da sinapse colinérgica (do sistema nervosos autônomo parassimpático). Agonistas Colinérgicos • Os fármacos agonistas colinérgicos ou parassimpaticomiméticos ou colinomiméticos são distribuídos em dois grupos: Agonistas colinérgicos • Agonistas colinérgicos de ação direta, também denominados de colinérgicos diretos ou colinomiméticos diretos ou parassimpaticomiméticos diretos :que agem nos receptores colinérgicos como agonistas, ativando esses receptores e desencadeando respostas semelhantes às provocadas pela estimulação do parassimpático. Agonistas Colinérgicos • Agonistas colinérgicos de ação indireta, também denominados de colinérgicos indiretos ou colinomiméticos indiretos ou parassimpaticomiméticos indiretos – que embora não tenham ação direta sobre os receptores colinérgicos, são drogas que proporcionam maior tempo da ação da acetilcolina, inibindo a enzima que tem o poder de destruir a acetilcolina, portanto, os inibidores da acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos Agonistas colinérgicos • Estes inibidores da acetilcolinesterase podem ser reversíveis e irreversíveis. • Pouca seletividade = efeitos adversos FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Mais utilizados: Betanecol, e, a pilocarpina. • O betanecol (Liberan)) • É um éster da colina, que não é hidrolisado pela acetilcolina, e, possui intensa atividade muscarínica, e, pouca ou nenhuma ação nicotínica. • Devido a ação de estimular o músculo detrusor da bexiga, e, relaxar o trígono e o esfíncter, provocando a expulsão da urina, o betanecol é utilizado para estimular a bexiga atônica, principalmente no pós-parto, e, na retenção urinária não-obstrutiva pós-operatória. • Efeitos adversos: • efeitos adversos da estimulação colinérgica generalizada, como a queda da pressão arterial, a sudorese, a salivação, o rubor cutâneo, a náusea, a dor abdominal, a diarréia e o broncoespasmo FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Via de administração do betanecol : oral ou subcutânea, não devendo ser • utilizada por via intramuscular, nem por via venosa, pois, pode provocar efeitos • adversos potencialmente graves ou mesmo fatal principalmente a hipotensão arterial. • Contra-indicação: úlcera péptica, asma, insuficiência coronária, e , hipertireoidismo. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • A pilocarpina (Isopto Carpine) é um alcalóide, capaz de atravessar a membrana conjuntival, e, consiste em uma amina terciária estável à hidrólise pela acetilcolinesterase. É muito menos potente do que a acetilcolina, possui atividade muscarínica. • Com a aplicação ocular, produz contração do músculo ciliar, provocando a miose, e, também tem a ação de abrir a malha trabecular em volta do canal de Schlemm, sendo utilizada em oftalmologia para terapêutica do glaucoma, principalmente em situação de emergência, devido a capacidade de reduzir a pressão intra-ocular. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Como efeito adverso, a pilocarpina pode atingir o SNC (principalmente em idosos com a idade avançada provocando confusão), e, produzir distúrbios de natureza central, e, produzir sudorese e salivação profusas. • A via de administração da pilocarpina é unicamente ocular. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Mecanismo de ação: inibem a enzima acetilcolinesterase, prolongando a ação da acetilcolina; • Provocam a potencialização da transmissão colinérgica nas sinapses autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular. • Estes anticolinesterásicos podem ser: • reversíveis, se a ação não for prolongada, e, • irreversíveis, se esta ação for prolongada. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Fármacos anticolinesterásicos reversíveis: Fisostigmina – neostigmina – piridostigmina – edrofônio – inibidores dirigidos contra a enzima acetilcolinesterase no SNC. • • • • A fisostigmina (Antilirium) (Enterotonus), alcalóide que consiste em uma amina terciária, bloqueia de modo reversível a acetilcolinesterase potencializa a atividade colinérgica em todo o organismo • A duração de ação : 2 a 4 horas. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Usos clínicos da fisostigmina: • tratamento do glaucoma porque produz miose, e, contração do músculo ciliar permitindo a drenagem dos canais de Schlemm, o que diminui a pressão intraocular, • tratamento da superdosagem de fármacos com atividade anticolinérgica (por exemplo, a atropina, fenotiazínicos, e antidepressivos tricíclicos, pois, estes fármacos penetram no SNC • Utilizada na atonia do intestino e da bexiga, aumentando a motilidade destes órgãos. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Vias de administração : • Para tratamento sistêmico, a fisostigmina pode ser administrada IM e IV sendo muito bem absorvida em todos os locais de aplicação, • ***Distribui-se para o SNC, e, pode provocar efeitos tóxicos, inclusive convulsões FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS Neostigmina (Prostigmine):] • Derivado do trimetilbenzenamínio, • Mecanismo de ação: inibe reversivelmente a enzima acetilcolinesterase • É mais polar do que a fisostigmina e não penetra no SNC, tendo atividade sobre a musculatura esquelética mais intensa do que a fisostigmina. • Duração de ação: 2 a 4 horas. • Efeitos adversos da neostigmina: estimulação colinérgica generalizada, salivação, rubor cutâneo, queda da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarréia e broncoespasmo. • A forma parenteral da neostigmina pode ser administrada por via subcutânea, intramuscular e intravenosa. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Indicações: Atonia do intestino e bexiga; miastenia grave (prolongando a duração da acetilcolina na placa motora terminal, conseqüentemente, aumentando a força muscular); • como antídoto a agentes bloqueadores neuromusculares (por exemplo, a tubocurarina) FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • A neostigmina é mais útil no tratamento da miastenia grave do que a fisostigmina, pois, a fisostigmina tem menor potencia na junção neuromuscular do que a neostigmina. Entretanto, a fisostigmina é mais útil do que a neostigmina em condições de etiologia central, como por • exemplo, em caso de superdosagem de atropina (pois, a atropina penetra no SNC, e, a • neostigmina não atinge o SNC). FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • • • • A piridostigmina (Mestinon): derivado do metilpiridínio Mecanismo de ação: inibidor da acetilcolinsterase Duração de ação: 3 a 6 horas • *tempo de ação maior do que a neostigmina, e, a fisostigmina, também é utilizado no tratamento da miastenia grave e como antídoto de agentes bloqueadores neuromusculares. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • A piridostigmina e a neostigmina pertencem ao grupo dos carbamatos (ésteres do ácido carbâmico), e, apresentam atividade agonista direta nos receptores nicotínicos existentes no músculo esquelético. • Os efeitos adversos são semelhantes aos da neostigmina, entretanto, com menor incidência de bradicardia, salivação e estimulação gastrintestinal. • A via de administração é de acordo com a forma farmacêutica. • O edrofônio (Tensilon): • consiste em uma amina quaternária, • Ações farmacológicas semelhantes às da neostigmina, porém possui ação de curta duração, entre 10 a 20 minutos, sendo utilizada em administração venosa, geralmente para fins de diagnóstico da miastenia grave, provocando rápido aumento da força muscular, **O excesso pode levar a uma crise colinérgica. • Tem sido também referido o uso do edrofônio para reverter os efeitos do bloqueador neuromuscular após uma cirurgia INIBIDORES DIRIGIDOS CONTRA A ENZIMA ACETILCOLINESTERASE NO SNC • Consistem nos fármacos utilizados no tratamento da Doença de Alzheimer, pois tem facilidade em penetrar no SNC, e, com ação inibitória (reversível) da enzima acetilcolinesterase, conseqüentemente, aumentando o nível de acetilcolina. • A Doença de Alzheimer consiste em doença neurodegenerativa de desenvolvimento lento provocando a perda progressiva da memória, e, da função cognitiva (a cognição), comprometendo também capacidade de auto cuidado dos indivíduos, levando à demência. • Estudos indicam que essas alterações funcionais são resultantes inicialmente da perda da transmissão colinérgica no neocórtex. • A tacrina é considerada hepatotóxica, e, todos os fármacos atualmente utilizados no tratamento da doença, embora proporcionem melhora da função cognitiva, principalmente, em pacientes com alterações discretas a moderadas, mas, não retardam a evolução da doença. • Estes fármacos não devem prescritos (ou utilizados com muito cuidado) em pacientes com história de asma, condução atrioventricular diminuída, obstrução urinária ou intestinal. Anticolinesterásicos irreversíveis • Os anticolinesterásicos irreversíveis correspondem aos compostos organofosforados sintéticos que possuem a capacidade de efetuar ligação covalente com a enzima • aceticolinesterase, com ação bastante prolongada, o que leva ao aumento duradouro da concentração de acetilcolina em todos os locais onde esta é liberada. As únicas drogas deste grupo utilizadas como terapêutica é o isofluorato ou disopropilfluorfosfato (DFP), e, oecotiofato (Phospholine iodide) utilizadas unicamente por via ocular no tratamento do • glaucoma. Anticolinesterásicos irreversíveis • A maioria dos anticolinesterásicos irreversíveis foi desenvolvida com finalidade bélica, e, são também utilizados como inseticidas e pesticidas, e, acidentalmente, tem provocado intoxicações. Estudos revelam que a meia-vida de um agonista indireto irreversível dura cerca de 100 horas.
