Nova abordagem terapêutica na osteoartrose

c e n t r o
d e
i n f o r m a ç ã o
d o
m e d i c a m e n t o
ORDEM DOS FARMACÊUTICOS
Nova abordagem terapêutica na osteoartrose
A osteoartrose (OA) constitui a patologia articular crónica
de maior prevalência no mundo, a que estão associados
elevados custos na área da saúde. É uma patologia articular
degenerativa de etiologia pouco conhecida, caracterizada
pela perda progressiva da cartilagem articular, causando
uma elevada incapacidade entre os idosos, reflectindo-se
na qualidade de vida dos doentes. São factores de risco:
a idade avançada (> 65 anos), a obesidade, traumatismos
e sobrecarga contínua nas articulações (exercício físico intenso, determinadas profissões...). Manifesta-se por dor
intensa na articulação do joelho, ancas ou mãos associada
a outros sintomas como a inflamação, rigidez e alterações
na mobilidade dos doentes.1,2
Não existe um tratamento eficaz para evitar a história
natural da doença, daí que o objectivo terapêutico seja
reduzir a dor e a inflamação articular. O tratamento desta
patologia torna-se mais eficaz quando são tomadas medidas não farmacológicas como a educação do doente e
familiares, a perda de peso, o exercício físico moderado
acompanhado por fisioterapeutas e a utilização de dispositivos ortopédicos específicos.1,2
A terapêutica utilizada no tratamento da osteoartrose (quadro I) pode ser classificada em 2 grupos:
(AINEs), corticóides, entre outros. Do ponto de vista clínico,
actuam de uma forma rápida e potente, porém não são
capazes de modificar a evolução natural da doença e com
a sua suspensão os sintomas reaparecem. Alguns autores
consideram que o efeito analgésico dos AINEs e corticóides poderia agravar indirectamente o desgaste natural
da articulação devido a sobrecarga funcional existente na
fase de inflamação aguda, desaconselhando o seu uso.
Por outro lado os problemas de segurança, especialmente
os gastrintestinais, renais e hepáticos contribuem para
a sua utilização restrita, especialmente em terapêuticas
prolongadas.2,3 Estes grupos terapêuticos não serão abordados, tendo esta revisão o objectivo de focar os novos
fármacos desenvolvidos especificamente para esta patologia.
FármAcoS
que moDiFicAm A SiNtomAtologiA
Sulfato de glucosamina – É um amino-monossacárido de origem biológica, existente no organismo humano,
sintetizado a partir da quitina extraída da crusta dos crustáceos. A glucosamina desempenha um papel importante
na bioquímica da cartilagem já que ela entra na composição das cadeias polissacáridas dos glicosaminoglicanos
essenciais da matriz da cartilagem e do líquido sinovial.
Fármacos de acção rápida
Estes fármacos têm como objectivo minimizar a dor, a incapacidade funcional e facilitar a mobilidade do doente e
incluem os analgésicos, anti-inflamatórios não esteróides
Fármacos de acção sintomática lenta
São fármacos em que o início da acção é mais tardio.
Apresentam, porém, um aumento gradual da sua eficácia
clínica, sendo esta sobreponível à dos AINEs.2 A melhoria
dos sintomas prolonga-se por um período maior (alguns
meses) mesmo após a suspensão da terapêutica. Têm como
vantagem não terem efeitos adversos de grande relevância
clínica, tornando-se mais seguros para o doente.2
quadro i – terapêutica da osteoartrose
Fármacos de acção sintomática rápida
analgésicos
anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)
glucocorticóides articulares
Fármacos de acção sintomática lenta
Sulfato de glucosamina
Sulfato de condroitina
Diacereína
1500mg/dia
1000 mg/dia
100 mg/dia
uma única toma
12/12H
12/12H (após refeições)
Fármacos que modificam a patologia osteoartrósica – Actualmente não existe nenhum fármaco neste grupo.
Novembro/Dezembro 2005
Boletim do CIM
Director: J. A. Aranda da Silva
Boletim do CIM
Novembro/Dezembro 2005
O seu mecanismo de acção consiste na síntese do glicosaminoglicano pelos condrócitos e consequentemente
dos proteoglicanos, podendo aumentar este processo de
biossíntese nas cartilagens articulares. Possui também
actividade anti-inflamatória independente da ciclo-oxigenase, daí a sua excelente tolerância gastrintestinal.
O papel da glucosamina na bioquímica e farmacologia da
cartilagem articular é completado pela sua acção inibitória
de enzimas destruidoras da cartilagem, tais como a colagenase, a fosfolipase A2 e enzimas lisossomais. Impede
também a formação de radicais oxidantes dos macrófagos
que danificam os tecidos. Estas acções são responsáveis
pela capacidade de contrariar in vivo processos reactivos
tais como o edema.4,5
A dose aconselhada é de 1500 mg por dia, administrada
em uma toma durante um período de 4 a 12 semanas.
Pode ser prolongado, se necessário. O período de tratamento pode ser repetido a intervalos de 2 em 2 meses,
ou ainda na recorrência de sintomas. Não existem efeitos
adversos relevantes, o que permite uma excelente adesão à terapêutica. Por outro lado, as suas características
farmacocinéticas e farmacodinâmicas possibilitam, se
necessário, a utilização simultânea com AINEs e analgésicos.1-6,8-10
Porém, nos doentes diabéticos é necessário ter precaução
porque a glucosamina interfere no metabolismo da glucose,
podendo aumentar os níveis séricos devido a resistência da
sua absorção por parte das células. Neste caso, será necessário efectuar a monitorização destes doentes.11
Ácido hialurónico – É um glicosaminoglicano que existe
em diversos tecidos extracelulares, inclusivamente no líquido sinovial. A sua administração intra-articular proporciona viscoelasticidade, fundamental pelas suas propriedades
lubrificantes, essenciais para a correcta estrutura da cartilagem articular, implicando uma melhoria da mobilidade
da articulação.
A sua administração é realizada uma vez por semana durante 3 semanas consecutivas. A sua acção tem uma duração de 4 a 6 meses, dependendo do doente. Neste período o doente melhora substancialmente a qualidade de
vida, não tendo muitas vezes de recorrer à terapêutica com
analgésicos e AINEs.2,6
Sulfato de condroitina – Forma parte do grupo dos
glicosaminoglicanos, que são importantes constituintes da
matriz extracelular da cartilagem, conferindo propriedades
mecânicas e elásticas. O seu mecanismo de acção consiste
na retenção de água por parte dos proteoglicanos, permitindo o aumento do volume da cartilagem quando está
submetida a uma força mecânica. Por outro lado, inibe as
enzimas que degradam a cartilagem, estimula a síntese
de proteoglicanos e colagéneo, elementos que constituem
a cartilagem, aumentando os seus níveis nos condrócitos,
nas células tecidulares que se encontram nas macromoléculas da cartilagem responsáveis pela regeneração óssea.
Deste modo, permite assegurar as propriedades funcionais
mecano-elásticas da cartilagem.
Este fármaco está contra-indicado em doentes que apresentem hipersensibilidade cutânea e das vias respiratórias,
como acontece em doentes do foro asmático.
A dose aconselhada é de 1000 mg por dia, administrada
em duas tomas diárias durante 3 meses. Estes ciclos de
tratamento podem repetir-se 2 a 3 vezes no ano, consoante
a resposta terapêutica do doente.1,2,4,7,8,10,12
Diacereína – É um pró-fármaco da reína, tendo uma acção
inibidora dos sintomas agudos e crónicos de inflamação.
Tem também efeitos benéficos na diferenciação celular e
dos tecidos envolvidos nas doenças articulares. A síntese
endógena das prostaglandinas não é antagonizada.
Devido ao seu lento início de acção, o seu efeito analgésico é observado normalmente ao fim de 30 a 45 dias.
A duração máxima de tratamento é de aproximadamente 6 meses.
A dose recomendada é de 50 mg duas vezes ao dia, sendo
administrada após as refeições de forma a permitir uma
melhor biodisponibilidade.
Devido às propriedades químicas deste fármaco, poderá
ocorrer efeito laxante sob a forma de fezes moles e aumento
dos movimentos peristálticos. Outros efeitos adversos observados com menor frequência consistem em gastralgia, meteorismo, diarreia e toxicidade hepática. Comparativamente
aos AINEs, a diacereína não demonstrou nenhum potencial
ulcerogénico para o tracto gastrointestinal.1,2,13,14
É um fármaco que apresenta efeitos adversos relevantes,
daí que a sua utilização tem sido restrita, dando-se preferência ao sulfato de glucosamina.
coNcluSão
Actualmente a terapêutica da OA está baseada numa
concepção farmacológica mais natural (quadro I) tendo
em conta a fisiopatologia da doença e o papel que estas
novas moléculas (tais como o sulfato de glucosamina e o
ácido hialurónico) podem ter, quer na prevenção da degeneração da cartilagem, quer no seu tratamento. Além
disso, a segurança que está demonstrada representa uma
melhoria da qualidade de vida do doente, com uma redução nos custos despendidos pelos serviços de saúde.1,3,9,11
Porém, serão necessários mais ensaios clínicos no sentido de confirmar as vantagens da utilização destes novos
fármacos em relação à terapêutica clássica, acerca da
sua interferência na progressão da doença, segurança e
eficácia a longo prazo e clarificar definitivamente o seu
mecanismo de acção.
Ana maria Ferra de Sousa
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Durante os processos de oxidação libertam-se radicais livres.1 Estudos experimentais têm mostrado que estes podem induzir numerosos processos patológicos.2 Têm sido
implicados na carcinogénese, na progressão de doença
cardiovascular, na patogénese de sepsis e doenças oculares, em complicações da diabetes mellitus e na disfunção
cognitiva associada à idade.3 Tem sido posta a hipótese de
que certas substâncias, chamadas antioxidantes, actuem
sobre os radicais livres prevenindo certas patologias.4 Alguns
dos nutrientes com capacidade antioxidante são: carotenóides, vitamina C, vitamina E, selénio e zinco.1,2,5 Entre os
carotenóides estão: betacaroteno (pró-vitamina A principal
da dieta), alfacaroteno, luteína, zeaxantina e licopeno.6
Muitos estudos têm investigado os efeitos da ingestão de
antioxidantes na função imune e no risco de doenças crónicas incluindo cancro, problemas respiratórios e cardiovasculares.5
DoeNçA cArDiovASculAr
A oxidação do colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) tem sido proposta como um factor importante no desenvolvimento de aterosclerose.5,7Assim, os
antioxidantes seriam potencialmente úteis na prevenção do
desenvolvimento de aterosclerose e da doença cardíaca.5,8
Em estudos observacionais, as pessoas com uma alta ingestão de vitaminas antioxidantes (caroteno, vitamina C e
vitamina E) na dieta, ou como suplementos dietéticos, têm
geralmente menos risco de enfarte ou acidente vascular
cerebral.9 No entanto, apesar dos resultados promissores
neste tipo de estudos, a maioria dos ensaios aleatorizados
e controlados por placebo não têm encontrado benefício de
forma conclusiva no uso de suplementos com antioxidantes (administrados individualmente ou em associações8) na
prevenção primária ou secundária de doença cardiovascular.8-11 Alguns estudos têm mesmo sugerido que estes suplementos podem ter efeitos prejudiciais.
Em ensaios clínicos com betacaroteno, na prevenção primária do cancro, não há prova de redução de risco cardiovascular e alguns dados apoiam um incremento na mortalidade total. Há resultados similares em análises sobre
prevenção secundária.8
Uma meta-análise12 sobre efeitos cardiovasculares a longo
prazo de vitaminas antioxidantes, analisando sete ensaios
controlados e aleatorizados, conclui que o uso de vitamina
E não pode ser recomendado por rotina e que o uso de suplementos com betacaroteno deve ser desaconselhado por
um pequeno, mas significativo, aumento na mortalidade por
todas as causas, incluindo a cardiovascular. Recomenda que
os ensaios com betacaroteno sejam suspensos.
Outra meta-análise13 utilizando dados de dezanove ensaios
clínicos controlados e aleatorizados encontra uma relação
dependente da dose entre a suplementação com vitamina
E e a mortalidade total. Nove dos onze ensaios, com altas
doses de vitamina E (≥ a 400 UI/dia) durante pelo menos
um ano, mostraram aumento no risco de mortalidade por
todas as causas. Os benefícios ou riscos de suplementos
com doses baixas não foram claros. O estudo conclui que se
devem evitar os suplementos de vitamina E em altas doses.
Uma revisão sistemática conclui que suplementos alimentares com caroteno, vitamina C e vitamina E não podem
ser recomendados para a prevenção primária ou secundária
de doença cardiovascular.9
Outros antioxidantes como flavonóides, coenzima Q10,
ubiquinona, selénio ou licopeno são promovidos para prevenir a doença cardíaca, mas os estudos ainda são menos
conclusivos, sendo necessários mais ensaios.14
Dos estudos observacionais, há alguma prova de que a
pouca ingestão de fruta e vegetais pode aumentar o risco
cardiovascular. Esta conclusão não está baseada na revisão
sistemática da evidência disponível, mas, tendo em vista
outros efeitos benéficos da dieta rica em fruta e vegetais,
parece razoável recomendá-la também para protecção
frente a doenças cardiovasculares.9
cANcro
A maioria dos estudos epidemiológicos indicam que uma
dieta rica em fruta e vegetais está associada a menor incidência de algumas doenças malignas.10,11,15 Ensaios clínicos
recentes não encontraram significativa associação entre
consumo de fruta e vegetais e cancro de diversos tipos.15
Um ensaio, numa região da China com uma alta prevalência de cancro gastrintestinal, observou efeitos benéficos
na mortalidade total e na incidência de cancro, depois de
cinco anos de suplementação com doses nutricionais de
betacaroteno, alfa-tocoferol e selénio.2,16
Os ensaios sobre prevenção primária ou secundária não
apoiam necessariamente os dados dos estudos observacionais. Os antioxidantes não têm demonstrado redução do
risco de cancro em fumadores. Na realidade, parece que
os suplementos antioxidantes (não os antioxidantes da
dieta) podem aumentar o risco de cancro em fumadores.5
É imprescindível não negar que doses elevadas de betacaroteno ficaram associadas a cancro nalguns estudos, não o
prevenindo. Antes de se recomendar um aumento da ingestão
de suplementos, deve ser considerada a probabilidade de o
individuo ter o ADN afectado (pelo tabaco, por ex.). Nesse
caso, os antioxidantes provavelmente não vão prevenir ou
reparar o dano preexistente e os suplementos em altas doses podem, na realidade, inibir o mecanismo de apoptose.3
Numa revisão sistemática e meta-análise15 sobre o uso de
suplementos antioxidantes na prevenção de cancro gastrintestinal, nenhum ensaio com betacaroteno, vitaminas A, C
e E e selénio (sozinho ou em associação) mostrou efeitos
significativos na incidência de cancro de esófago, gástrico,
colo-rectal, pancreático ou de fígado. Em alguns dos ensaios, o antioxidante aumentou a mortalidade: betacaroteno
e vitamina A e betacaroteno e vitamina E aumentaram a
mortalidade de forma significativa. Em quatro ensaios (três
com metodologia inadequada ou pouco clara) o selénio mostrou uma redução na incidência de cancro gastrintestinal.
Diversos estudos sugerem que os suplementos antioxidantes podem não ser benéficos para a prevenção do cancro.15
DoeNçAS oculAreS
O olho sofre um risco especial de dano oxidativo devido às
altas concentrações de oxigénio, à grande quantidade de
ácidos gordos oxidáveis na retina e à exposição aos raios
ultravioletas.5,17 Há provas significativas indicando que
a foto-oxidação, bem como outras condições oxidativas,
contribuem para os processos degenerativos do olho.7,17
A degeneração macular relacionada com a idade (DMRI) é
causa de cegueira no idoso.5,17 Alguns estudos epidemiológicos
mostram que uma alta ingestão de frutos e vegetais, particularmente os que têm altos níveis de luteína e zeaxantina,
Novembro/Dezembro 2005
o uso de antioxidantes na prevenção da doença
Boletim do CIM
Novembro/Dezembro 2005
diminui a incidência de DMRI.5 Tem sido sugerido que a progressão de DMRI pode ser diminuída com dieta rica em vitaminas antioxidantes (carotenóides, vitamina C e E), ou minerais (selénio e zinco).18 No entanto, os resultados de estudos
observacionais relacionando a ingestão, ou os níveis sanguíneos de antioxidantes, com a DMRI têm sido inconsistentes.17
Presentemente não há evidência de que pessoas saudáveis devam tomar antioxidantes para prevenir o início da
DMRI.17 Num ensaio clínico, a suplementação com antioxidantes e zinco pode ter beneficiado ligeiramente (atrasar
a progressão da doença e prevenir perda de visão) alguns
doentes com DMRI moderada a grave.18,19 Serão necessários mais ensaios.18
Os antioxidantes estão a ser estudados na prevenção e
atraso do crescimento de catarata. Estudos observacionais
encontram alguns efeitos positivos em consumidores de
vitamina E.7 Uma formulação de vitamina C, E e betacaroteno em alta dose aparentemente não teve efeito no desenvolvimento ou progressão de catarata relacionada com
a idade ou na diminuição da acuidade visual.20
outroS eStuDoS
Há investigação sobre o uso de selénio na artrite ou na
SIDA (efeitos na progressão da doença e na mortalidade) e
também sobre a suplementação com vitamina E na doença
de Alzheimer. Os dados são preliminares, sendo necessária
mais investigação.21
Uma revisão sistemática sobre suplementação com antioxidantes em doentes críticos concluiu que a suplementação
com selénio parentérico (sozinho ou em associação com
outros antioxidantes) pode estar associada a uma redução
na mortalidade.22
coNcluSão
Os antioxidantes têm sido promovidos como terapêutica
preventiva em diversas situações.14 Dados epidemiológicos
têm, de facto, mostrado uma forte relação inversa entre a
ingestão de antioxidantes, ou alimentos ricos nesses nutrientes e o risco de cancro e doença cardiovascular isquémica.2
A avaliação da terapia com antioxidantes em humanos tem
geralmente dado resultados desanimadores.8 Até à data, os
resultados publicados de ensaios aleatórios e controlados
de suplementos com antioxidantes não têm proporcionado
uma clara evidência de efeito benéfico.2
Resultados de grandes ensaios multicêntricos mostraram
que os suplementos antioxidantes nem sempre foram eficazes para reduzir a incidência de cancro ou problemas cardiovasculares, particularmente em doentes de alto risco.3
Não têm confirmado o efeito benéfico potencial, e alguns
deles têm mesmo sugerido efeitos negativos para a saúde.2,3
Alguns autores argúem que a falha na demonstração do
benefício com os antioxidantes é devida a dose inadequada,
à duração do tratamento ou ao tipo de antioxidantes.23
Os resultados positivos dos ensaios observacionais podem
sugerir que os antioxidantes sejam marcadores para outro
factor que proporcione benefício.10 Em geral, os melhores
resultados dos antioxidantes foram observados em estudos epidemiológicos com derivados da dieta. Não se sabe
se esses efeitos benéficos podem ser especificamente atribuídos aos antioxidantes identificados nesses alimentos;
podem ser necessários os variados nutrientes encontrados
nos alimentos ricos em antioxidantes, que actuariam sinergicamente, proporcionando os efeitos protectores.3,14
A quantidade de antioxidantes nos suplementos pode ser
tão elevada, comparada com a dieta, que leva a um efeito tóxico.14
No desenho dos estudos será importante considerar os estilos de vida.3 Na interpretação de estudos prospectivos de
coortes, os enviesamentos são inerentes à selecção de participantes; por exemplo, as pessoas que consomem grandes
quantidades de frutos e vegetais tendem a ter um estilo de
vida saudável. Os resultados positivos dos estudos observacionais poderiam estar relacionados com este estilo de vida.9,14
Os estudos observacionais realizam-se na população geral,
enquanto muitos ensaios são efectuados em doentes de
alto risco. É possível que, pela idade e características ligadas ao risco, esses indivíduos sejam menos susceptíveis à
redução dos problemas cardiovasculares.8
*
Tendo em conta o aumento da mortalidade com altas doses
de betacaroteno e recentemente com a vitamina E, o uso de
suplementos com doses altas deve ser desaconselhado até
existir evidência de eficácia, documentada por ensaios clínicos
bem concebidos.13 Devem ser considerados todos os riscos
possíveis dos suplementos, especialmente no doente crónico.3
O papel exacto dos suplementos com antioxidantes na
prevenção da doença não está estabelecido.2,3,15 Os antioxidantes não devem ser utilizados por rotina numa população com uma alimentação variada.4
Assim sendo, as actuais recomendações indicam que a estratégia mais segura e eficaz na prevenção e tratamento
de doenças associadas às lesões oxidativas continua a ser
a manutenção de uma dieta variada, rica em frutos e vegetais, ricos em nutrientes antioxidantes e outros fitoquímicos.1,3,5 O farmacêutico recomendará uma dieta equilibrada e estilos de vida saudáveis com exercício moderado,
sobriedade no consumo de álcool e evitando o tabaco.5
Aurora Simón
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