aspectos moleculares da smd_i_ilana
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ESTA PALESTRA NÃO PODERÁ SER REPRODUZIDA SEM A REFERÊNCIA DO AUTOR. Aspectos Moleculares da SMD Ilana Zalcberg PI Laboratório Biologia Molecular CEMO-INCA Fortaleza Maio 2014 • Declaro não possuir conflito de interesse. Complexidade Genética das SMD • Biologia • Genética • Biomarcadores – Diagnóstico – Prognóstico Classes de Mutação; Complexidade; Sub-clonalidade; Valor de mutações específicas para o Diagnóstico e Prognóstico. TE PV MFP LMC LNE LNC MPN-U NMP LMMC LMMJ aLMC SMD/NMP-U RARS-T SMD/NMP CRDU ARSA CRDM AREB SMD-U SMD Proliferação Hematopoese efetiva Displasia Hematopoese Não Efetiva LMA Neoplasias Mielóides da WHO: Neoplasias Mieloproliferativas Mielodisplasia Descoberta de mutações somáticas recorrentes: Citogenética, DNA arrays, Sequenciamento de genoma/exoma Um cariótipo de alta qualidade só permite ver as mudanças de 3-5 Mb (milhões de bases) em tamanho CGH [resolução média~30kb, genome-wide] del20q FISH [40 - 250 kb por marcador] deleção 5q deleção 7q Gelsi-Boyer et al, Br Jhaematol 2009,145, 788–800; Ayres J et al. 2014; Exoma 1.4% do GENOMA Mutações Somáticas recorrentes na SMD • A maior parte delas também ocorre em outras neoplasias mielóides, sugerindo mecanismos leucemogenicos comuns; • A questão é estabelecer: (i) um catálogo de mutações doença específico (ii) definir correlações entre genótipo e fenótipo. Mutações acometem diferentes classes de genes, nas NMP, SMD/NMP, SMD e LMA Sinalização Epigenéticas Edição RNA Fat. Transcrição Cohesin Citogenética TK TET2 SF3B1 RUNX1 STAG2 5q- JAK2 DNMT3A SRSF2 TP53 SMC1A -7 or7q MPL IDH1/2 U2AF1 ETV6 SMC3 +8 CBL EZH2 ZRSR2 BCOR RAD21 +19 NF1 ASXL1 LUC7L2 CUX1 NRAS PHF6 PPRF8 KRAS CREBBP del(12p) CSF3R EP300 del(20q) i(17q) del(11q) RIT1 inv(3q) PTPN11 t(3;3) FLT3 Y KIT SETBP1? CALR? NMP, SMD/NMP e SMD compartilham, as mesmas classes de mutações somáticas NMP SMD/NMP SMD Sinalização Edição do RNA, cohesin Epigenéticos, Transcrição Uso de mutação como Biomarcador Diagnóstico • Biologia • Genética • Biomarcadores – Diagnóstico – Prognóstico – Tratamento – SF3B1 – SF3B1 Mutações no gene do spliceossoma SF3B1 são Biomarcadores Dx para SMD com Sideroblastos em anel Biologia molecular – SF3B1 Cazzola M. Haematologica (2011) Mutações e Prognóstico • Biologia • Genética • Biomarcadores – Diagnóstico – Prognóstico – Tratamento 439 pacientes ~50% dos pacientes avaliados apresentavam pelo menos 1 mutação Associação entre parâmetros IPSS e mutações em RUNX1, TP53 e NRAS Valor prognóstico das mutações na SMD ~ 31.2% Impacto das mutações de prognóstico adverso nos grupos de risco (IPSS) Pacientes de risco baixo, intermediário 1 ou intermediário 2, e portadores de mutações em TP53, EZH2, ETV6, RUNX1 ou ASXL-1 apresentam SG similar ao grupo próximo grupo de risco. Bejar et al. NEJM 2011
