aspectos racionais
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OBJETIVOS FFI0772 ADRIANO D. ANDRICOPULO RAFAEL V. C. GUIDO ¾ Aspectos Racionais da Inibição Enzimática ¾ Tipos de Inibidores ¾ Modalidade de Inibição ¾ Exemplos ASPECTO RACIONAL 1 Deficiência de uma substância química pode ser corrigida pela inibição da enzima que usa esta substância como substrato ASPECTOS RACIONAIS Pl Planejamento j t de d Fármacos Fá Exemplo: convulsões podem ser causadas por insuficiência de ácido J-aminobutírico (GABA) GABA é degradado pela enzima GABA-aminotransferase Inibidores desta enzima são agentes anticonvulsivantes Gaba-aminotransferase +H3N CO2- OHC CO2- ASPECTO RACIONAL 2 Excesso de uma substância química pode ser corrigido através da inibição da enzima que produz o metabólito A gota é uma desordem caracterizada por hiperuricemia ASPECTO RACIONAL 3 Modulação planejada de vias bioquímicas de agentes patogênicos ( (e.g., b té i bactérias, vírus, í parasitas) it ) pode d resultar lt na redução d ã de d metabólitos essenciais ao crescimento destes agentes Xantina oxidase converte xantina em ácido úrico Inibidores da xantina oxidase reduzem os níveis de ácido úrico Bactérias sintetizam ácido fólico Diidropteroato sintetase é uma enzima essencial na síntese de ácido fólico O N HN O O N H Xantina N H H N HN Xantina oxidase O O N H N H As sulfas (sulfanilamidas), inibidores da diidropteroato sintetase, são importantes agentes bacteriostáticos empregados na terapêutica Ácido Úrico CINÉTICA Catálise Enzimática INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Esquema de reação química catalisada por uma enzima CINÉTICA CINÉTICA ENZIMÁTICA Controle da velocidade de reações Efeitos de [I] na Velocidade de Reação P R O D U T O F O R M A D O Velocidade: p período inicial T Tempo INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Esquema Cinético TIPOS DE INIBIDORES Planejamento de Fármacos INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Mecanismo de Ação Síti Ativo Sítio Ati Inibidor Competitivo Substrato Produto Inibidor Não-competitivo ENZIMA (ALVO) Inibidores Enzimáticos Reversíveis E E S INIBIÇÃO COMPETITIVA Mecanismo de Ação E+P Produto Substrato E I substrato S Enzima inibidor competitivo I Inibidor INIBIÇÃO COMPETITIVA INIBIÇÃO COMPETITIVA Mecanismo de Ação Mecanismo de Ação E + S Ki I EI INIBIÇÃO COMPETITIVA Mecanismo de Ação Gráfico de duplo-recíproco para inibição competitiva na ausência ([I] = 0) e em concentrações crescentes de I ([I]1 < [I]2 < [I]3). k1 k-1 ES k2 E + P Exemplos de Inibidores Enzimáticos Competitivos na Terapêutica Fármaco Enzima Alvo Indicação Lovastatina, Pravastatina Atorvastatina outras Atorvastatina, HMG-CoA Redutase Redutor de Colesterol Captropil, Enalapril Enzima Conversora de Angiotensina Hipertensão Saquinavir, Indinavir Ritonavir Protease de HIV AIDS g , Levitra,, Cialis Viagra, Fosfodiesterase 5 Disfunção ç Erétil Metotrexato Diidrofolato Redutase Câncer, Infecções Bacterianas
