planejamento de novos inibidores da enzima - pibic

PLANEJAMENTO DE NOVOS INIBIDORES DA ENZIMA INTEGRASE DE HIV-1: CANDIDATOS A
FÁRMACOS CONTRA O HIV
Jorddy Neves da Cruz (Bolsista PIBIC/CNPq) – [email protected]
Faculdade de Biotecnologia, Instituto de Ciências Biológicas.
Prof. Dr. Cláudio Nahum Alves (Orientador) – [email protected]
Faculdade de Química, Instituto de Ciências Exatas e Naturais.
Dentre as três enzimas essenciais para o ciclo de vida do vírus HIV encontra-se a integrase (IN), que
é essencial para a replicação viral, sendo responsável por inserir o DNA pró-viral no cromossomo do
hospedeiro. Estudos recentes identificaram os ácidos terc-Butoxi-(4-fenil-quinolin-3-il)-acético
(tBPQAs) com uma nova classe de inibidores alostéricos da enzima IN com duplo modo de ação. Um
dos derivados de tBPQAs (GS-B) apresenta uma elevada atividade antiviral com o valor de EC50
igual a 18nM. Neste sentido, o objetivo deste trabalho é elucidar o provável modo de ação deste
inibidor na região aloestérica da enzima IN a partir de métodos de simulação por Dinâmica Molecular
(DM). As simulações foram realizadas utilizando o pacote AMBER versão 12. Primeiramente, duas
simulações foram realizadas. Na primeira, o dímero da IN foi simulado em sua forma apo (sem
inibidor) e a segunda, na forma holo (com inibidor). Na simulação realizada para a forma apo não são
identificadas mudanças significativas nas regiões destacadas. Porém, quando comparadas às
estruturas inicial e final para a forma holo, mudanças significativas podem ser obervadas. Onde se
destaca a aproximação do loop que é formado pelos resíduos His116, Glu115 e Thr119 que por
consequência ocasiona uma modificação na cavidade do sítio catalítico da IN. Dentre as principais
interações encontradas entre os resíduos que compõe a região alostérica e o inibidor, pode-se
observar quantitativamente a diminuição da distância do inibidor em relação aos resíduos que
compõe o loop localizado na região alostérica. Os resultados obtidos pelas simulações de DM para as
formas apo e holo da enzima IN de HIV- 1 elucidaram o modo de ação do inibidor GS-B na região
alostérica. Onde as mudanças ocasionadas nessa região provocaram modificações no sítio catalítico
da IN.
Palavras-chave: HIV, Integrase, Inibidores, Dinâmica Molecular
Titulo do projeto do orientador: Projeto de Cooperação Interinstitucional em Biotecnologia:
Desenvolvimento de Nanocarreadores de Fármacos
Classificação do trabalho na Tabela de Áreas do Conhecimento no CNPq.
Grande-área: Ciências Exatas e da Terra
Área: Química
Sub-área: Química Teórica e Computacional