influência de excipientes farmacêuticos em reações adversas a

ArTiGO dE rEVisÃO
influência de excipientes farmacêuticos
em reações adversas a medicamentos
Ana Carolina Fernandes Araujo e Maria de Fátima Borin
rEsUMO
Excipientes são substâncias adicionadas às formulações farmacêuticas, excluindo-se os fármacos, e têm a função de garantir a estabilidade e
as propriedades biofarmacêuticas dos medicamentos, além de melhorarem as características
organolépticas e, assim, a aceitação dos medicamentos pelos pacientes. Porém, diversos estudos
têm demonstrado que esses compostos não estão
isentos do risco de causar reações adversas. O objetivo deste estudo é abordar algumas das reações
adversas já descritas para excipientes comumente
utilizados na indústria farmacêutica. Observa-se
que o aspartame e a sacarina estão relacionados
ao aparecimento de tipos de câncer, como linfomas e hiperplasias do urotélio em ratos, respectivamente. O sorbitol e a lactose podem produzir
reações no trato gastrointestinal, como diarreia e
flatulências e, assim, dificultar a absorção do fármaco. O cloreto de benzalcônio, muito utilizado
em formulações oculares e descongestionantes
nasais, pode causar prolongada broncoconstrição e o aumento progressivo de lesões córneas.
Já o corante amarelo de tartrazina e os parabenos, por serem estruturalmente semelhantes ao
ácido acetilsalicílico, estão relacionados a reações
de hipersensibilidade, pois pessoas sensíveis a esse fármaco também podem apresentar reações
alérgicas a tais excipientes. Em conclusão, apesar
de conceitualmente inertes, não existe ausência
de risco comprovada na utilização de adjuvantes
farmacêuticos. Apesar de alguns estudos apresentarem resultados controversos com relação à
promoção de efeitos adversos relacionada à utilização de alguns excipientes, pode-se concluir que,
quando possível, a adição desses compostos deve
limitar-se à estritamente necessária para manter
a qualidade do medicamento e a função do fármaco, para evitar possíveis reações adversas.
Ana Carolina Fernandes Araujo – farmacêutica clínica e industrial, especialista em Vigilância Sanitária pela Universidade Católica de Goiás, mestranda do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Faculdade
de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Distrito Federal, Brasil
Maria de Fátima Borin – farmacêutica industrial, doutora em Ciências
Farmacêuticas pela Universidade de São Paulo, professora do Curso de
Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade
de Brasília, Distrito Federal, Brasil
Correspondência. Ana Carolina Fernandes Araujo. Faculdade de
Ciências da Saúde, sala B1- 146/10, Universidade de Brasília,
Campus Universitário Darcy Ribeiro, Asa Norte, CEP 70.910900. Telefone: (61) 3107-2004.
internet: [email protected]
Recebido em 2-11-2012. Aceito em 5-12-2012.
As autoras declaram não haver potencial conflito de interesses.
Palavras-chave. Excipientes; medicamentos; reações adversas; hipersensibilidade.
ABSTRACT
Influence of pharmaceutical excipients on adverse
reactions to drugs
Excipients are substances added to pharmaceutical formulations, with the exclusion of drugs, which have the
function of guaranteeing the stability and biopharmaceutical properties of the drug, in addition to improving
its organoleptic characteristics and, thus, acceptance
of the medication by patients. However, several studies
have shown that these compounds may cause adverse
reactions. The objective of this study is to discuss the
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adverse effects caused by excipients commonly used
by the pharmaceutical industry. It is possible to notice
that aspartame and saccharin are associated with the
onset of cancers, such as lymphomas and hyperplastic
urothelium in rats, respectively. Sorbitol and lactose
may produce reactions in the gastrointestinal tract such
as diarrhea and flatulence and, thereby, hinder drug
absorption. Benzalkonium chloride, often used in ocular
formulations and nasal decongestants, can cause prolonged bronchoconstriction and a progressive increase
in corneal injury. Because they are structurally similar
to aspirin, the yellow dye tartrazine and parabens are
associated with hypersensitivity reactions, as individuals sensitive to this drug may also have allergic reactions
to these excipients. In conclusion, although conceptually
inert, we cannot rule out the risks associated with the
use of pharmaceutical adjuvants. Even though some
studies have presented conflicting results regarding the
adverse effects caused by the use of certain excipients, it
is possible to conclude that the use of these compounds
must be limited to that strictly necessary. This way,the
quality of the product and the function of the drug are
maintained and possible adverse reactions are avoided.
Key words. Excipients; drugs; adverse reactions;
hypersensitivity.
iNTrOdUÇÃO
Os excipientes são substâncias, por definição, destituídas de poder terapêutico, usadas para assegurar
a estabilidade, a eficácia e as propriedades físicoquímicas, farmacológicas e organolépticas dos produtos farmacêuticos.1 São dotados de diversas funções,
como solubilizar, suspender, espessar, diluir, emulsificar, estabilizar, colorir, flavorizar entre outras.2
Essas substâncias podem ser classificadas em três
tipos de acordo com a origem: 1) animal, como a
gelatina e a lactose; 2) vegetal, como a celulose e
os açúcares; 3) sintéticos, como o polietilenoglicol,
polissorbatos e povidona.3
Os excipientes são materiais quimicamente heterogêneos, podendo ser moléculas muito simples
ou misturas de complexos naturais, sintéticos ou
semissintéticos.3,4
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Da mesma forma que os fármacos, os excipientes
possuem propriedades termodinâmicas próprias e,
assim, podem interagir com o fármaco, com outros
medicamentos ou até com outros excipientes.3,5
Essas interações podem ser físicas e químicas. As
interações físicas, que podem modificar, por exemplo, o tempo de dissolução de uma forma farmacêutica sólida, são devidas às forças de atração
entre o fármaco e os excipientes ou à adsorção de
excipientes na superfície de fármacos. Já as interações químicas podem causar a degradação do fármaco ou o aparecimento de impurezas. As reações
de degradação mais frequentes são a hidrólise, a
oxirredução, a fotólise, a isomerização e a polimerização.3 Assim, esses aditivos podem aumentar ou
diminuir a solubilidade de um fármaco, interferindo em sua liberação e absorção, podem alterar sua
taxa de dissolução5 ou induzir o aparecimento de
reações de decomposição do fármaco, o que pode
produzir medicamentos com doses subterapêuticas de fármaco ou mesmo promover a produção de
substâncias tóxicas.
A toxicidade causada pelos excipientes pode ocorrer em toda a população ou em grupos específicos.
Na população em geral, a toxicidade é devida ao
excesso da dose desses compostos, o que pode causar imunotoxicidade, alergia e intolerância. Já em
grupos específicos, a toxicidade pode ser devida à
presença de doenças crônicas, à predisposição genética ou à idade dos pacientes.2,5
De acordo com a Instrução Normativa nº 3, de
2008, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(Anvisa),6 excipientes são substâncias presentes
na formulação dos medicamentos, diferentes dos
fármacos, que não exercem ação farmacológica ou
toxicológica.6 Entretanto, efeitos adversos relacionados a excipientes existem e são relatados desde
1930.3 A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC)
nº 47 da Anvisa, 2009,7 estabelece que as bulas dos
medicamentos contenham a concentração de cada
fármaco ou ativo cosmético; porém, em relação aos
excipientes, exige-se apenas composição qualitativa conforme a Denominação Comum Brasileira.
Assim, as indústrias farmacêuticas não são obrigadas a discriminar, nas bulas dos medicamentos,
as quantidades de aditivos nas formulações, o que
Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
dificulta a verificação da adequação da concentração dos excipientes aos limites especificados
nas farmacopeias. Muitos excipientes são utilizados em formulações de venda livre ou pediátrica.
Dessa forma, o risco de desenvolvimento de reações adversas fica ainda mais grave, principalmente quanto a alguns aditivos. Isso pode ser devido à
sua maior utilização nos medicamentos ou mesmo
à sua alta toxicidade ou caráter alergênico.
O objetivo deste estudo é descrever as classes de
excipientes que apresentam maior probabilidade
de causar reações adversas.
EdUlCOrANTEs
Os edulcorantes são substâncias doces utilizadas
nos medicamentos com finalidade de mascarar o
sabor desagradável de alguns fármacos e, assim,
permitir maior adesão do paciente ao tratamento. Nos últimos quinze anos, houve aumento no
consumo de adoçantes em várias áreas da saúde,
com o intuito de prevenir o aparecimento de cáries dentárias, obesidade e diabetes, causados pela
ingestão excessiva de açúcar.4 Normalmente, os
medicamentos são compostos por combinações de
vários edulcorantes. Os principais utilizados nas indústrias farmacêuticas são o aspartame, o sorbitol,
a lactose, a sacarina e o ciclamato de sódio.
Balbani e colaboradores 1 mostraram que 28,7%
dos fármacos analisados por eles continham dois
tipos de adoçantes, 9,5% continham três tipos e
4,1% continham quatro tipos de edulcorantes.
Os mais encontrados na composição dos medicamentos foram a sacarose, a sacarina sódica, o
sorbitol, o ciclamato de sódio e o aspartame, em
ordem decrescente.
Aspartame
O aspartame é um excipiente sintético empregado
em mais de noventa países e em aproximadamente seis mil produtos.8 Quando administrado por via
oral, o aspartame não é absorvido, mas sim completamente hidrolisado por esterases no intestino
em um dipeptídeo de ácido aspártico (40%), um
metil éster de fenilalanina (50%) e metanol (10%),
aí sim são absorvidos.5,9 O ácido aspártico é o precursor de alguns neurotransmissores excitatórios,
como o glutamato, a asparagina e a glutamina. A
fenilalanina participa da estruturação de proteínas e, no organismo, é convertida em tirosina.
Esta é transformada em dihidroxifenilalanina
(DOPA) que, posteriormente, formará a dopamina. Assim, a fenilalanina exerce uma importante
função na regulação de neurotransmissores. Já o
metanol pode ser convertido em formaldeído, que
é uma substância carcinogênica.9
Existem controvérsias sobre a segurança no uso
do aspartame. Como esse altera a concentração
de alguns neurotransmissores, as principais reações adversas causadas por esse excipiente são
cefaleia e distúrbios psiquiátricos, como ataque
do pânico, mudanças de humor, alucinações visuais e episódios maníacos. 10,11 Pacientes com
distúrbios afetivos ou de humor têm mais risco
de desenvolver efeitos neuropsiquiátricos. 12,13
Porém, Shaywitz e colaboradores, 14 em estudo
envolvendo crianças com déficit de atenção que
receberam, em média, 34 mg/kg/dia de aspartame por duas semanas, não observaram diferença
significativa no comportamento, cognição e metabolismo da amina em relação às crianças que
receberam placebo, exceto aumento esperado
de fenilalanina e tirosina plasmática. Os autores
concluíram que o consumo dez vezes maior que
o usual de aspartame não causou alterações cognitivas ou comportamentais nessas crianças. Os
mesmos autores discutiram, em seu trabalho, que
vários outros estudos prévios a este avaliaram o
efeito do aspartame no comportamento e cognição de adultos, avaliando-se humor, desempenho
cognitivo, tempo de reação, memória e comportamento alimentar, após administrações de doses que variaram de quatro a mais que 100 mg
por quilo de peso corpóreo, e o aspartame não
apresentou efeito em nenhum desses estudos. 14
Resultados similares foram obtidos por Spiers e
colaboradores15 em estudo realizado com indivíduos jovens saudáveis que receberam doses de
15 ou 45 mg/kg/dia, por dez ou vinte dias, sem
que fossem observados efeitos comportamentais,
neuropsicológicos ou neurofisiológicos.
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Christian e colaboradores16 observaram em ratos
que receberam doses de aspartame de 250 mg/kg/
dia, durante um período de três a quatro meses,
alteração no desempenho no labirinto em cruz, sugerindo um possível efeito negativo do aspartame
na memória desses animais. Além disso, nos ratos
tratados com o aspartame, houve aumento significativo da densidade de receptores muscarínicos
em regiões do cérebro, como no córtex frontal,
midcortex, córtex posterior, hipocampo, hipotálamo e no cerebelo, aumentos estes de 80%, 60%,
61%, 65%, 66% e 60% respectivamente. Os autores
concluíram que a administração crônica de aspartame pode resultar em efeitos neurológicos em ratos,16 o que corrobora com os achados de Collison e
colaboradores,17 os quais também concluíram que a
exposição ao aspartame pode resultar em deficiência de memória em roedores.
Com relação aos efeitos carcinogênicos, Soffritti e
colaboradores (2005)18 demonstraram que o aspartame aumentava, de forma significativa, os casos
de linfomas e leucemias em ratos fêmeas.18 Já em
2007, Soffritti e colaboradores19 concluíram que o
aspartame é um agente carcinogênico multipotencial em doses próximas às consumidas diariamente
por pessoas e que, se a exposição a esse excipiente
se iniciasse na fase fetal, havia o aumento do risco
de desenvolvimento de câncer.
AlSuhaibani,20 com o objetivo de determinar se, e
em qual nível, o aspartame era capaz de induzir
aberrações cromossômicas e trocas de cromátides
irmãs em células da medula óssea de camundongos, tratou camundongos Swiss com dose única de
aspartame, por administração intraperitoneal de
uma entre três concentrações distintas, 3,5, 35 ou
350 mg/kg de peso corpóreo, e analisou as células
da medula óssea femoral 24 horas após a administração da dose. O autor concluiu que o aspartame
induzia a formação de aberrações cromossômicas
num efeito dose-dependente, mas não induzia as
trocas de cromátides irmãs. Por outro lado, o aspartame não aumentou o índice mitótico. Apesar
da análise estatística dos dados terem mostrado
que o aspartame não era genotóxico a baixas concentrações, o autor concluiu que o aspartame apresentava risco genotóxico.20
270 • Brasília Med 2012;49(4):267-278
Segundo Ursino e colaboradores, pacientes com fenilcetonúria, com deficiência genética na enzima fenilalanina hidroxilase, devem ser cautelosos no consumo de aspartame, pois acumulam fenilalanina e seus
metabólitos, podendo desenvolver ataques epiléticos,
hipertonicidade muscular, hipercinesia e retardo no
crescimento.5 Os indivíduos heterozigotos para fenilcetonúria aparentemente não apresentam aumento
significativo de fenilalanina após a ingestão de altas
doses de aspartame, porém os homozigotos com dieta
restrita devem evitar seu consumo.13
A partir desses dados, a Anvisa lançou um informe técnico em 2006 reafirmando que os alimentos com esse edulcorante em sua composição devem ter no rótulo a advertência de que o produto
“contém fenilalanina”.21,22
Reações de hipersensibilidade são raras e podem
estar relacionadas às substâncias de degradação
formadas após o armazenamento dos produtos a
altas temperaturas.23
Sorbitol e lactose
Os efeitos adversos apresentados pelo consumo tanto de sorbitol quanto de lactose são relacionados ao
trato gastrointestinal, como diarreia, dores abdominais e flatulências.2,24 O sorbitol é um poliálcool isomérico ao manitol e, quanto maior a concentração
consumida, maior é a gravidade dos efeitos gastrointestinais.5,25 Pelo fato de o sorbitol causar diarreia
osmótica, ele pode dificultar a absorção do fármaco
presente no medicamento. O sorbitol é absorvido
pelo trato gastrointestinal e metabolizado pelo fígado em frutose e glicose.5 Pacientes pediátricos com
intolerância hereditária à frutose podem desenvolver, em casos graves, danos no fígado, coma e até
morte se consumirem esse excipiente.5
A lactose pode também ser usada como diluente na
formulação de medicamentos.24 Ela sofre hidrólise
por meio de reação catalisada pela ação da enzima
lactase, que é produzida pelos enterócitos, e forma
monossacarídeos de glicose e galactose.
Nowak-Wegrzyn (apud Szefler) reportou reações alérgicas ocorridas após a ingestão de
Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
medicamentos contendo lactose em pacientes com
alergia ao leite e atribuiu esse fato à possibilidade da contaminação dos medicamentos com proteínas do leite.26 Segundo Stefani e colaboradores,
pacientes com alergia às proteínas do leite de vaca geralmente não apresentam reações adversas à
lactose pura. Normalmente, esta pode ser extraída
de forma segura do leite de vaca, com uma separação eficaz de suas proteínas, para que pessoas
com alergia à proteína do leite possam consumir
os medicamentos que contêm lactose sem riscos.
Apesar deste cuidado, já foram descritos casos de
sibilância e anafilaxia em pacientes que consumiram medicamentos contaminados com proteína do
leite de vaca.27
Pessoas com deficiência de lactase devem ser cautelosas quanto ao consumo de fármacos com esse
excipiente. Nessas pessoas, a lactose provoca efeitos adversos devido à formação de ácido láctico por
bactérias no intestino, ou à formação de dióxido
de carbono e gás hidrogênio por bactérias fermentadoras, provocando dores estomacais, diarreia,
flatulência, dor de cabeça e cãibras musculares.5,13
A lactose não absorvida pode, ainda, impedir a reabsorção de água e causar efeito laxante.5 Em crianças, a intolerância à lactose é mais grave e pode
estar associada à diarreia grave, proliferação de
bactérias no intestino delgado, desidratação e acidose metabólica.13 Outra reação descrita após o uso
de lactose é o aparecimento de eritema fixo.27
Sacarina
A sacarina, sintetizada em 1878, é um adoçante
com baixo teor de caloria usado em preparações
sólidas e líquidas.13 Tem poder adoçante quinhentas vezes maior que a sacarose.5 O consumo diário
recomendado de ácido acetilsalicílico ou acetaminofen representa, aproximadamente, a ingestão
da mesma quantidade de sacarina contida em uma
lata de refrigerante.13
Muitos estudos relacionam o consumo excessivo de
sacarina ao câncer de bexiga. De acordo com Hicks,
os efeitos da sacarina in vitro em células de bexiga
humana, são comparáveis aos encontrados em experimentos feitos com ratos, causando hiperplasia
do urotélio. Assim, se a sacarina for administrada
antes do desenvolvimento do câncer, ela poderia
funcionar como cofator em seu desenvolvimento
e influenciar a resposta celular a outros agentes
carcinogênicos. Já se ela for administrada após o
aparecimento do câncer, poderia estimular a proliferação de células pré-neoplásicas.28 Alguns estudos defendem, porém, que não ocorre essa relação,
argumentando que esses resultados foram encontrados em experimentos realizados em ratos, e que
as alterações na bexiga são espécie-específicas.29
A sacarina também pode causar outras reações adversas, incluindo-se reações cutâneas, tais como
prurido, urticária e reações de fotossensibilidade, além de náusea, diarreia, taquicardia, cefaleia,
diurese e neuropatia.13 Pode ocorrer sensibilidade
cruzada da sacarina com as sulfonamidas, ou seja, a
alergia a sulfas pode ser estendida à sacarina.
COrANTEs
Os corantes são utilizados na indústria farmacêutica para distinguir e melhorar a aparência dos medicamentos. Podem ser:30,31 1) orgânicos sintéticos,
que são aqueles obtidos por síntese orgânica; 2)
orgânicos naturais, obtidos por extração de fontes
vegetais ou, eventualmente, animais; 3) inorgânicos, obtidos de substâncias minerais e submetidos
a processos de elaboração e purificação adequados
para seu emprego; 4) caramelo, corante natural obtido pelo aquecimento de açúcares à temperatura
superior ao seu ponto de fusão; 5) caramelo (processo amônia), corante orgânico sintético, idêntico ao
caramelo natural, obtido pelo tratamento térmico
controlado de hidratos de carbono, na presença de
compostos contendo íons amônio.
O corante orgânico sintético pode, ainda, ser subdividido em artificial, não encontrado em produtos
naturais, e idêntico ao natural, quando sua estrutura
química é semelhante à estrutura do corante orgânico natural.30,31
Os corantes não são excipientes essenciais na composição dos medicamentos, pois apenas melhoram o aspecto visual do produto. Assim, quando
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possível, essas substâncias devem ser evitadas para minimizar o risco do aparecimento de efeitos
adversos. Os principais corantes descritos como
responsáveis por causarem reações adversas são
o amarelo de tartrazina, o amarelo crepúsculo, a
eritrosina, o carmim entre outros.
Amarelo de tartrazina
A tartrazina é um corante orgânico sintético artificial, pertencente ao grupo azo. Este grupo é responsável por reações adversas em até 2% da população.27
Ele tem estrutura química similar à dos benzoatos,
salicilatos e indometacina. Portanto, pode ocasionar reações adversas cruzadas com esses fármacos.
A principal reação adversa causada por esse corante
é devido à hipersensibilidade. Esta ocorre em 0,6 a
2,9% da população, está associada a pessoas com hipersensibilidade a salicilatos (ácido acetilsalicílico)
e suas principais manifestações são anafilaxia, broncoconstrição, urticária, dores abdominais, vômitos,
dermatite de contato, rinite e angioedema.1,3,22,27
Aproximadamente 2% a 20% dos pacientes asmáticos são sensíveis ao ácido salicílico e, pela similaridade com a estrutura química, também podem ser
sensíveis ao amarelo de tartrazina, com reações que
podem causar broncoespasmos. Porém, a incidência
dessas reações cruzadas é de apenas 2,4%.24,27 Esse
corante não altera a síntese de prostaglandinas e
não possui atividade anti-inflamatória, como ocorre
com o ácido acetilsalicílico. Pode, entretanto, ocasionar púrpura não trombocitopênica, o que indica
inibição da agregação plaquetária.13,20,22,27
Em estudo realizado com três gerações de ratos, a
tartrazina produziu poucos efeitos adversos relacionados a parâmetros neurocomportamentais.32
Da mesma maneira, na revisão de Elhkim e colaboradores se concluiu ser difícil mostrar relação clara
entre a tartrazina e o desenvolvimento de reações
de intolerância, pois os mecanismos patogênicos são
ainda mal compreendidos.33 Foi, porém, observado
aumento da hiperatividade de ratos machos após a
administração do corante amarelo de tartrazina.34
Esse corante pode, ainda, estar relacionado ao
aparecimento de neoplasias. Ele altera o turnover de células normais ou durante a hiperplasia
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regenerativa, o que favorece o desenvolvimento de
câncer.34 Foi observado que doses maiores que 10
mg por kg de peso corpóreo, administradas por via
oral em ratos, induziram danos ao DNA de células
do estômago e do cólon.34
Desde 1980 – para medicamentos de uso oral
– e 1981 – para alimentos – a Food and Drug
Administration (FDA) exige que o corante tartrazina seja listado no rótulo de todos os produtos
que o contenham. Em 2001, a FDA exigiu que os
produtos com esse corante tivessem a seguinte
advertência: “Este produto contém FD&C Yellow
nº 5 (tartrazina), que pode causar reações do tipo
alérgica (incluindo-se asma bronquial) em certas
pessoas susceptíveis. Embora a incidência de sensibilidade a FD&C Yellow nº 5 (tartrazina) na população em geral seja baixa, esta é frequentemente observada em pacientes que também possuem
hipersensibilidade à aspirina”. No Brasil, em 2003,
a Agência Nacional de Vigilância Sanitária exigiu,
por meio da Resolução nº 137, o uso da seguinte advertência: “Este produto contém o corante
amarelo de TARTRAZINA que pode causar reações
de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido
acetilsalicílico”.35 Como na maioria dos estudos
não é possível, porém, afirmar que essas reações
sejam causadas devido apenas à tartrazina e não
a outros produtos, o Brasil passou a exigir, mediante a RDC nº 340, de 13 de dezembro de 2002,
da Anvisa, a declaração do nome tartrazina por
extenso nos rótulos dos produtos e não mais a advertência citada.36
CONsErVANTEs
Conservantes são substâncias adicionadas a produtos farmacêuticos e cosméticos para prevenir
ou retardar a deterioração microbiana. São importante meio de limitar o crescimento microbiano em vários tipos de produtos farmacêuticos,
cosméticos e alimentos.37 Alguns dos conservantes que podem causar reações adversas são os
parabenos, o cloreto de benzalcônio, o benzoato
de sódio e o álcool benzílico. A maioria dos medicamentos contém combinações de conservantes
Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
para melhorar sua eficácia de conservação e ampliar o espectro de ação.
próstata e redução na produção de esperma, indicando distúrbios no sistema reprodutor masculino.46
Parabenos
Já foram encontrados parabenos, na forma conjugada ou livre, na urina de pessoas que não sabiam
que tinham exposição a esse conservante. Na forma livre, 99%, 96%, 58%, 69% e 39% das amostras
de urina dessas pessoas continham metilparabeno, propilparabeno, etilparabeno, butilparabeno
e benzilparabeno, respectivamente. Já foram relatados, também, a presença de parabenos no leite
materno, o que indica exposição precoce a esse
conservante em bebês.47
Os parabenos são alquil ésteres de ácido p-hidroxibenzoico, como metil, etil, propil, isobutil e butilparabenos. Agem por inibição do transporte da membrana celular ou da função mitocondrial de leveduras,
tanto na fase germinativa quanto na fase vegetativa
de microrganismos.38 Eles são incolores, inodoros, hidrossolúveis e têm amplo espectro de ação. Têm sido
utilizados em alimentos, cosméticos e medicamentos
tópicos e sistêmicos desde 1930.39 Geralmente, são
usados em baixas concentrações, não ultrapassando
1% da composição do medicamento.1
Balbani e colaboradores1 analisaram as fórmulas
de diversos medicamentos e observaram que 45,2%
continham metilparabeno e, 35,6%, propilparabeno.
A principal reação causada por esse conservante
é a de hipersensibilidade, pois uma parte dele é
metabolizada a ácido p-hidroxibenzoico, que é estruturalmente semelhante ao ácido acetilsalicílico.2
Assim, as reações de hipersensibilidade são parecidas com as desse composto. Esses efeitos são leves
e relacionados a dermatites de contato, principalmente em cosméticos.2 O primeiro caso de dermatite de contato por parabenos foi identificado em
1940.39 Minamoto mostrou que 1,9% de 805 pacientes ambulatoriais atendidos no Japão apresentaram
alergia a parabenos.40 Pessoas com mais de 60 anos
de idade são mais propensas a desenvolver reações
alérgicas a esses excipientes.41 Os parabenos foram
classificados como os alérgenos mais comuns (43%)
em crianças indianas com dermatite de contato.42
Os parabenos podem provocar diversos efeitos adversos em seres humanos. Recentemente, eles estão sendo considerados como genotóxicos, estrogênicos, como produtos que afetam o sistema endócrino e existe
relação entre a maior utilização de protetores solares
com parabenos e o aumento da taxa de aparecimento
de melanomas.43 Sugere-se, ainda, que os parabenos
são iniciadores ou promotores do câncer de mama.44,45
Em ratos machos, os parabenos provocaram diminuição dose-dependente do peso do epidídimo e da
Cloreto de benzalcônio
O cloreto de benzalcônio é muito usado em descongestionantes nasais e em soluções oftálmicas.48 Esse
conservante pode causar diminuição da função pulmonar, reações de hipersensibilidade em pacientes
asmáticos e pode agravar a rinite medicamentosa
causada por descongestionantes nasais.24 A inalação de cloreto de benzalcônio puro causa prolongada broncoconstrição, proporcional à dose inalada,
tosse e prurido.13 A administração de 124 a 159 µg
de cloreto de benzalcônio pode reduzir em 20% a
força de expiração de um paciente asmático.13
Em 1980, Burstein49 observou, em estudo conduzido em coelhos e gatos, que o cloreto de benzalcônio em concentrações de 0,001% e 0,01% produzia
aumento progressivo nas lesões de córnea. Porém,
Lewis e colaboradores50 observaram que a presença desse conservante em medicamento para glaucoma é tão segura e eficaz quanto a sua ausência.
Já Kahook e colaboradores51 mostraram que altas
concentrações de cloreto de benzalcônio em medicamentos para glaucoma podem causar mais efeitos oculares deletérios que os medicamentos sem
conservantes. Assim, ainda são necessários estudos
para determinar definitivamente o risco desse conservante para a saúde humana.
Benzoato de sódio
O benzoato de sódio é um conservante muito utilizado em alimentos, bebidas e em preparações farmacêuticas líquidas, como os xaropes. As principais
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reações adversas relacionadas a este conservante
são erupções cutâneas, dermatite de contato, eczema atópico e reações anafiláticas.2 Todavia, essas
reações são raras. Segundo Nettis e colaboradores52
em estudo retrospectivo entre pacientes que apresentaram urticária após o consumo de alimentos
ou produtos com benzoato de sódio, apenas 2% tiveram a reação após o consumo de 75 mg do excipiente e não tiveram reação ao placebo, ou seja, a
reação a esse composto é muito baixa.
Álcool benzílico
O álcool benzílico é um conservante que compõe
soluções, cosméticos e medicamentos injetáveis.
Além de suas características antibacterianas e antifúngicas, em altas concentrações ele pode ser
usado como anestésico e antipruriginoso.53
Normalmente, o álcool benzílico é oxidado a álcool
benzoico, que no fígado é conjugado com glicina e
depois é excretado na forma de ácido na urina.54 Os
recém-nascidos não são ainda dotados dessa rota
de metabolização completamente formada e, por
isso, os principais efeitos adversos estão associados
a esses pacientes.54
Os medicamentos usados para esses pacientes que
contêm o álcool benzílico são as soluções salinas
bacteriostáticas de uso intravenoso ou as soluções
para lavagem do tubo traqueal, que dependendo da
quantidade utilizada, podem causar complicações
metabólicas, respiratórias graves, paralisia cerebral, retardo do desenvolvimento e até óbito.13,24
Formulações injetáveis com álcool benzílico podem
causar, ainda, colapso cardiovascular neonatal associado à acidose metabólica e anormalidades hematológicas.24 A utilização de álcool benzílico em baixas concentrações nos medicamentos é segura em
neonatos, porém seu uso em infusão contínua pode
ultrapassar os valores diários aceitáveis em crianças,
que é de 5 mg/kg/dia.13,55 Portanto, o consumo desse conservante deve ser evitado em recém-nascidos.
Em 1997, foi publicado um estudo sobre medicamentos parenterais que continham álcool benzílico em
suas formulações, mostrando a quantidade desse
excipiente administrada diariamente, em média, em
crianças.13 Esses dados são apresentados na tabela,
junto à avaliação de algumas bulas desses medicamentos, ou de seus similares, de acordo com os dados atuais. Pode-se observar que houve significativa
diminuição na utilização do álcool benzílico como
excipiente em vários dos medicamentos analisados.
Tabela. Medicamentos parenterais que contêm álcool benzílico
dAdOs PUBliCAdOs EM 1997*
QUANTidAdE dE álCOOl
BENzíliCO (%)
MédiA EsTiMAdA dE
AdMiNisTrAÇÃO diáriA dE
álCOOl BENzíliCO
EM CriANÇAs
2
2-4 mg/kg
Vitamina K neonatal – injetável
(Aquamephyton®)
0,9
4,5 mg
Água bacteriostática
1,5
99-234 mg/kg
Dexametasona – injetável
Doxapram (Dopram®)
Folato de sódio
Heparina (1.000 U/mL) – injetável
Infusão de multivitaminas
Netromicina‡ – injetável
Pancurônio (Pavulon®) – injetável
Atracúrio multidose (Tracrium®)
Enalapril (Vasotec®) – injetável
1
0,9
1,5
1
0,9
1
1
0,9
0,9
2,5 mg
21,6-32,4 mg/kg
0,6-0,9 mg
1,2 mg
45 mg
0,4-0,65 mg/kg
2-3 mg/kg
3,6 mg/kg
0,1-0,5 mg/kg
MEdiCAMENTOs
Aminofilina
PrEsENÇA dE álCOOl BENzíliCO
(%) NOs MEdiCAMENTOs EM
2012 sEGUNdO iNFOrMAÇÕEs
dAs BUlAs
0 (Aminofilina Sandoz, solução
injetável 240 mg/10 mL)
0 (Vikatron®, Kanakion® MM)
Presença de fenol (Kavit®)
0,9 (solução bacteriostática de
cloreto de sódio a 0,9% USP)
0 (Decadron® Injetável 2 ou 4 mg)
0 (Endofolin®, Folacin®, Folin®)
0 (Venalot® H cumarina, heparina)
0 (em 10 multivitaminas orais) †
0 (Pancuron®)
0 (Tracrium®)
0 (Renitec® e Eupressin®)
*Fonte: referência 13. †Multivitaminas orais analisados: Ad-til®, Adefort® e Plennit®, Oligovit®, Vitaminerals plus®, Vitergan master®, Vitergan® prénatal, Matertabs®, Artrotabs®, Femitabs®. ‡A netromicina neonatal não contém álcool benzílico.13
274 • Brasília Med 2012;49(4):267-278
Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
Os efeitos adversos comuns em adultos incluem as
reações de hipersensibilidade caracterizadas por
dermatite de contato e urticária de contato. O álcool
benzílico também pode sofrer reações cruzadas com
os parabenos, bálsamo do Peru e benzil cinamatos.56
ANTiOXidANTEs
Antioxidantes são substâncias utilizadas na indústria farmacêutica e de alimentos para impedir que os
produtos sofram processos oxidativos e, assim, percam sua função. Em medicamentos, esses compostos
impedem ou retardam a oxidação do fármaco e de
outros excipientes.57,58 De acordo com o mecanismo
de ação, os antioxidantes podem ser classificados
em primários, sinergistas, que se ligam ao oxigênio,
agentes quelantes e antioxidantes mistos. Polifenois,
butil-hidroxianisol (BHA) e butil-hidroxitolueno
(BHT) são exemplos de antioxidantes primários, que
são capazes de doar um átomo de hidrogênio ou um
elétron às espécies reativas, impedindo a propagação da cascata oxidativa. Os sinergistas são compostos que aumentam a atividade dos antioxidantes
primários. Alguns ácidos orgânicos, como o ácido
ascórbico, atuam sequestrando o oxigênio presente
do meio, por meio de reações químicas estáveis e,
assim, tornando-o indisponível para as reações de
autoxidação. As substâncias quelantes, que formam
complexos com metais, como o ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA), atuam como antioxidantes
por retirarem do meio os metais, como o ferro, que
catalisam reações de oxidação lipídica.59
Alguns exemplos de antioxidantes usados frequentemente na indústria farmacêutica e de alimentos
são os sulfitos, entre eles sulfito de sódio, metabissulfito de potássio, metabissulfito de sódio, bissulfito de potássio e bissulfito de sódio, o BHA e o
BHT. Os principais antioxidantes responsáveis por
efeitos adversos são os sulfitos.57,58
Sulfitos
Medicamentos, cosméticos e alimentos que contenham sulfitos podem causar reações adversas quando administrados por via oral, inalatória, parenteral
e oftálmica. As manifestações mais frequentes dessas
reações são diarreia, náuseas, vômito, cólicas abdominais, tontura, urticária, edema local, cefaleia, alterações na frequência cardíaca, inconsciência, coma e,
principalmente, as relacionadas ao trato respiratório,
como sibilos e dispneia.2 O grupo de risco para esses
excipientes são os asmáticos, que podem apresentar
diminuição da função pulmonar e hipersensibilidade.
A American Academy of Pediatrics, em 1997,13 mostrou
que 66% das crianças asmáticas apresentaram hipersensibilidade aos sulfitos e esta aumentava com a
idade, ou seja, 31% das crianças com até 10 anos de
idade e 71% das crianças mais velhas apresentaram
sensibilidade aos sulfitos.13,24
Existem alguns possíveis mecanismos de ação propostos para explicar a hipersensibilidade aos sulfitos em pacientes asmáticos. Entre eles, estão as
seguintes hipóteses: 1) esses excipientes podem
causar broncoespasmo após sua inalação por meio
de reflexos colinérgicos; 2) a sensibilidade cutânea
pode ser devida a mecanismo mediado por IgE; 3)
pode ocorrer diminuição da atividade da enzima
sulfito oxidase. Assim, ainda são necessários mais
estudos para identificar a real causa de hipersensibilidade aos sulfitos nesse grupo de pessoas.58
Já o antioxidante BHA pode ocasionar danos e
promover mutações no DNA, o que favorece o
aparecimento de neoplasias.34 Observou-se que
a administração oral de BHA e BHT em ratos induziu danos no DNA de células do estômago, do
cólon, da bexiga e do cérebro.34
CONsidErAÇÕEs FiNAis
De acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada
n.o 157 da Anvisa, de 31 de maio de 2002,60 os excipientes são substâncias farmacêuticas auxiliares
que, do ponto de vista farmacológico, são inativas
e permitem que o fármaco apresente estabilidade e
biodisponibilidade quando administrado em determinada forma farmacêutica, ou seja, esses compostos têm a finalidade de favorecer a manipulação do
produto, garantir maior estabilidade, disponibilidade e melhorar a adesão do paciente ao tratamento.
Entretanto, não se pode considerar que esses compostos sejam completamente inertes, pois, como foi
Brasília Med 2012;49(4):267-278 • 275
ARTIGO DE REVISÃO
descrito ao longo desse trabalho, eles podem causar
diversas reações adversas e com diferentes mecanismos de ação. Os efeitos tóxicos causados pelos adjuvantes farmacêuticos afetam uma pequena parcela
populacional, mas seus efeitos podem ser graves, como hipersensibilidade cutânea ou até câncer e óbito. Os grupos de maior risco quanto a esses efeitos
são as pessoas alérgicas, que desenvolvem resposta
imunitária, e os pacientes com algumas predisposições genéticas, como os fenilcetonúricos e diabéticos.3 Podem ser incluídos nesses grupos os pacientes
pediátricos que, habitualmente, são mais sensíveis a
esse tipo de reação adversa.
Muitas vezes, a aplicação de excipientes em formulações farmacêuticas é de extrema importância,
como o uso dos conservantes e antioxidantes. No
entanto, outras vezes, eles exercem função meramente estética, como os corantes e, em algumas
situações, os flavorizantes e as essências. Assim,
quando possível, o emprego desses compostos em
formulações destinadas a grupos de risco deve limitar-se aos estritamente necessários para manter
a qualidade do medicamento e a função do fármaco, de forma a evitar possíveis reações adversas.
Efeitos adversos relacionados a excipientes são
relatados desde 1930. 3 Em 1999, o consumo de
excipientes correspondeu a seiscentas mil toneladas de material para as indústrias alimentícia,
cosmética, química e farmacêutica. 3 Em um levantamento realizado na Inglaterra, uma amostra de 12.132 medicamentos possuíam 3.816 excipientes.1 Dessa forma, pode-se concluir que esses
adjuvantes são muito utilizados no mundo todo e
cabe às Agências Reguladoras regulamentarem e
fiscalizarem sua correta utilização.
Pifferi e colaboradores3 apresentaram dados relatando que Estados Unidos, Japão e Europa usavam
uma média de mil excipientes de diversas origens,
estruturas mais ou menos complexas e de diferentes classes químicas. O mesmo estudo mostrou que
apenas um quinto desses compostos estava descrito
em Farmacopeias. Estas são compêndios oficiais que
definem os parâmetros mínimos para a fabricação
e o controle da qualidade de insumos e especialidades farmacêuticas.61 No Brasil, quando não houver
276 • Brasília Med 2012;49(4):267-278
a monografia oficial do excipiente na Farmacopeia
Brasileira, as agências reguladoras instruem a adoção
das monografias de uma das seguintes farmacopeias:
alemã, americana, argentina, britânica, europeia,
francesa, internacional (OMS), japonesa, mexicana
ou portuguesa.62 Porém, mesmo que o insumo utilizado não esteja presente nas farmacopeias citadas,
seu uso nos medicamentos e cosméticos é aprovado
pela Anvisa, bastando a apresentação das especificações e os métodos analíticos adotados no controle
de qualidade dessa matéria-prima.63 De acordo com
a RDC 47/20097 que estabelece regras para elaboração das bulas de medicamentos para pacientes e para
profissionais de saúde, as bulas dos medicamentos
devem conter as informações relativas à quantidade e à qualidade dos fármacos e apenas à qualidade
dos excipientes, ou seja, as indústrias farmacêuticas
não são obrigadas a discriminar a quantidade desses
insumos em suas bulas, mas devem descrever quais
substâncias estão utilizando. No entanto, para registrar um medicamento na Anvisa, as empresas devem
apresentar a quantidade e as funções dos excipientes utilizados nas formulações.64 Assim, cabe apenas
às agências reguladoras verificarem se a quantidade
desses excipientes está de acordo com as especificações determinadas nas farmacopeias.
Aos médicos e outros profissionais de saúde esta regra
da Anvisa dificulta o cálculo de administração diária
de um excipiente específico a um paciente com predisposição de risco, como uma criança, por exemplo.
Outro aspecto frágil em relação à identificação dos
excipientes nas bulas é relativo ao segredo industrial. A população tem o direito de saber o que e
quanto de cada matéria-prima está consumindo
ao usar um medicamento, para que pessoas sensíveis possam se prevenir de possíveis reações
adversas. Por outro lado, os grandes laboratórios
devem guardar seus segredos relativos à fórmula
do medicamento, para impedir que qualquer outra
indústria farmacêutica possa copiar seu produto.
Balbani e colaboradores1 avaliaram a bula de setenta
e três medicamentos. Uma dessas bulas, de um fármaco de venda livre e uso pediátrico, não tinha a lista dos excipientes utilizados. Em 77% das bulas dos
medicamentos não havia descrito o teor de açúcar
Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
empregado e duas bulas de medicamentos que continham aspartame não apresentaram as informações
referentes aos fenilcetonúricos. Entre esses medicamentos, os conservantes mais usados foram o metilparabeno, em 45,2%, e o propilparabeno em 35,6%
dos casos. Com relação aos edulcorantes, os mais
frequentes foram a sacarose, a sacarina sódica e o
sorbitol, em, respectivamente, 53,4%, 38,3% e 36,9%
das bulas dos medicamentos analisados.1 Como explicado ao longo desse artigo, os excipientes mais
utilizados nesses medicamentos estão propensos a
causarem diversas reações adversas. Mesmo com
todo o rigor das legislações da Vigilância Sanitária,
ainda existem medicamentos com pouca ou nenhuma informação em suas bulas referente aos excipientes que compõe o medicamento.
Atualmente, a preocupação com a qualidade e a
segurança dos excipientes vem aumentando no
mundo todo. Em 2009, o Sindicato da Indústria de
Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo
– Sindusfarma – participou de um congresso em
Washington, nos Estados Unidos65 para discutir
temas como as normas e legislações sobre excipientes, a necessidade de haver uma adequada
auditoria dos fornecedores e a introdução, no
País, de uma regulamentação para boas práticas
de fabricação quanto a excipientes no contexto da
indústria farmacêutica. A perspectiva é que se desenvolvam métodos de fiscalização e análise mais
eficazes em relação aos excipientes para garantir
a segurança de sua utilização.
Outro aspecto importante, em relação às reações adversas aos excipientes, é o despreparo das
equipes de saúde para lidar com esse problema.
Muitos profissionais não sabem que tanto os fármacos quanto os outros compostos da formulação podem originar reações adversas e, assim,
esses casos são subnotificados. A identificação e
a análise dessas reações são complexas, gerando
diversos estudos controversos quanto ao fato de
o excipiente ser ou não o causador do efeito adverso. Essas informações devem ser disseminadas
no ambiente hospitalar, para que, no futuro, essas
reações sejam identificadas e resolvidas o mais rapidamente possível, de forma que seja garantido
menor desconforto aos pacientes.
rEFErÊNCiAs
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Balbani APS, Stelzer LB, Montovani JC. Excipientes de medicamentos
e as informações da bula. Rev Bras Otorrinolaringol. 2006;72(3):400-6.
Tonazio L, Vilela MMP, de Jesus RR, Pinto MAO, Amaral MPH.
Reações adversas dos adjuvantes farmacêuticos presentes em
medicamentos para uso pediátrico. HU Revista. 2011;37(1):63-8.
Pifferi G, Restani P. The safety of pharmaceutical excipients.
Farmaco. 2003;58(8):541-50.
Baldrick P. Pharmaceutical excipient development: the need for
preclinical guidance. Regul Toxicol Pharmacol. 2000;32(2):210-8.
Ursino MG, Poluzzi E, Caramella C, Ponti FD. Excipients in medicinal products used in gastroenterology as a possible cause of side
effects. Regul Toxicol Pharmacol. 2011;60(1):93-105.
Brasil. Anvisa. Dispõe sobre o procedimento de análise para realização de alterações de capacidade de equipamentos, alterações de
desenho de equipamentos – nível 1 e alterações de excipientes –
nível 1. Brasília: Instrução Normativa n.o 3, de 4 de junho de 2008.
Brasil. Anvisa. Estabelece regras para elaboração, harmonização,
atualização, publicação e disponilização de bulas de medicamentos para pacientes e para profissionais de saúde. Resolução da
Diretoria Colegiada nº 47, de 8 de setembro de 2009.
Magnuson BA, Burdock GA, Doull J, Kroes RM, Marsh GM, Pariza
MW, et al. Aspartame: a safety evaluation based on current use
levels, regulations, and toxicological and epidemiological studies.
Crit Rev Toxicol. 2007;37(8):629-727.
Humphries P, Pretorius E, Naudé H. Direct and indirect cellular
effects of aspartame on the brain. Eur J Clin Nutr. 2007;62(4):451-62.
Drake ME. Panic attacks and excessive aspartame ingestion.
Lancet. 1986;2(8507):631.
Gulya AJ, Sessions RB, Troost TR. Aspartame and dizziness: preliminary results of a prospective, nonblinded, prevalence and attempted cross-over study. Am J Otol. 1992;13(5):438-42.
Walton RG, Hudak R, Green-Waite RJ. Adverse reactions to aspartame: double-blind challenge in patients from a vulnerable population. Biol Psychiatry. 1993;34(1-2):13-7.
American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. “Inactive”
ingredients in pharmaceutical products: update. Pediatrics.
1997;99(2):268-78.
Shaywitz BA, Sullivan CM, Anderson GM, Gillespie SM, Sullivan B,
Shaywitz SE. Aspartame, behavior, and cognitive function in children with attention deficit disorder. Pediatrics. 1994;93(1):70-5.
Spiers PA, Sabounjian L, Reiner A, Myers DK, Wurtman J, Schomer
DL. Aspartame: neuropsychologic and neurophysiologic evaluation of acute and chronic effects. Am J Clin Nutr. 1998;68(3):531-7.
Christian B, McConnaughey K, Bethea E, Brantley S, Coffey A,
Hammond L, et al. Chronic aspartame affects T-maze performance, brain cholinergic receptors and Na(+), K(+)-ATPase in rats.
Pharmacol Biochem Behav. 2004;78(1):121-7.
Collison KS, Makhoul NJ, Zaidi MZ, Saleh SM, Andres B, Inglis A, et al.
Gender Dimorphism in Aspartame-Induced Impairment of Spatial
Cognition and Insulin Sensitivity. PLoS One. 2012;7(4):e31570.
Soffritti M, Belpoggi F, Esposti DD, Lambertini L. Aspartame induces
lymphomas and leukaemias in rats. Eur J Oncol. 2005;10(2):107-16.
Soffritti M, Belpoggi F, Tibaldi E, Esposti DD, Lauriola M. Life-span
exposure to low doses of aspartame beginning during prenatal
life increases cancer effects in rats. Environ Health Perspect.
2007;115(9):1293-7.
AlSuhaibani ES. In vivo cytogenetic studies on aspartame. Comp
Funct Genomics. 2010; Volume 2010, Article ID 605921, 4 pages
[acesso 10 fev 2010]. Disponível em: http://www.hindawi.com/
journals/ijg/2010/605921/
Brasil. Anvisa. Aprova o regulamento técnico referente a alimentos
para fins especiais. Brasília: Portaria nº 29, 13 de janeiro de 1998.
Brasília Med 2012;49(4):267-278 • 277
ARTIGO DE REVISÃO
22. Brasil. Anvisa. Considerações sobre o uso do edulcorante aspartame em
alimentos. Brasília: Informe Técnico nº 17, de 19 de janeiro de 2006.
23. Geha R, Buckley CE, Greenberger P, Patterson R, Polmar S, Saxon A, et
al. Aspartame is no more likely than placebo to cause urticaria/angioedema: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol. 1993;92(4):513-20.
24. da Silva AVA, Fonseca SGC, Arrais PSD, Francelino EV. Presença de
excipientes com potencial para indução de reações adversas em
medicamentos comercializados no Brasil. Rev Bras Cienc Farm.
2008;44(3):397-405.
25. Hyams JS. Sorbitol intolerance: an unappreciated cause of functional gastrointestinal complaints. Gastroenterology. 1983;84(1):30-3.
26. Szefler SJ, Apter A. Advances in pediatric and adult asthma. J
Allergy Clin Immunol. 2005;115(3):470-7.
27. Stefani GP, Higa M, Pastorino AC, Castro APBM, Fomin ABF, Jacob
CMA. Presença de corantes e lactose em medicamentos: avaliação
de 181 produtos. Rev Bras Alerg Imunopatol. 2009;32(1):18-26.
28. Hicks R. Promotion: Is saccharin a promoter in the urinary bladder? Food Chem Toxicol. 1984;22(9):755-60.
29. Arnold DL, Krewski D, Munro IC. Saccharin: a toxicological and
historical perspective. Toxicology. 1983;27(3-4):179-256.
30. Brasil. Anvisa. Modifica o item 2.5 da Resolução nº 44/77. Brasília:
Resolução – CNNPA nº 11, de julho de 1978.
31. Brasil. Anvisa. Estabelece as condições gerais de elaboração, classificação, apresentação, designação, composição e fatores essenciais
de qualidade dos corantes empregados na produção de alimentos(e
bebidas). Brasília: Resolução – CNNPA nº 44, de abril de 1977.
32. Tanaka T, Takahashi O, Oishi S, Ogata A. Effects of tartrazine on
exploratory behavior in a three-generation toxicity study in mice.
Reprod Toxicol. 2008;26(2):156-63.
33. Elhkim MO, Héraud F, Bemrah N, Gauchard F, Lorino T, Lambré
C, et al. New considerations regarding the risk assessment on
Tartrazine: an update toxicological assessment, intolerance reactions and maximum theoretical daily intake in France. Regul
Toxicol Pharmacol. 2007;47(3):308-16.
34. Polônio MLT, Peres F. Consumo de aditivos alimentares e efeitos à
saúde: desafios para a saúde pública brasileira. Cad Saúde Pública.
2009;25(8):1653-66.
35. Brasil. Anvisa. Resolução da Diretoria Colegiada nº 137, de 29 de
maio de 2003.
36. Brasil. Anvisa. Considerações sobre o corante amarelo tartrazina.
Informe Técnico nº 30, de 24 de julho de 2007.
37. Russell AD. Mechanisms of bacterial resistance to non-antibiotics:
food additives and food and pharmaceutical preservatives. J Appl
Microbiol. 1991;71(3):191-201.
38. Soni MG, Burdock GA, Taylor SL, Greenberg NA. Safety assessment of propyl paraben: a review of the published literature. Food
Chem Toxicol. 2001;39(6):513-32.
39. Sasseville D. Hypersensitivity to preservatives. Dermatol Ther.
2004;17(3):251-63.
40. Minamoto K. Skin sensitizers in cosmetics and skin care products.
Nihon Eiseigaku Zasshi. 2010;65(1):20-9.
41. Schnuch A, Geier J, Uter W, Frosch PJ. Patch testing with preservatives, antimicrobials and industrial biocides: results from a multicentre study. Br J Dermatol. 1998;138(3):467-76.
42. Sarma N, Ghosh S. Clinico-allergological pattern of allergic contact dermatitis among 70 Indian children. Indian J Dermatol
Venereol Leprol. 2010;76(1):38-44.
43. Prichodko A, Janenaite E, Smitiene V, Vickackaite V. Gas chromatographic determination of parabens after in-situ derivatization and dispersive liquid-liquid microextraction. Acta
Chromatographica. 2012:1-13.
44. Crinnion WJ. Toxic effects of the easily avoidable phthalates and
parabens. Altern Med Rev. 2010;15(3):190-6.
278 • Brasília Med 2012;49(4):267-278
45. Darbre PD, Harvey PW. Paraben esters: review of recent studies
of endocrine toxicity, absorption, esterase and human exposure,
and discussion of potential human health risks. J Appl Toxicol.
2008;28(5):561-78.
46. Chen J, Ahn KC, Gee NA, Gee SJ, Hammock BD, Lasley BL.
Antiandrogenic properties of parabens and other phenolic containing small molecules in personal care products. Toxicol Appl
Pharmacol. 2007;221(3):278-84.
47. Hu P, Chen X, Whitener R, Boder E, Jones J, Porollo A, et al.
Effects of parabens on adipocyte differentiation. Toxicol Sci.
2013;131(1):56-70.
48. De Saint Jean M, Brignole F, Bringuier AF, Bauchet A, Feldmann G,
Baudouin C. Effects of benzalkonium chloride on growth and survival
of Chang conjunctival cells. Inv Ophthalmol Vis Sci. 1999;40(3):619-30.
49. Burstein NL. Preservative cytotoxic threshold for benzalkonium
chloride and chlorhexidine digluconate in cat and rabbit corneas.
Inv Ophthalmol Vis Sci. 1980;19(3):308-13.
50. Lewis RA, Katz GJ, Weiss MJ, Landry TA, Dickerson JE, James JE, et
al. Travoprost 0.004% with and without benzalkonium chloride: a
comparison of safety and efficacy. J Glaucoma. 2007;16(1):98-103.
51. Kahook MY, Noecker RJ. Comparison of corneal and conjunctival
changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative-free
artificial tears. Cornea. 2008;27(3):339-43.
52. Nettis E, Colanardi MC, Ferrannini A, Tursi A. Sodium benzoate-induced repeated episodes of acute urticaria/angio-oedema:
randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2004;151(4):898-902.
53. Jacob SE, Militello G. NACDG Allergen: benzyl alcohol. 2007;15(5)
[acesso 10 fev 2010]. Disponível em: http://www.the-dermatologist.com/article/7191.
54. Hall C, Milligan DW, Berrington J. Probable adverse reaction to
a pharmaceutical excipient. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
2004;89(2):F184.
55. Shehab N, Lewis CL, Streetman DD, Donn SM. Exposure to
the pharmaceutical excipients benzyl alcohol and propylene glycol among critically ill neonates. Pediatr Crit Care Med.
2009;10(2):256-9.
56. Curry EJ, Warshaw EM. Benzyl alcohol allergy: importance of patch testing with personal products. Dermatitis. 2005;16(4):203-8.
57. Kalász H, Antal I. Drug excipients. Curr Med Chem.
2006;13(21):2535-63.
58. Teuber SS. How can foods, additives and drugs affect the patient
with asthma? In: Gershwin ME, Albertson TE, eds. Bronchial asthma: a guide for practical understanding and treatment. 5th ed.
New Jersey: Humana Pr Inc; 2006. p. 251-78.
59. Ramalho VC, Jorge N. Antioxidantes utilizados em óleos, gorduras
e alimentos gordurosos. Química Nova. 2006;29(4):755.
60. Brasil. Anvisa. Estabelece requisitos para o registro de medicamentos similares. RDC nº 157, de 31 de maio de 2002.
61. Brasil. Anvisa. Notícias da Anvisa: Novo site da farmacopéia entra
no ar, 11 de agosto de 2008 [acesso 17 fev 2010]. Disponível em:
http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2008/110808_3.htm.
62. Brasil. Anvisa. Saiba mais sobre a farmacopéia brasileira [acesso 24
fev 2010]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/farmacopeia.
63. Brasil. Anvisa. Aprova Regulamento Técnico para Medicamentos
Genéricos. RDC nº 135, de 29 de maio de 2003.
64. Brasil. Anvisa. Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. RDC nº 48, 16 de março de 2004.
65. Brasil. Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos no
Estado de São Paulo (Sindusfarma). Sindusfarma presente no
Congresso IPEC 2009, em Washington, nos EUA; 2009 [acesso 24
fev 2010]. Disaponível em: http://www.sindusfarma.org.br/release_ipec.shtml.