GETH Newsletter

GETH
Newsletter
Volume 06 Número 10 20 de abril de 2008
GETH Newsletter é uma
publicação semanal
Não Há Associação Entre mutyh e msh6 em
Pacientes com Síndrome de Lynch
distribuída aos sócios do
Grupo de
Estudos de
Tumores Hereditários
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
Steinke V, Rahner N, Morak M, Keller G, Schackert HK, Görgens H. No association between
MUTYH and MSH6 germline mutations in 64 HNPCC patients.
Eur J Hum Gen 2008;1-6.
Mev Dominguez
Centro de Pesquisa, Hospital A.C. Camargo
Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
Mutações germinativas nos genes MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 são relacionadas
E-mail
[email protected]
Site
http://www.geth.org.br
à Síndrome de Lynch (SL). As mutações no gene MSH6 são responsáveis por 10% a
15% de todas as mutações na SL. Os produtos do MSH6 e MSH2 foram um complexo,
que reconhece erros de pareamento e loops de inserção e deleção e iniciam o reparo
através da excisão da base. Assim, mutações no MSH6 reduzem a capacidade do sistema
Editores
de reparo, o que resulta no acúmulo de mutações somáticas nos genes supressores de
Erika Maria Monteiro Santos
tumor e oncogenes. Entretanto, a penetrância das mutações em MSH6 é mais baixa
Ligia Petrolini de Oliveira
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Erika Maria Monteiro Santos
Diretor Científico
Gilles Landman
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
quando comparada aos genes MLH1 e MSH2. Portadores de mutação no gene MSH6
têm diagnóstico de câncer em idade mais tardia; uma menor incidência de câncer
colorretal (CCR); pertencem a famílias que não preenchem os Critérios de Amsterdam
ou seguem um padrão de herança autossômico dominante. Com isto, questiona-se se a
mutação em MSH6 é a única responsável pelo aumento da susceptibilidade à tumores,
ou se há fatores de susceptibilidade adicionais que contribuam para o fenômeno.
Há associações entre variantes em genes modificadores e o fenótipo na SL. Por
exemplo, o completo MSH2/MSH6 aumenta a afinidade do MUTYH ao substrato
do DNA. Em razão da interação entre a proteína MUTYH com o sistema de reparo,
especula-se que mutações monoalélicas no MUTYH afetam o fenótipo na SL,
Ligia Petrolini de Oliveira
especialmente em portadores de mutação no gene MSH6. Há relatos de aumento de
Tesoureiro
mutações monoalélicas no MUTYH em portadores de mutação no MSH6, e sugere-
Wilson Toshihiko Nakagawa
se que a interação entre MSH6 e MUTYH pode aumentar o risco de CCR.
Não Há Associação Entre mutyh e msh6 em Pacientes com Síndrome de Lynch
Este artigo publicado na European Jornal of Human
Genetics tem como objetivo verificar a associação entre os
genes MSH6 e MUTYH.
perda nuclear da proteína MSH6. Não foi possível investigar
outros familiares.
O segundo paciente com mutação, apresentava uma
mutação silenciosa em MSH6 de relevância funcional
Métodos
desconhecida, e uma mutação missense em MUTYH.
A paciente apresentou um câncer retal MSS aos 51 anos,
Os pacientes foram recrutados em seis hospitais na
e pertencia a uma família que preenchia os Critérios de
Alemanha, e foram incluídos pacientes que preenchiam
Amsterdam. O tumor apresentava positividade para todas
Critérios de Amsterdam II ou critérios Bethesda (original
as proteínas do sistema de reparo. A paciente também
e revisado). Foram incluídos 64 pacientes com mutação
apresentava uma mutação missense em MLH1, interpretada
germinativa em MSH6. Destes 10 preenchiam Critérios
como um polimorfismo raro.
de Amsterdam, 45 preenchiam Critérios Bethesda original
Assim, uma das mutações em MUTYH foi identificada
e nove preenchiam Critérios Bethesda revisados. Os
em uma paciente pertencente ao grupo de 42 pacientes
tumores foram submetidos à análise das proteínas por
com mutação patogênica em MSH6, e a outra mutação
imunohistoquímica e a instabilidade de microssatélites. Dos
foi identificada em um paciente pertencente a um grupo
tumores analisados, seis dos que pertenciam a pacientes
de três pacientes com mutação silenciosa em MSH6.
com Critérios Amsterdam, 35 dos tumores pertencentes a
Nenhuma mutação do MUTYH foi observada no grupo
pacientes com Critérios Bethesda original e seis dos com
de 19 pacientes com mutação missense em MSH6.
Critérios Bethesda revisados eram MSI-H. Foi realizado
seqüenciamento dos MSH6 e MUTYH.
Dados sobre a freqüência da mutação do MUTYH
Não foi observada diferença na freqüência de mutação
do MUTYH entre os pacientes com mutação em MSH6
quando comparada à frequencia da população geral.
na população geral foram extraídos de três estudos casocontrole em populações caucasianas. Em todos os estudos,
de 577 controles, nove mutações foram identificadas, o que
indica uma freqüência de 1,6% na população.
Discussão
A hipótese que mutações germinativas em genes de
baixa penetrância em dois ou mais genes funcionalmente
Resultados
relacionados expliquem a variação fenotípica é plausível.
Esta hipótese serviu de base para estudos que buscaram
Dos 64 portadores de mutação em MSH6, foram
verificar a associação entre mutações nos genes de reparo
identificadas duas mutações monoalélicas no gene
e o gene MUTYH. Estudos anteriores verificaram que
MUTYH (3,1%). Nenhum paciente apresentou mutação
não há associação entre mutação nos genes MLH1 e
bialélica. Um dos pacientes com mutação monoalélica no
MSH2 e o gene MUTYH. Um estudo anterior verificou
MUTYH apresentou mutação patogênica no MHS6, e
uma freqüência aumentada de mutação no MUTYH em
foi diagnosticada com um tumor de ovário aos 54 anos
portadores de MSH6 (20% dos portadores de mutação no
e um tumor colorretal aos 55 anos, preenchendo Critério
MSH6 apresentaram mutação no MUTYH). Este resultado
de Bethesda. O tumor colorretal era MSI-H e apresentava
diferiu do apresentado nesta newsletter. Os autores do
GETH Newsletter 2008 Volume 06 Número 10