OBTENÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE MICROESFERAS DO

OBTENÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE MICROESFERAS DO
COPOLÍMERO PLDLA CONTENDO PACLITAXEL
Kelly F. Martins1, André D. Messias2, Priscyla D. Marcatto3 , Nelson Durán3,
Eliana A.R. Duek1,2,4
1
Laboratório de Biomaterias, Universidade Federal de São Carlos, Sorocaba (SP), Brasil
Faculdade de Engenharia Mecânica, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, (SP),Brasil
3
Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP), Brasil
4
Laboratório de Biomateriais, Pontifícia Universidade Católica de São Paulo, Sorocaba (SP), Brasil
E-mail: [email protected]
2
Resumo: O sucesso na cura do câncer está associado a um diagnóstico precoce da
doença, assim como uma terapia eficiente, por essa razão a obtenção de microesferas
poliméricas contendo quimioterápicos tem despertado interesse entre os pesquisadores.
O paclitaxel é um quimioterápico utilizado principalmente no tratamento do câncer de
ovário, mama, pulmão e bexiga. Devido à sua relevante ação antimitótica e
antiproliferativa, existe potencial interesse de seu uso na terapia do câncer, porém o
sucesso de sua aplicação clínica é limitado devido sua baixa solubilidade em água e
sua ação tóxica. Uma forma de minimizar os efeitos colaterais dessa droga
concomitantemente ao processo de potencialização de sua ação teraupêutica é
empregá-la em dispositivos de liberação controlada de drogas, por meio de veículos,
como microesferas poliméricas, que agem como carreadores de fármacos, modificando
seu perfil de distribuição no organismo. O objetivo desse estudo foi o de obter e
caracterizar, físico-quimicamente, microesferas do copolímero biorreabsorvível e
biocompatível poli(L-co-D,L ácido láctico) (PLDLA) encapsulando o quimioterápico
paclitaxel. A técnica de simples emulsão permitiu a obtenção de microesferas esféricas
e com superfície lisa. A análise morfológica foi realizada por microscopia eletrônica
de varredura (MEV). Já o ensaio de calorimetria diferencial exploratória (DSC),
demonstrou que o fármaco paclitaxel está disperso de forma homogênea nas
microesferas de PLDLA. A eficiência de encapsulação do paclitaxel nas microesferas
de PLDLA foi de 97,0%, obtidos pela cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).
Assim, as microesferas de PLDLA obtidas são dispositivos promissores como
carreadores do paclitaxel, com potencial para futura aplicação no tratamento do
câncer.
Palavras-chave: Microesferas, PLDLA, Paclitaxel, Câncer
1.
INTRODUÇÃO
O aumento mundial do número de casos de câncer tem provocado uma corrida
dos pesquisadores na busca de soluções para cura e/ou controle desta patologia. Apesar
da existência de inúmeros produtos farmacêuticos, naturais ou sintéticos, utilizados no
tratamento das neoplasias, as particularidades biológicas inerentes a cada tipo de tumor,
juntamente com a resistência aos quimioterápicos que as células tumorais podem
desenvolver, impulsionam a pesquisa de novos produtos com ação antineoplásica
[Ostrowski et al., 2009 ].
O PLDLA é um copolímero que vem sendo estudado pelo grupo de Biomateriais
da PUC-SP em diversas aplicações na área médica, devido suas características como
biocompatibilidade (gerando resposta inflamatória mínima quando em contato com o
organismo ), hidroliticamente degradado gerando produtos não tóxicos para o
organismo, sendo este polímero também biorreabsorvível, ( polímero passível de
degradação pela diminuição da cadeia macromolecular, cujos subprodutos são
reabsorvidos in vivo, isto é, eles são quebrados em moléculas que podem ser
encaminhadas para rotas metabólicas do corpo. Assim sendo, o PLDLA é degradado
pela quebra das ligações ésteres que produzem, como último subproduto, moléculas de
ácido lático dirigidas ao ciclo de Krebs, que após sofrerem a ação metabólica do
organismo, são transformados em CO2 e H2O [ Motta & Duek, 2008]
A obtenção de micropartículas poliméricas utilizadas na encapsulação de
quimioterápicos representa uma alternativa para associar o fármaco a um sistema que
permita manter suas propriedades físico-químicas sem alterar sua estrutura química. Os
fármacos, quando encapsulados no interior de matrizes poliméricas, não estão
prontamente disponíveis para o sistema biológico como quando em solução. Assim o
polímero tem que degradar para que o fármaco possa ser liberado, por isso o polímero
utilizado na preparação das micropartículas deve ser biocompatível e hidroliticamente
degradado quando em contato com o organismo [Schaffazick & Guterrez, 2003;
Teixeira et al, 2005; Zhang & Zhuo,2005; Sing & Liliard, 2009 ].
O termo nano/micropartículas refere-se ao tamanho da partícula que está se
referindo. Partículas com tamanho menor que 1µm são consideradas nanopartículas,
enquanto que as partículas maiores são denominadas micropartículas. O termo
nano/micropartícula inclui as nano/microcápsulas e as nano/microesferas, as quais
diferem entre si segundo a composição e organização estrutural. As nano/microcápsulas
são constituídas por um invólucro polimérico disposto ao redor de um núcleo oleoso
adsorvido à parede polimérica. Por outro lado, as nano/microesferas, que não
apresentam óleo em sua composição, são formadas por uma matriz polimérica, onde o
fármaco fica retido [Soppimath et al, 2001].
O uso de microesferas poliméricas no tratamento do câncer vem sendo estudado
pelos pesquisadores como um sistema de liberação controlada de fármacos e representa
uma das fronteiras da ciência, a qual envolve diferentes aspectos multidisciplinares e
pode contribuir muito para o avanço da saúde humana. Os sistemas de liberação,
freqüentemente descritos como “drug delivery systems”, oferecem inúmeras vantagens
quando comparados a outros de dosagem convencional, destacando-se, maior eficácia
terapêutica, com liberação progressiva e controlada do fármaco, a partir da degradação
da matriz polimérica; diminuição significativa da toxicidade e maior tempo de
permanência na circulação; administração segura (sem reações inflamatórias locais) e
conveniente (menor número de doses); direcionamento a alvos no organismo, (células,
tecido, ), por isso a obtenção e a caracterização de dispositivos micropartículados é uma
alternativa no tratamento do câncer. [Jarb-Milane et al, 2008].
Dentre os quimioterápicos utilizados no tratamento do câncer destaca-se o
paclitaxel, o qual foi aprovado pelo FDA em 1992 para uso no tratamento do câncer de
ovários, mama, pulmão e bexiga . O paclitaxel é pouco solúvel em água, por isso é
solubilizado em Cremophor para ser utilizado atualmente no tratamento de
quimioterapia, aumentanto os efeitos colaterais, destacando supressão da medula óssea,
náuseas e vômitos, hipersensibilidade, infecções, perda de cabelo, diarréia, mucosite e
reações de hipersensibilidade em alguns casos [Singla et al., 2002] .
Uma estratégia para reduzir os efeitos colaterais do paclitaxel pode ser a
encapsulação dessa droga antitumoral em microesferas poliméricas visando aumentar a
biodisponibilidade desse fármaco, proporcionando um dispositivo que permita uma
administração clínica com menos efeitos colaterias [ Linkov et al, 2008; Briger et
al,2002].
Diante do exposto o presente trabalho teve como objetivo a obtenção e a
caracterização de microesferas do copolímero PLDLA contendo paclitaxel com
potencial para futuras aplicações terapêuticas no tratamento de câncer.
2. MATERIAIS E MÉTODOS
2.1 Obtenção das Microeferas
As microesferas de PLDLA com e sem o quimioterápico foram produzidas pelo
método de simples emulsão seguida da evaporação do solvente, onde a técnica
escolhida foi em função do fármaco utilizado. A obtenção das microesferas foi
realizada no Laboratório de Biomateriais da Pontifícia Universidade Católica de São
Paulo – Campus Sorocaba .
2.2 Microesferas sem o quimioterápico
Adaptando-se o processo de [Jang, 2007], inicialmente 250mg de PLDLA 70/30 (
Mw = 110.000 g/mol ) sintetizado no Laboratório de Biomateriais- PUC-SP (Motta &
Duek, 2007) foi pesada e dissolvida em 10mL de clorofórmio (MERCK). Após a
dissolução do polímero e sob agitação constante em agitador magnético, a solução
polimérica foi vertida em um béquer contendo 100 ml de solução aquosa de 1% de
álcool polivinílico (PVA) sob agitação constante de 17.000 rpm durante 20 minutos em
um emulsificador (ULTRA-TURRAX IKA T25), formando assim uma simples
emulsão. Posteriormente o sistema foi mantido em um agitador magnético durante
vinte e quatro horas para remoção do solvente.
Em seguida, as microesferas foram centrifugadas a 11.000 x g por 5 minutos,
lavadas com água destilada por três vezes consecutivas, congeladas e secas em um
liofilizador. A representação da metodologia utilizada na obtenção das microesferas está
ilustrada na figura 1.
2.3 Microesferas com o quimioterápico
O procedimento para a obtenção das microesferas de PLDA com o quimioterápico
seguiu a mesma metodologia descrita anteriormente no item 2.2 A diferença, entretanto
foi a adição 15mg do quimioterápico paclitaxel (fornecido pela empresa farmacêutica
LIBBS) na solução polimérica.
Figura 1 : Representação da metodologia utilizada na obtenção das microesferas de
PLDLA sem e com o fármaco paclitaxel.
3. CARACTERIZAÇÃO DAS MICROESFERAS
3.1 Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV)
Para a análise morfológica das microesferas de PLDLA e PLDLA contendo
paclitaxel foi utilizado um microscópio eletrônico de varredura modelo JEOL JXA
840A com tensão de 10kV. Uma pequena quantidade de microesferas foi adicionada em
uma fita de carbono e fixada em um porta amostra de latão. Para metalização das
amostras será utilizado um metalizador SPUTER COATER BALTEC SCD 050 com
corrente de 40mA por 200s. As análises de MEV foram realizadas na Faculdade de
Engenharia Mecânica da Universidade Estadual de Campinas.
3.2 Caracterização Térmica das Microesferas
Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)
O estado físico do paclitaxel nas microesferas de PLDLA foi caracterizado pelas
análises de curvas de DSC. As curvas foram obtidas em um equipamento TA
Instruments modelo MSDC2910 onde utilizaram-se cadinhos de alumínio com
aproximadamente 10 mg de amostra, sob atmosfera de nitrogênio (50 mL/min) e taxa de
aquecimento de 5ºC/min iniciando o aquecimento em 0ºC e atingindo 300ºC.
Realizaram-se análises do paclitaxel puro, do polímero PLDLA puro, das microesferas
de PLDLA com e sem o fármaco paclitaxel e da mistura física de microesferas de
PLDLA + paclitaxel nas mesmas proporções utilizadas para obtenção das microesferas.
3.3 Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (HPLC)
Medidas da Eficiência da Encapsulação (E.E) do paclitaxel nas nanopartículas de
PLDLA
A obtenção da eficiência de encapsulação do fármaco paclitaxel nas microesferas de
PLDLA foi determinada em análises conduzidas pelo software Waters Breeze,
equipamento Waters equipado com um detector de UV modelo 2487 e uma bomba
mod. LC-1525. A coluna utilizada na detecção do paclitaxel foi uma Symmetry C18 3,9
X150 mm (Waters corporation). A absorbância foi monitorada à 227 nm com um fluxo
de fase móvel de 1,0 mL/min. A injeção das amostras foi de 20 μL e realizada em
triplicata . O resultado final da concentração de fármaco é a média aritmética dos
valores obtidos. A fase móvel utilizada foi constituída por 50 % de acetonitrila e 50%
de água, filtrada em membrana de 0,45 μm e submetida a banho de ultrasson para
eliminar bolhas, metodologia adaptada de Kim et al. [2005]. Para a obtenção da curva
de calibração, foram preparadas soluções padrão de pacliatxel em acetonitrila de
concentrações 1,0; 5,0; 10,0; 20,0; 40,0; 80,0 e 160,0 μg/mL. Para a obtenção da
eficiência de encapsulação do fármaco, após a etapa de preparação das microesferas
coletou-se o sobrenadante final e quantificou-se a concentração de fármaco existente no
mesmo. Esse valor foi subtraído da quantidade total de fármaco utilizada para se
conhecer a massa de fármaco encapsulada. A eficiência de encapsulação (E.E) do
dispositivo foi calculada utilizando-se a equação representada abaixo:
E.E (%) =
As análises de HPLC foram realizadas no Laboratório de Biomateriais da
Pontifícia Universidade Católica de São Paulo – Campus Sorocaba .
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 Microscopia Eletrônicas de Varredura
A fim de obter informações relativas à forma das microesferas, as
micropartículas foram observadas em microscópio eletrônico de varredura. Esta técnica
de caracterização permite obter informações sobre a morfologia, tamanho, sendo de
grande importância na análise de microesferas obtidas a partir de matrizes poliméricas [
Schaffazick & Guterrez, 2003; Mundarg et al, 2008 ].
As imagens obtidas pela microscopia eletrônica de varredura demonstraram que
as microesferas de PLDLA com e sem o fármaco paclitaxel apresentam morfologia
esférica, superfície lisa, tamanho em escala micrométrica, grande distribuição de
diâmetros, e ausência de agregação ou adesão como pode ser observado nas figuras 2 e
3.
A técnica de microencapsulação, seguida da evaporação do solvente, utilizada
neste trabalho, possibilitou a formação de microesferas com diâmetros reduzidos. Além
disso, micropartículas menores que 8 µm podem ser administradas por via endovenosa,
pois os menores vasos sanguíneos apresentam diâmetro de 8 a 9 µm e o tamanho das
microesferas obtidas permite que as mesmas possam ser administradas na corrente
sanguínea, estes resultados concordam com os obtidos por [Hans & Lowman, 2002].
Portanto as nano/micropartículas, graças ao seu tamanho pequeno tamanho podem ser
administradas por qualquer via de administração ( oral, nasal, intramuscular, subcutânea
e endovenosa.
As microparticulas poliméricas são consideradas dispositivos com um grande
potencial na área da libertação controlada de fármacos, sendo facilmente suspensas em
meios líquidos, podendo, em muitos casos, ser esterilizadas por meio de filtração. Estas
características apresentadas pelas nano/micropartículas poliméricas têm sido exploradas
no desenvolvimento de vários sistemas de libertação controlada localizados, desenhados
para libertarem o fármaco num tipo específico de tecido/células, como por exemplo, nas
células de tumores [Haley & Frenkel, 2008]. Ainda devido ao seu tamanho, algumas
nano/microparticulas possuem a capacidade de penetrar a barreira hematoencefálica e
atingir o sistema nervoso central (cérebro), uma das zonas de mais difícil acesso do
organismo .
Figura 2: Microesferas de PLDLA sem paclitaxel
Figura 3 : Microesferas de PLDLA com o fármaco paclitaxel
4.2Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)
A técnica de DSC tem sido muito utilizada para investigar interação entre
polímeros e fármacos em nano e micropartículas, podendo fornecer informações como
ponto de fusão, cristalização, transição vítrea, pureza, entre outras características
térmicas dos microdispositivos poliméricos [ Schaffazick & Guterrez, 2003].
A Figura 4 mostra as curvas de DSC para o paclitaxel puro, para a mistura física
PLDLA + paclitaxel, para as microesferas de PLDLA com incorporação do paclitaxel,
para microesferas de PLDLA sem paclitaxel, e para o polímero de PLDA puro utilizado
na obtenção das microesferas.
O paclitaxel puro ( Figura 4 A) mostra um pico endotérmico que corresponde ao
ponto de fusão à 222,66°C, o que demonstra sua natureza cristalina. O mesmo pico de
cristalização pode ser observado na figura 4 B, onde foi feito apenas uma mistura física
de PLDLA e paclitaxel, nas mesmas proporções utilizadas para obtenção das
microesferas. Na figura 4 C, não observa-se o pico de cristalização do fármaco, o que
sugere, que o paclitaxel não estava na forma de cristais nas microesferas de PLDLA,
sugerindo que o fármaco paclitaxel esteja presente como uma dispersão sólida nas
microesferas. Esses resultados estão de acordo com [Yang et al 2009 ]
A fígura 4 (curvas D e E) mostra a temperatura de transição vítrea (Tg), do
polímero PLDLA utilizado na obtenção das microesferas. Como pode ser observado na
figura o método utilizado na preparação das microesferas de PLDLA, não alterou as
propriedades térmicas do polímero. Sendo o PLDLA um polímero amorfo, não observase pico de fusão, é conveniente que os dispositivos apresentem grau de cristalinidade
baixo para que o processo de degradação do material seja mais elevada, diminuindo
assim a permanência de fragmentos do material no local do implante, pois à medida que
o polímero degrada fragmentos cristalinos são acumulados no organismo, gerando
reação inflamatória. Assim o polímero PLDLA, mostra-se um material adequado para a
obtenção de dispositivos para serem utilizados no processo de encapsulamento e
liberação de fármacos. [ Motta & Duek, 2007].
Figura 4: Termogramas de DSC: A) paclitaxel puro, B) mistura física de PLDLA+
paclitaxel, C) microesferas de PLDLA com paclitaxel, D) microesferas de PLDLA sem
paclitaxel e E) polímero PLDLA
4.3 Eficiência de Encapsulação do Fármaco.
A quantificação de um analito por cromatografia liquida de alta eficiência
(HPLC) tem sido adotada para diversas análises, por ser uma metodologia bastante
versátil, segura e prática. Na literatura existem vários ensaios descritos por HPLC para a
separação e a quantificação de fármacos presentes em nano/micropartículas poliméricas.
[Haley & Frenkel, 2008; Schaffazick & Guterrez, 2003; Kim et al, 2005].
De acordo com o item 3.3 apresentado na metodologia, a eficiência de
encapsulação do fármaco foi calculada subtraindo-se a concentração encontrada no
sobrenadante da concentração total usada na preparação das microesferas. As análises
realizadas em cromatografia líquida demonstraram que a eficiência de encapsulação do
fármaco paclitaxel foi de 97% .
No cromatograma representado pela figura 5 é possível observar com clareza os
picos correspondentes ao paclitaxel, com tempo de retenção no cromatógrafo de 6,196 e
aos produtos de degradação não identificados (P.D), durante a análise de eficiência de
encapsulação do fármaco paclitaxel presente nas microesferas de PLDLA.
A técnica de simples emulsão seguida da evaporação do solvente é uma das
técnicas normalmente utilizadas pelos pesquisadores para imobilizar compostos
terapêuticos em micropartículas poliméricas, hidroliticamente degradáveis e
biocompatíveis. Na literatura científica esta técnica tem sido extensivamente utilizada e
investigada, principalmente na preparação de micropartículas de poli(ácido láctico),
PLA, e do seu copolímero poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), PLGA [Lassale &
Ferreira, 2007]
Existem diversas formas de imobilizar um agente bioativo em micropartículas
poliméricas utilizando a técnica da evaporação do solvente. A escolha do método
específico a utilizar é normalmente feita considerando as características de solubilidade
do composto bioativo, visando uma alta eficiência de encapsulação do fármaco no
interior da matriz polimérica [Mundarg et al, 2008; Faraji & Wipe, 2009 ]. A escolha do
fármaco paclitaxel, bem como a técnica de simples emulsão escolhida para preparação
das microesferas de PLDLA, possibilitou uma alta eficiência de encapsulação do
fármaco paclitaxel no interior da matriz polimérica. Estudos têm sido desenvolvidos na
avaliação dos principais fatores que afetam a eficiência de encapsulação de fármacos em
partículas poliméricas, sendo o método de preparação utilizado na obtenção das
partículas um fator determinante na eficiência de encapsulação [Schaffazick &
Guterrez, 2003].
A presença do fármaco, assim como o tensoativo utilizado na fase aquosa, para
obtenção das partículas, afetam a eficiência de encapsulação do fármaco. Neste trabalho
utilizamos o tensoativo PVA 1% , o que possibilitou uma alta eficiência de
encapsulação. Segundo, [Lassale & Ferreira, 2007] os métodos de agitação e
homogeinização, bem como o tensoativo utilizado na fase aquosa permitem obter
partículas com alta eficiência de encapsulação de fármacos .
Figura 5: Cromatograma do sobrenadante das microesferas de PLDLA com
paclitaxel.
5. CONCLUSÃO
O método de simples emulsão, como descrito neste trabalho, possibilitou com sucesso a
obtenção de microesferas de PLDLA com alta eficiência na encapsulação do fármaco
paclitaxel.
As microesferas apresentaram morfologia e distribuição de diâmetros adequados para a
aplicação como dispositivos para liberação controlada de fármacos.
As microesferas obtidas são dispositivos com potencial para serem utilizados na terapia
do câncer .
AGRADECIMENTOS
A toda equipe do laboratório de biomateriais da PUC-SP, campus Sorocaba.
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OBTAINING AND CHARACTERIZATION OF THE COPOLYMER
PLDLA MICROSPHERES CONTAINING PACLITAXEL
Kelly F. Martins1, André D. Messias2, Priscyla D. Marcatto3 , Nelson Durán3,
Eliana A.R. Duek1,2,4
1
2
Biomaterials Laboratory, Universidade Federal de São Carlos, Sorocaba (SP), Brazil
Faculty of Mechanical Engennering, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP), Brazil
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Biomaterials Laboratory, Pontifícia Universidade Católica de São Paulo, Sorocaba (SP), Brazil
E-mail: [email protected]
ABSTRACT: The success for the cancer cure is associated with an early diagnosis, as
well as an effective therapy, thus obtaining polymeric microspheres containing
chemotherapy has aroused interest among researchers. Paclitaxel is a drug used
primarily in the treatment of ovarian, breast, lung and bladder cancer. Due to its
antimitotic and antiproliferative, there is a potential interest in cancer therapy,
however the success of this clinical application is limited to low solubility in water
and toxic action. In order to minimize the side effects of this drug concurrently with
the enhancement of its therapeutic action is to use it on devices that enable a controlled
drug release, by vectors, such as polymeric microspheres, which act as a drug carrier,
modifying its distribution pattern in the organism. The objective of this study was to
obtain and characterize physic-chemically the bioresorbable and biocompatible
copolymer poly (L-co-D, L lactic acid) (PLDLA) microspheres encapsulating the
paclitaxel chemotherapy. The simple emulsion technique allowed to obtain spherical
microspheres with smooth surface. The morphological analysis was realized by
scanning electron microscopy (SEM). Moreover the essay of differential scanning
calorimetry (DSC) showed that the drug paclitaxel is homogeneously dispersed in the
microspheres PLDLA. The encapsulation efficiency of paclitaxel in microspheres
PLDLA was 97.0%, obtained by high performance liquid chromatography (HPLC).
Thus, the PLDLA microspheres devices are promising as carriers of paclitaxel, with
potential for future application in cancer treatment.
Keywords : Microspheres PLDLA, Paclitaxel, Cancer