Perfil dos efeitos adversos e contraindicações dos fármacos

Artigo de Revisão/Revision Article
Perfil dos efeitos adversos e contraindicações
dos fármacos moduladores do apetite: uma
revisão sistemática
Side effects and contraindications of anti-obesity
drugs: a systematic review
ABSTRACT
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ,
D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Side effects and
contraindications of anti-obesity drugs: a systematic review. Nutrire:
rev. Soc. Bras. Alim. Nutr. = J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP,
v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
Anti-obesity drugs such as mazindol and β-phenylethylamine derivatives
induce their therapeutic effects by inhibiting noradrenaline and dopamine
reuptake. In the hypothalamus, noradrenaline and dopamine play an
important role in the control of appetite. Sibutramine reduces food intake
due to a mechanism of action discretely distinct from β-phenylethylamine
products. In fact, this drug also decreases serotonin reuptake, which is a
neurotransmitter quite related to satiety. Rimonabant was considered a
novelty on the treatment of obesity, mainly due to its quite new mechanism
of action, which is based on the blockade of CB1 receptors. Thus, considering
a recent increase in the consumption of such anti-obesity drugs, this study
aimed to perform a systematic review about the safety of these drugs.
Based on literature, this study concluded that β-phenylethylaminic drugs
and mazindol show many side effects, mainly due to the activation of
the sympathetic system (i.e. cardiovascular and gastrointestinal effects,
and also central side effects, such as anxiety, and insomnia). Despite
sibutramine is well tolerated by patients, clinical studies show that this drug
is able to evoke similar sympathetic central and peripheral effects. Regarding
rimonabant, the clinical use of this drug was linked to an increase in the
incidence of major depression. In conclusion, despite most of the side effects
evoked by anti-obesity drugs are classified as of low to moderate intensity,
physicians must be aware of such effects upon prescription. In addition,
they have to pay attention to the contraindications of such anti-obesity
drugs in order to avoid health complications.
IGOR ISRAEL FILGUEIRA
DE NEGREIROS1;
DANIEL CAVALCANTI
DE OLIVEIRA1; MÁRCIO
ROGERIO DE OLIVEIRA
FIGUEREDO1; DIOGO LUIZ
DE MAGALHÃES FERRAZ1;
LISIANE DE SANTANA
SOUZA1; JEVERSON
MOREIRA1; ELAINE
CRISTINA GAVIOLI1
1Universidade Federal do
Rio Grande do Norte, Centro
de Biociências
Endereço para
correspondência:
Elaine Cristina Gavioli
Universidade Federal do Rio
Grande do Norte
Centro de Biociências
- Depto. de Biofísica e
Farmacologia
Campus Universitário –
Lagoa Nova
CEP 59072-970
Natal – RN – Brasil
E-mail:
[email protected]
Keywords: Obesity. Appetite Depressants, adverse effects.
Appetite Depressants, contraindications.
137
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 137
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
RESUMEN
Los fármacos antiobesidad tales como el mazindol
y los derivados de la β-feniletilamina actúan
inhibiendo la recaptación de la noradrenalina
y de la dopamina, neurotransmisores que en el
hipotálamo desenvuelven papel importante en
el control del apetito. La sibutramina presenta
mecanismo de acción discretamente diferente
porque disminuye también la recaptación de
serotonina, lo cual es positivo porque la activación
del sistema serotoninérgico provoca saciedad.
El rimonabanto surgió como una novedad para el
tratamiento de la obesidad debido a su mecanismo
de acción por medio del bloqueo de receptores
cannabinoides CB1. Así, considerando el uso
creciente y indiscriminado de moduladores del
apetito este estudio tiene como principal objetivo
realizar una revisión sistemática de la literatura
sobre los efectos adversos de estos fármacos. De
acuerdo con la literatura, este estudio concluyó
que los fármacos β-feniletilamínicos y el mazindol
provocan varios efectos adversos derivados de
la activación del sistema simpático, como son
los efectos gastrointestinales y cardiovasculares,
además de algunos efectos secundarios centrales,
tales como ansiedad e insomnio. A pesar de la
sibutramina ser mejor tolerada por los pacientes,
los estudios clínicos muestran que este fármaco es
responsable de varios efectos centrales y periféricos
simpáticos. Con relación al rimonabanto, a pesar
de la expectativa en relación a su mecanismo de
acción innovador, su uso clínico demostró efectos
adversos graves, como una depresión mayor. En
conclusión, aun cuando la mayor parte de los
efectos secundarios provocados por los fármacos
anti-obesidad fueron clasificados como de baja
o moderada intensidad, los médicos deben estar
conscientes de tales efectos secundarios en el
momento de la prescripción de un fármaco
anorexígeno. Además, deben estar atentos a las
contraindicaciones de los tratamientos para la
obesidad, a fin de evitar complicaciones mayores.
Palabras clave: Obesidad.
Depressores del apetito, efectos adversos.
Depressores del apetito,
contraindicaciones.
RESUMO
Fármacos anorexígenos como o mazindol
e os derivados da β-feniletilamina agem
inibindo a recaptação de noradrenalina e
dopamina, cujos neurotransmissores estão
envolvidos em nível hipotalâmico no controle
do apetite. A sibutramina possui mecanismo
de ação ligeiramente diverso, pois também
inibe a recaptação de serotonina, sendo
um ponto positivo, visto que a ativação do
sistema serotoninérgico promove a saciedade.
O rimonabanto despontou como uma novidade
no tratamento da obesidade, graças ao seu
mecanismo de ação baseado no bloqueio de
receptores canabinoides CB1. Considerando o uso
crescente e indiscriminado de moduladores do
apetite, o presente estudo visa fazer uma revisão
sistemática da literatura sobre os efeitos adversos
e as contraindicações do uso desses fármacos.
Com base na literatura, este estudo concluiu que
os fármacos β-feniletilamínicos e o mazindol
apresentam muitos efeitos adversos decorrentes
da ativação do sistema simpático, como
distúrbios gastrintestinais e cardiovasculares,
além de alguns efeitos centrais, como ansiedade
e insônia. Apesar de a sibutramina ser mais bem
tolerada, os estudos clínicos mostram que este
fármaco é também responsável por sintomas
relacionados à ativação simpática periférica
e a estimulação do sistema nervoso central.
O rimonabanto, apesar das expectativas com
relação ao seu mecanismo de ação inovador,
mostrou efeitos adversos graves, como depressão
maior. Em conclusão, muito embora os efeitos
adversos fossem considerados de intensidade leve
ou moderada, o médico precisa ter em mente
tais situações no momento da prescrição de um
fármaco anorexígeno. Além disso, deve estar
atento às contraindicações dos tratamentos para
obesidade, a fim de evitar maiores complicações.
Palavras-chave: Obesidade.
Depressões do apetite, efeitos adversos.
Depressões do apetite, contraindicações.
138
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 138
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
INTRODUÇÃO
A obesidade é uma doença crônica, de caráter multifatorial, envolvendo aspectos
ambientais - fatores sociais/culturais - e genéticos, caracterizada pelo acúmulo excessivo
de tecido adiposo no organismo. A crescente prevalência de obesidade na população
mundial, bem como de comorbidades, tem motivado uma enorme transformação no
que concerne à sua abordagem clínica. O progressivo incremento no peso tem sido
observado atualmente em cerca de dois terços da população de países industrializados,
sendo que a mudança do estilo de vida é o principal recurso para o tratamento desses
quadros (BRAY, 2008; IDELEVICH; KIRCH; SCHINDLER, 2009).
A abordagem terapêutica da obesidade tem sido objeto de profundas mudanças ao
longo das últimas décadas, especialmente devido ao desenvolvimento de novos fármacos
e propostas não farmacológicas de tratamento (BRAY, 2008). A terapia farmacológica da
obesidade, nos dias atuais, está indicada nos casos em que os pacientes apresentam um
índice de massa corporal (IMC) maior que 30. O IMC é obtido a partir da divisão do peso
corpóreo do paciente, em quilogramas, pelo quadrado da altura, em metros. A indicação
de tais fármacos também acontece quando o paciente sofre de doenças associadas ao
excesso de peso com IMC superior a 27, nas quais a abordagem dietética, o aumento
de atividades físicas e modificações comportamentais demonstraram ineficácia (BRAY;
RYAN, 2007).
Atualmente, os principais representantes dos fármacos anorexígenos disponíveis
no Brasil são os derivados β-feniletilamínicos, ou anfetamínicos, como: anfepramona
(também conhecido como dietilpropiona), femproporex e sibutramina. Além desses, há
o mazindol que, do ponto de vista químico, é uma imidazolina (HALPERN; MANCINI,
2003). De maneira geral, estes fármacos agem inibindo o apetite, promovendo a saciedade
ou aumentando a termogênese. Dentre os derivados anfetamínicos, a fenfluramina e a
dexfenfluramina já tiveram destaque na clínica, mas devido ao elevado risco de causar
valvulopatia cardíaca e hipertensão arterial pulmonar são atualmente considerados
proscritos (MICHELAKIS; WEIR, 2001).
A anfetamina é uma substância psicotrópica sintetizada pela primeira vez em 1887
na Alemanha. Nenhuma ação farmacológica havia sido encontrada para essa substância
até 1929, quando o psicofarmacologista Gordon Allen a ressintetizou e a testou em si
mesmo. Desde então, denotou-se uma ação estimulante semelhante a dos alcaloides
derivados da planta efedra (Ephedra sinica Stapf), como a efedrina e a pseudoefedrina,
que já eram conhecidas na época. Sabe-se, no entanto, que a anfetamina teve seu apogeu
na Segunda Guerra Mundial, quando a busca por substâncias psicotrópicas com ação
estimulante foi intensificada, principalmente porque essas drogas combatiam a fadiga
e mantinham os soldados em estado de alerta (GREENE; KERR; BRAITBERG, 2008).
Quimicamente, as anfetaminas são derivadas das feniletilaminas, que por sua vez
são estruturalmente similares à adrenalina. Os fármacos derivados β-feniletilamínicos
139
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 139
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
e o mazindol influenciam a neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica no
sistema nervoso central e na periferia. Em princípio, pensou-se que o mecanismo
de ação desses fármacos consistia no aumento da liberação de noradrenalina das
vesículas sinápticas. No entanto, estudos mais recentes sugerem que eles agem
primariamente inibindo a recaptação de noradrenalina e dopamina das terminações
nervosas e, consequentemente, causando aumento da sinalização noradrenérgica
e dopaminérgica (para revisão consulte: HALPERN; MANCINI, 2003; (Figura 1). Os
fármacos derivados da β-feniletilamina e o mazindol não atuam apenas diminuindo o
apetite, mas exercem ação estimulante central e no sistema cardiovascular (HALPERN;
MANCINI, 2003).
A sibutramina, que também é classificada como sendo um derivado da
β-feniletilamina, foi inicialmente desenvolvida como uma medicação antidepressiva,
porém os ensaios clínicos apontaram para a falta de eficácia deste fármaco em tratar a
depressão (RYAN, 2004). Dos fármacos moderadores de apetite atualmente disponíveis, a
sibutramina é o agente mais utilizado, tendo sido aprovado para uso clínico nos EUA em
1997 e na União Europeia em 1999 (PADWAL; MAJUMDAR, 2007). A sibutramina bloqueia
a recaptação de serotonina, noradrenalina e, em menor grau, de dopamina em sinapses
no sistema nervoso central (JACKSON et al., 1997) (Figura 1). Estudos experimentais em
animais e humanos demonstraram que a sibutramina reduz o comportamento alimentar
graças ao aumento da sensação de saciedade durante as refeições (LEAN, 2001). Há ainda
a estimulação da termogênese, que contribui discretamente na perda ponderal (HANSEN
et al., 1998), já que o acréscimo no gasto de energia é da ordem de 100kcal/dia. Muitos dos
efeitos farmacológicos da sibutramina envolvem o sistema serotoninérgico. A estimulação
de receptores de serotonina controla a quantidade de alimentos e macronutrientes
ingeridos. Quando a estimulação desses receptores ocorre no núcleo paraventricular do
hipotálamo, há a redução do consumo de alimentos gordurosos. No entanto, a redução
do consumo de carboidratos e proteínas é comedida. Essa diminuição do consumo
de gorduras é mediada principalmente pelo receptor serotoninérgico 5-HT2C (BRAY;
TARTAGLIA, 2000).
Além dos moderadores de apetite acima referidos, recentemente foi lançado na
clínica o rimonabanto, que é capaz de causar perda de peso com mecanismo de ação
inédito. Este fármaco pertence à família dos pirazóis e atua como um antagonista do
receptor humano CB1. O sistema canabinoide endógeno compõe-se de dois receptores
canabinoides (CB1 e CB2) e possui como ligantes endógenos já identificados a anandamida
e o 2-araquidonilglicerol. O receptor CB1 é encontrado principalmente no sistema nervoso
central (áreas mesolímbicas e hipotálamo) e em tecidos periféricos (adipócitos, pâncreas,
intestino, fígado e músculo), enquanto que o receptor CB2 encontra-se expresso em
células relacionadas com os processos de imunidade (para uma revisão consulte: PADWAL;
MAJUMDAR, 2007).
140
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 140
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
ESTADO BASAL
NEURÔNIO
PRÉ-SINÁPTICO
ANOREXÍGENOS
ANFETAMÍNICOS
+ MAZINDOL
VESÍCULA
SINÁPTICA
FENDA
SINÁPTICA
(-)
(-)
NEURÔNIO
PRÉ-SINÁPTICO
SIBUTRAMINA
(-)
(-)
(=)
LEGENDA:
NORADRENALINA
RECAPTADOR DE
NORADRENALINA
SEROTONINA
RECAPTADOR DE
SEROTONINA
DOPAMINA
RECAPTADOR DE
DOPAMINA
RECEPTOR DE
NORADRENALINA ( – ) INIBIÇÃO
RECEPTOR DE
SEROTONINA
RECEPTOR DE
DOPAMINA
( = ) INIBIÇÃO FRACA
Figura 1 – Esquema representativo do mecanismo de ação dos fármacos
anorexígenos com exceção do rimonabanto. A) Estado basal da
transmissão sináptica. B) Mecanismo de ação dos fármacos derivados
da β-feniletilamina – anfepramona, fentermina e femproporex – e
mazindol. C) Mecanismo de ação da sibutramina. Para fins didáticos, os
neurotransmissores foram representados sofrendo exocitose na mesma
vesícula, mas é sabido que tais neurotransmissores são estocados e
liberados na fenda sináptica separadamente
141
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 141
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
Em estudos com animais, demonstrou-se que a ativação da área mesolímbica está
envolvida na mediação do comportamento motivacional para encontrar e consumir
alimentos e esta atividade pode ser inibida com o bloqueio de receptores CB1 (LI; JONES;
PERSAUD, 2010). Em ratos obesos, analisando os tecidos periféricos, verificou-se que
há um aumento da expressão de CB1 nos adipócitos, com diminuição da oxidação de
ácidos graxos livres, redução da absorção de glicose mediada por insulina no músculo
esquelético, aumento da neolipogênese no fígado. Outra informação obtida de estudos
com animais foi que os níveis de anandamida aumentam no trato gastrintestinal durante
a privação alimentar sugerindo um sinal periférico da fome e há aumento da secreção de
insulina (LI; JONES; PERSAUD, 2010). Portanto, o rimonabanto, por ser um antagonista
seletivo do receptor CB1, reduz a ativação exacerbada do sistema canabinoide endógeno
em nível central e periférico, determinando redução do comportamento alimentar,
regulando a secreção hormonal dos adipócitos, aumentando a saciedade e causando
perda ponderal (Figura 2).
Neolipogênese no fígado
Saciedade no SNC
RIMONABANTO
Absorção de
glicose no
músculo
esquelético
Oxidação de ácidos
graxos livres nos
adipócitos
Motilidade
gastrintestinal
Figura 2 – Esquema ilustrativo do mecanismo de ação do rimonabanto
Porém, apesar do sucesso na terapia para redução de peso, o rimonabanto pode
causar uma série de efeitos colaterais relevantes, que fizeram a ANVISA suspender a
142
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 142
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
venda e a manipulação deste medicamento no Brasil, (RDC nº 2.784, de 25 de agosto de
2006) (BRASIL, 2006). Em contrapartida, no ano de 2007 (RDC nº 1.574, de 5 de junho
de 2007) (BRASIL, 2007b) sua manipulação foi novamente liberada, mas em novembro
de 2008, a ANVISA suspendeu definitivamente a manipulação e a venda do rimonabanto
no Brasil, após a decisão da suspensão temporária da comercialização do medicamento
pelo laboratório Sanofi-Aventis.
Sabe-se, no entanto, que o crescente número de obesos em nossa população e a
busca incessante pelo corpo ideal tem contribuído enormemente pelo exagero no uso de
fármacos anorexígenos, especialmente os derivados anfetamínicos e o mazindol, devido
ao seu baixo custo. Estes fatos levaram a ANVISA em 2007 a publicar uma resolução (RDC
nº 58, de 05 de setembro de 2007) (BRASIL, 2007a) que trata, especificamente, do uso e
prescrição dos fármacos moduladores de apetite. Portanto, o uso de medicamentos ou
fórmulas que contenham substâncias psicotrópicas anorexígenas, tais como: anfepramona;
fentermina; femproporex e mazindol ficam sujeitas à notificação de receita tipo “B2”.
Muito recentemente, a ANVISA decidiu restringir a venda da sibutramina, incluindo-a
na lista dos medicamentos sujeitos à notificação de receita tipo “B2” (RDC n° 13, de
26 de março de 2010) (BRASIL, 2010). Determinou-se ainda que cada notificação de
receita tipo “B2” deve ser usada para tratamento inferior ou igual a 30 dias e que as
dosagens prescritas não devem ultrapassar a dose máxima diária prevista na resolução
(RDC nº 58, de 05 de setembro de 2007) (BRASIL, 2007a). Esta restrição de venda da
sibutramina deve-se a uma reanálise dos dados do ensaio clínico SCOUT (The Sibutramine
Cardiovascular OUTcomes – SCOUT) que evidenciou o risco de desenvolvimento de
problemas cardiovasculares em pacientes usuários deste fármaco (JAMES et al., 2010).
Convém ainda destacar que a RDC nº 58 de 05 de setembro de 2007 (BRASIL, 2007a) veda
a associação (em uma mesma fórmula ou uso conjunto) de substâncias anorexígenas entre
si ou com as seguintes substâncias: ansiolíticos, antidepressivos, diuréticos, hormônios
ou extratos hormonais, laxantes, simpaticolíticos ou parassimpaticolíticos, para fins de
tratamento da obesidade, visto que estas associações promovem o incremento dos efeitos
adversos sem qualquer comprovação científica da eficácia terapêutica.
Com base no exposto acima, o presente estudo visa fazer uma revisão sistemática
da literatura científica sobre os fármacos moduladores do apetite, tendo o objetivo de
enfatizar os efeitos adversos e as contraindicações do uso relacionado ao emprego clínico
destes fármacos, bem como apontar para as limitações do uso desses fármacos, em
especial: anfepramona, fenproporex, mazindol, fentermina, sibutramina e rimonabanto.
METODOLOGIA
O presente artigo trata-se de uma revisão sistemática da literatura, feita através
de levantamento bibliográfico, utilizando-se a Bireme como bases de dados. Foram
utilizados como descritores de assunto para a localização das referências: “anfepramona”,
“fentermina”, “mazindol” e “ciclobutanos” (sibutramina). Foram utilizados como palavras
143
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 143
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
de busca, pois não apresentam descritores de assunto específicos: “femproporex”,
“fenproporex” e “rimonabant”. Associou-se o descritor “obesidade” à palavra de busca
“rimonabant” devido à grande quantidade de artigos não relacionados ao tema estudado.
Os aspectos: “/efeitos adversos” e “/contraindicações” foram associados aos descritores
ou palavras de busca dos fármacos estudados. Os critérios de inclusão foram: 1) Artigos
publicados de 1996 até 2010; 2) Escritos nas línguas: português, inglês ou espanhol;
3) Tipo de publicação: ensaio clínico, ensaio clínico controlado, estudo comparativo,
metanálise ou revisão; 4) estudos em humanos. Os critérios de exclusão foram: 1) Artigos
que relacionam os fármacos estudados a outras condições clínicas que não obesidade;
2) Artigos que abordam associações de medicamentos; 3) Artigos que enfocam outros
fármacos que não sibutramina, fentermina, femproporex, mazindol, dietilpropiona e
rimonabanto; 4) Artigos que tratam de outras terapias para obesidade como: fármacos
fitoterápicos, cirurgia, terapia comportamental; 5) Artigos que não contemplem efeitos
adversos ou contraindicações dos fármacos estudados.
RESULTADOS
Os resultados encontrados para efeitos adversos e contraindicações dos fármacos
estudados estão sumariamente ilustrados nas tabelas 1, 2 e 3.
Tabela 1 – Principais efeitos adversos e contraindicações dos fármacos derivados
da β-feniletilamina e mazindol, cujo mecanismo de ação baseia-se na
inibição da recaptação de noradrenalina e dopamina da fenda sináptica
Fármacos
Nome
Comercial
Apresentações
75mg, 20 cp.
Dualid S®
75mg, 30 cp.
25mg, 20 cp
Hipofagin S®
75mg, 20 cp
Anfepramona
25mg, 20 cp
Inibex S®
50mg, 20 cp XR
Efeitos
Adversos
HPP1
Palpitações
Diarreia
Boca Seca
Constipação
Episódios
Psicóticos
Nervosismo
Insônia
Depressão
Disfunção
Erétil
Poliúria
Contraindicações
Referências
Aterosclerose
Avançada
Hipertireoidismo
Hipersensibilidade às
Aminas
Glaucoma
HAS2 Severa
Agitação
História prévia de
dependência química
IMAO3
Crianças < 12 Anos
Epilepsia
Gravidez
Lactação
Bray e Ryan (2007)
Halpern e Mancini (2003)
Michelakis e Weir (2001)
Glazer (2001)
Behar (2002)
Poston et al. (1998)
Li et al. (2005)
Carrasco (2000)
Fernstrom e Choi (2008)
75mg, 20 cp XR
(continua...)
144
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 144
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
(conclusão)
Nome
Comercial
Fármacos
Femproporex Desobesi-M®
Fentermina
Mazindol
1Hipertensão
Apresentações
25mg, 20 cp
Adipex®
Não é
comercializado
no Brasil
Ionamin®
Não é
comercializado
no Brasil
Duromine®
Não é
comercializado
no Brasil
Absten S®
1mg, 10 cp
Fagolipo®
2mg,20 cp
Moderine®
1,5mg, 20 cp
Efeitos
Adversos
Taquicardia
HPP1
Náuseas
Vômitos
Boca Seca
Constipação
Nervosismo
Insônia
Ansiedade
Cefaleia
Vertigem
Glaucoma
Taquicardia
HPP1
Boca Seca
Insônia
Ansiedade
Nervosismo
Debilidade
Irritabilidade
HPP1
Taquicardia
Náuseas
Arritmias
Lipotímia
Síncope
Vômitos
Boca Seca
Constipação
Diarreia
Digeusia
Nervosismo
Insônia
Cefaleia
Hiperidrose
Contraindicações
Referências
Enfermidades
cardiovasculares
sintomáticas
Alcoolismo
Instabilidade
emocional
Transtornos
psiquiátricos
Aterosclerose
avançada
Hipertireoidismo
Glaucoma
HAS2 Severa
História prévia de
dependência química
Gravidez
Aterosclerose
Avançada
Hipertireoidismo
Glaucoma
HAS2 severa
Enfermidade
Cardiovascular
Sintomática
História prévia de
dependência química
IMAO3
Gravidez
Halpern e Mancini (2003)
Michelakis e Weir (2001)
Behar (2002)
Barcella e Montanari
(2008)
Carrasco (2000)
Glazer (2001)
Enfermidade
Cardiovascular
Sintomática
História prévia de
dependência química
Glaucoma
HAS2 severa
Crianças < 12 Anos
Agitação
Uremia
Glazer (2001)
Halpern e Mancini (2003)
Behar (2002)
Michelakis e Weir (2001)
Carrasco (2000)
Bray e Ryan (2007)
Halpern e Mancini (2003)
Michelakis e Weir (2001)
Hirsch, Mackintosh e
Aronne (2000)
Glazer (2001)
Fernstrom e Choi (2008)
Behar (2002)
Kim et al. (2006)
Loke, Derry e PritchardCopley (2002)
Seghatol e Rigolin (2002)
Poston et al. (1998)
Li et al. (2005)
Carrasco (2000)
Torretta e Schumann (1997)
Kaplan (2005)
Elks (1996)
pulmonar primária; 2Hipertensão arterial sistêmica; 3Inibidor da MAO.
145
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 145
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
Tabela 2 – Principais efeitos adversos e contraindicações da sibutramina
Fármaco
Nome ApresenEfeitos Adversos
comercial tações
Sistema
Cardiovascular
Arritmias
Palpitações
Taquicardia
Elevação da FC1
Lipotímia
Formas não
fatais de infarto
do miocárdio e
acidente vascular
cerebral
Sistema
Gastrintestinal
Náuseas
Vômitos
Boca Seca
Constipação
Sibutramina
Plenty®
Reductil®
10mg,
30cp
Sistema
Nervoso
Central
Ansiedade
Insônia
Vertigem
Nervosismo
Cefaleia
Irritabilidade
Convulsões
Parestesia
Alterações do
humor
Sistema
Respiratório
Rinussinusite
Obstrução nasal
IVAS2
Faringite
1Frequência
Contraindicações
Referências
Hipertensão
Idelevich, Kirch e
Arterial
Schindler (2009)
Sistêmica severa Bray e Ryan (2007)
Halpern e Mancini
Uso de IMAO3 (2003)
Ryan (2004)
Enfermidades
Padwal e Majumdar
cardiovasculares (2007)
sintomáticas
Bray e Tartaglia
(2000)
Glaucoma
Hirsch, Mackintosh e
Aronne (2000)
História de
Glazer (2001)
dependência
Fernstrom e Choi
química
(2008)
Behar (2002)
Arritmia
Michelakis (2002)
cardíaca
Halpern e Mancini
(2005)
Gravidez
Bray et al. (1999)
Guimarães et al.
Crianças
(2006)
< 12 anos
Nisoli e Carruba
(2000)
Epilepsia
Maggioni, Caterson
e Coutinho (2008)
Insuficiência
Florentin,
renal
Liberopoulos e Elisaf
(2008)
Insuficiência
Nisoli e Carruba
hepática
(2003)
Daniels et al. (2007)
Transtornos
Poston et al. (1998)
psiquiátricos
Li et al. (2005)
Kaplan (2005)
Leung et al. (2003)
Berkowitz et al.
(2006)
Porter et al. (2004)
James et al. (2010)
Kim et al. (2003)
Fanghänel et al.
(2003)
Sramek et al. (2002)
McMahon et al.
(2002)
Fanghänel et al.
(2000, 2001)
Luque e Rey (1999)
Apfelbaum et al.
(1999)
Hanotin et al. (1998)
Kaplan (2005)
Linné e Rössner
(2004)
Lean e Mullan (2007)
Freemark (2007)
Powers e Bruty
(2009)
Danielsson et al.
(2007)
Chaput e Tremblay
(2006)
Reisler et al. (2006)
Wang et al. (2005)
Godoy-Matos e
Carraro (2005)
Derosa et al. (2005)
Klein (2004)
Gomis Barbará
(2004)
Narkiewicz (2002)
Cardíaca; 2Infecção de Vias Aéreas Superiores; 3Inibidor da MAO.
146
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 146
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
Tabela 3 – Principais efeitos adversos e contraindicações do rimonabanto
Nome
comercial
Fármaco
Apresentações
Efeitos
Adversos
Sistema
Gastrintestinal
Náuseas
Vômitos
Diarreia
Rimonabanto
Acomplia®
Não é
comercializado
no Brasil
Sistema
Nervoso
Central
Humor
depressivo
Depressão
Ansiedade
Insônia
Vertigem
Nervosismo
Cefaleia
Contraindicações
Gravidez
Lactação
Idade < 18 anos
Doenças renais
graves
Doenças hepáticas
graves
Doenças
neurológicas
Transtornos
psiquiátricos
Transtorno
depressivo maior
Uso de
antidepressivos
Referências
Idelevich, Kirch e
Schindler (2009)
Bray e Ryan (2007)
Halpern e Mancini (2003)
Padwal e Majumdar (2007)
Bray e Tartaglia (2000)
Bronander e Bloch (2007)
Van Gaal et al. (2008)
Van Gaal et al. (2005)
Scheen (2008)
Mitchell e Morris (2007)
Scheen (2009)
Després et al. (2009)
Lean e Mullan (2007)
Freemark (2007)
Powers e Bruty (2009)
Pi-Sunyer et al. (2006)
Hollander (2007)
Christensen et al. (2007)
Isoldi e Aronne (2008)
Patel e Pathak (2007)
Curioni e André (2006)
Després et al. (2005)
DISCUSSÃO
FÁRMACOS β-FENILETILAMÍNICOS E MAZINDOL
Os fámacos β-feniletilamínicos, tais como anfepramona e femproporex, e o
mazindol apresentam similaridade quanto ao mecanismo de ação, efeitos clínicos,
efeitos adversos e contraindicações. Grande parte dessa semelhança ocorre em virtude
do aumento da biodisponibilidade orgânica das aminas biogênicas, principalmente
noradrenalina, adrenalina e dopamina, o que promove estimulação do sistema nervoso
periférico – aumento do tônus simpático (HIRSCH; MACKINTOSH; ARONNE, 2000) – e
do sistema nervoso central (GLAZER, 2001; HALPERN; MANCINI, 2003). Esse aumento
do tônus simpático causado por tais fármacos é responsável diretamente pelo efeito
anorexígeno dessa classe, mas também pelos efeitos adversos, toxicidade sistêmica e
contraindicações.
147
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 147
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
Os efeitos adversos mais frequentes dos fármacos mazindol e derivados da
β-feniletilamina estão relacionados aos sistemas cardiovascular, gastrintestinal e nervoso, a
citar: elevação da pressão arterial sistólica e diastólica, taquicardia, palpitações, xerostomia,
constipação, náuseas, vômitos, insônia, ansiedade, cefaleia e vertigem (para referências
consulte a tabela 1). Em indivíduos sob tratamento com derivados da β-feniletilamina ou
mazindol, a ativação noradrenérgica causa insônia, agitação e ansiedade, enquanto que o
aumento da dopamina na via mesolímbica está associado a sintomas psicóticos e a ativação
dos receptores D2 pela dopamina na zona quimiorreceptora do gatilho induz náuseas e
vômitos. Interessantemente, estes sintomas igualmente estão presentes em pacientes em
tratamento com sibutramina, visto que a ativação de receptores serotoninérgicos 5-HT3
na zona do gatilho também é responsável pelo aparecimento de náuseas e vômitos. No
glaucoma, o uso de substâncias simpaticomiméticas é contraindicado, em virtude do
aumento da pressão ocular e da diminuição da drenagem do humor aquoso (para revisão
consulte: HALPERN; MANCINI, 2003).
Outra informação relevante é a capacidade dos fármacos mazindol e derivados da
β-feniletilamina de induzirem tolerância, podendo levar à dependência física e psicológica,
característica que impede seu uso por tempo prolongado e, também, em indivíduos com
história de dependência química (FERNSTROM; CHOI, 2008).
Os fármacos derivados da β-feniletilamina e o mazindol são contraindicados durante a
gestação, lactação e em crianças com idade inferior a doze anos. Outras contraindicações são
doenças cardiovasculares sintomáticas (insuficiência coronariana, aterosclerose avançada,
insuficiência cardíaca), hipertensão arterial grave, transtornos psiquiátricos, hipertireoidismo,
epilepsia, glaucoma e uso concomitante com inibidores do monoaminoxidase (IMAO)
(BEHAR, 2002; KIM et al., 2006; LOKE; DERRY; PRITCHARD-COPLEY, 2002; MICHELAKIS,
2002; SEGHATOL; RIGOLIN, 2002). Em caso de pacientes fazendo uso de medicamentos
antidepressivos, os mesmos devem ser suspensos no mínimo 14 dias antes do início do
tratamento com mazindol ou um derivado feniletilamínico (BEHAR, 2002).
Com relação às contraindicações, aconselha-se analisar o risco-benefício do uso de
fármacos derivados β-feniletilamínicos e o mazindol em pacientes com diabetes mellitus,
hipertensão arterial sistêmica leve e histórico de psicoses (HALPERN; MANCINI, 2003, 2005).
Com base na literatura científica consultada, foram revisados os efeitos adversos e as
contraindicações dos fármacos derivados da β-feniletilamina: anfepramona, femproporex,
fentermina e sibutramina. O mazindol, apesar de ser um derivado tricíclico, será discutido
em conjunto com os derivados feniletilamínicos, devido às suas semelhanças quanto ao
mecanismo de ação. Vale ressaltar que pouquíssimos estudos clínicos realizados com os
derivados da β-feniletilamina e o mazindol foram publicados no período de abrangência
desta revisão (entre 1996 e 2010), fato este que limita a discussão mais aprofundada dos
dados. Portanto, a fim de atender aos objetivos da presente revisão, ressaltamos nas linhas
abaixo, os efeitos colaterais e as contraindicações mais significativas dos fármacos derivados
da β-feniletilamina e o mazindol.
148
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 148
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
Anfepramona
As dosagens de anfepramona utilizadas para o tratamento da obesidade variaram
entre 25 e 75mg por dia. Dentre os efeitos adversos observados, podemos destacar: (i)
sistema cardiovascular: hipertensão arterial sistêmica, hipertensão pulmonar primária
e palpitações; (ii) sistema gastrintestinal: diarreia, boca seca e constipação; (iii) sistema
nervoso central: episódios psicóticos, nervosismo, insônia e depressão; (iv) trato genitourinário: disfunção erétil e poliúria. Também foram encontradas citações sobre tolerância
após o uso da anfepramona. Já a suspensão abrupta desse fármaco pode provocar
fadiga extrema, depressão e alterações no eletrocardiograma. Apenas três artigos se
referiam às contraindicações, sendo citadas: aterosclerose avançada, hipertireoidismo,
hipersensibilidade às aminas, glaucoma, hipertensão arterial sistêmica severa, agitação,
história prévia de abuso de drogas, uso concomitante com IMAO, população pediátrica
abaixo de 12 anos, epilepsia, gravidez e lactação (para referências consulte a tabela 1).
Femproporex
A dose habitual de uso do fenproporex foi de 20 a 40mg por dia. Os efeitos adversos
citados para este fármaco foram: hipertensão arterial sistêmica, taquicardia, hipertensão
pulmonar, náuseas, vômitos, boca seca, constipação, nervosismo, insônia, ansiedade,
cefaleia, vertigem e glaucoma (para referências consulte a tabela 1). As contraindicações
descritas na literatura estudada são: aterosclerose avançada, hipertireoidismo, glaucoma,
hipertensão arterial sistêmica severa, enfermidades cardiovasculares sintomáticas,
alcoolismo, história prévia de abuso de drogas, instabilidade emocional, diagnóstico de
transtornos psiquiátricos e gravidez (Tabela 1).
Uma particularidade em relação ao femproporex é o fato deste medicamento ter
provocado modificações na reprodução humana por meio da interferência no processo
de nidação do blastocisto, aconselhando-se, portanto, empregar de forma limitada em
mulheres em idade reprodutiva (BARCELLA; MONTANARI, 2008).
Fentermina
A dose deste fármaco habitualmente empregada para o tratamento da obesidade
varia de 15 a 37,5mg por dia. Dentre os efeitos adversos observados, podemos destacar: (i)
sistema cardiovascular: hipertensão arterial sistêmica, taquicardia e hipertensão pulmonar;
(ii) trato gastrintestinal: boca seca; (iii) sistema nervoso central: insônia, nervosismo,
ansiedade, debilidade e irritabilidade. As contraindicações referidas nos artigos consultados
foram: aterosclerose avançada, hipertireoidismo, glaucoma, hipertensão arterial severa,
enfermidade cardiovascular sintomática, história de abuso de drogas, uso de IMAO e
gravidez (para referências consulte a tabela 1).
Em um ensaio clínico controlado, feito na Coreia do Sul, foram administrados
37,5mg de cloridrato de fentermina, uma vez ao dia, em pacientes com IMC maior ou
149
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 149
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
igual a 25kg/m2 e verificou-se que os efeitos adversos são de leve a moderados no grupo
com fentermina, em comparação ao grupo placebo. Os efeitos colaterais mais relevantes
observados neste estudo foram xerostomia e insônia (KIM et al., 2006).
A fentermina está associada ao surgimento de doença valvular cardíaca, existindo,
entretanto, controvérsias na literatura quanto ao grau de surgimento dessa enfermidade. Em
estudos da agência regulatória americana de alimentos e medicamentos (do inglês, Food
and Drug Administration, FDA), mostrou-se uma prevalência de 32% de valvulopatia, o
que contrasta com o estudo de Loke, Derry e Pritchard-Copley (2002), que evidenciou
uma taxa de aproximadamente 20%. Outros estudos, através de critérios ecocardiográficos,
mostraram alterações patológicas em menos de 6% (MICHELAKIS, 2002; SEGHATOL;
RIGOLIN, 2002). As lesões valvulares mais frequentes são a regurgitação aórtica ou mitral
(LOKE; DERRY; PRITCHARD-COPLEY, 2002).
Uma desvantagem com relação ao uso da fentermina é o fato da aquisição de tolerância
ao efeito anorexígeno dentro de 6 a 12 semanas de tratamento, sendo, por isso, necessário
seu emprego por curtos períodos (FERNSTROM; CHOI, 2008).
Mazindol
Nessa pesquisa foram encontrados poucos artigos sobre o mazindol, sendo estes
publicados entre os anos 2000 e 2003. A dose empregada de mazindol foi de 1 a 3mg
por dia. O efeito adverso mais encontrado para este fármaco foi hipertensão pulmonar
(HALPERN; MANCINI, 2003). Outros efeitos adversos encontrados que se destacam:
arritmias, taquicardia, lipotímia e posterior síncope, náuseas, vômitos, diarreia, boca seca,
digeusia, constipação, nervosismo, insônia, cefaleia e aumento da sudorese. As contraindicações observadas foram: enfermidades cardiovasculares sintomáticas, glaucoma,
hipertensão arterial sistêmica severa, agitação, história de abuso de drogas, uremia e
população pediátrica abaixo de 12 anos (para referências consulte a tabela 1).
Sibutramina
A sibutramina foi o fármaco encontrado com maior frequência nos artigos consultados.
Estes artigos foram publicados na última década, quando os estudos com esse fármaco
foram expressivos. Nos dias atuais, no entanto, poucos estudos voltam-se isoladamente
para a sibutramina, a exceção dos ensaios clínicos que discutem os efeitos cardiovasculares
deste fármaco.
As doses de sibutramina utilizadas para o tratamento da obesidade variaram de
1 a 30mg por dia, sendo 5, 10 e 15mg, as doses mais frequentemente usadas. Um aspecto
interessante descrito por Bray et al. (1999) foi que o tratamento da obesidade com
sibutramina em longo prazo (24 semanas) causou redução de peso dose-dependente, sendo
mais eficaz nas doses de 15, 20 e 30mg.
Os principais efeitos adversos referidos na literatura ocorrem sobre o sistema
cardiovascular, a saber: arritmias, hipertensão arterial sistêmica, palpitações, taquicardia
150
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 150
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
e elevação da frequência cardíaca. Em relação ao aparelho gastrintestinal, podem ocorrer:
náuseas, vômitos, boca seca e constipação. Já os efeitos adversos que envolvem o sistema
nervoso central são: insônia, cefaleia e vertigem. Dentre os efeitos adversos que tiveram
maior incidência, destacam-se: cefaleia, boca seca, constipação, insônia e infecções, que,
segundo Halpern e Mancini (2003) ocorrem em 10-30% dos pacientes (para referências
consulte a tabela 2).
Em um ensaio clínico realizado no Brasil, os efeitos adversos mais frequentes
decorrentes do emprego da sibutramina coincidiram com os relatados em ensaios
clínicos realizados em outros países, a citar: boca seca, constipação, sudorese e insônia
(GUIMARÃES et al., 2006).
Ainda em relação aos efeitos colaterais da sibutramina, há um incremento discreto
na pressão arterial sistólica, diastólica e frequência cardíaca, de 1mmHg, 1,7-5mmHg
e 2-6bpm, respectivamente. Convém destacar que estes efeitos são dose-dependentes
e, às vezes, a redução da dose é suficiente para controlar os sintomas (FLORENTIN;
LIBEROPOULOS; ELISAF, 2008; MAGGIONI; CATERSON; COUTINHO, 2008; NISOLI;
CARRUBA, 2000, 2003). Em decorrência disso, o uso da associação de sibutramina com
fármacos que promovem aumento da pressão arterial deve ser criterioso, a fim de evitar
efeitos adversos aditivos sob o sistema cardiovascular (BEHAR, 2002). As principais
contraindicações verificadas na literatura estudada foram: hipertensão arterial sistêmica
severa, pacientes em tratamento com IMAO e enfermidades cardiovasculares sintomáticas
(para referências consulte a tabela 2). Em pacientes diabéticos, o uso de sibutramina
não está contraindicado, entretanto, é recomendável uma avaliação criteriosa do riscobenefício, haja vista que esses pacientes possuem maior risco cardiovascular (MAGGIONI;
CATERSON; COUTINHO, 2008).
Importante, o ensaio clínico SCOUT, duplo-cego, randomizado, controlado por
placebo, verificou os efeitos da sibutramina 10mg, administrada uma vez ao dia, por
6 semanas, em indivíduos em sobrepeso (IMC ≥25 e <27Kg m−2) e obesos (IMC ≥27
e ≤45Kg m−2) com risco elevado de apresentar eventos cardiovasculares. Este ensaio
clínico acompanhou 10.742 pacientes com histórico de manifestações cardiovasculares
ou diabetes mellitus tipo 2 (TORP-PEDERSEN et al., 2007). Dentre os resultados obtidos
neste ensaio clínico, destacam-se: redução na pressão sanguínea média (-3mm Hg - pressão
sistólica, e −1mm Hg - pressão diastólica) e discreto aumento na média dos batimentos
cardíacos (+1,5bpm). No entanto, 791 indivíduos (7,6%) mantiveram a pressão arterial ou
batimentos cardíacos elevados durante o tratamento. Recentemente, foi demonstrado que
pacientes com risco elevado de problemas cardiovasculares em tratamento por longos
períodos com sibutramina tem maiores chances de desenvolver formas não fatais de
infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral comparado ao grupo controle (JAMES et
al., 2010). Diante destas observações, cautela é necessário quando for eleita a prescrição
de sibutramina. Além disso, é importante destacar que a sibutramina é um derivado
anfetamínico e que tais efeitos colaterais, cardiovasculares, também, são descritos para
outras moléculas relacionadas, tais como o femproporex e a anfepramona.
151
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 151
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
Em um ensaio clínico controlado realizado entre julho de 2000 e fevereiro de 2002,
Daniels et al. (2007) demonstraram que a sibutramina é bem tolerada em adolescentes obesos
e que os efeitos adversos ocorridos nessa população são semelhantes aos da população
adulta, como mostrado em outros estudos (NISOLI; CARRUBA, 2003).
Outra consideração que deve ser feita é em relação à associação de sibutramina ou
fentermina e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), triptanos ou derivados
do Ergot, especialmente devido à possibilidade de síndrome serotoninérgica, uma reação
adversa potencialmente fatal resultante da combinação destes medicamentos e caracterizada
por alterações comportamentais, neuromusculares e hiperatividade autonômica (BEHAR,
2002; BIJL, 2004) (Tabela 4).
Tabela 4 – Sinais e sintomas da síndrome serotoninérgica
Sistema
Sintomas Maiores
Sintomas Menores
Psiquiátrico
(cognição e
comportamento)
Confusão e Coma
Hiperatividade
Agitação
Insônia
Inquietação
Nervoso Autônomo
Febre ou Hipertermia
Aumento da Sudorese
Taquicardia
Taquipneia
Dispneia
Hipotensão ou Hipertensão
Rubor
Diarreia
Neuromuscular
Mioclônus
Hipertonia
Tremor
Hiperreflexia
Ataxia
Midríase
Acatisia
Incoordenação
Adaptado de BIJL, 2004.
Rimonabanto
As doses desse fármaco utilizadas para o tratamento da obesidade variaram entre
5 e 20mg por dia. Dentre os efeitos adversos mais comumente encontrados, estão: náusea,
vertigem e humor depressivo; menos comumente encontrou-se: ansiedade, parestesia,
vômitos, dor torácica e fadiga (para referências consulte a tabela 3). Os efeitos adversos
menos tolerados que levaram à desistência dos pacientes nas pesquisas foram: transtornos
psiquiátricos (com destaque para depressão), efeitos gastrintestinais (principalmente
náuseas) e neurológicos (cefaleia e vertigem) (PADWAL; MAJUMDAR, 2007; VAN GAAL
et al., 2005; VAN GAAL et al., 2008).
152
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 152
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
No ensaio clínico RIO-Europe, observou-se que o uso do rimonabanto na dose
de 20mg/dia apresenta maior incidência de efeitos adversos que o uso de 5mg/dia. No
mesmo ensaio clínico, mostrou-se que os transtornos depressivos ocorreram em 6,2% dos
pacientes tratados com placebo, 5,5% e 7,3% dos pacientes tratados com rimonabanto
5mg/dia e 20mg/dia, respectivamente, durante o primeiro ano do estudo, não havendo,
portanto, diferenças estatísticas entre os grupos (VAN GAAL et al., 2005; VAN GAAL et al.,
2008). Além disso, demonstrou-se que, no segundo ano de uso do rimonabanto, foram
mantidos os efeitos benéficos de redução de peso e de riscos cardiometabólicos (Figura 3)
(VAN GAAL et al., 2008).
Placebo: -1,2± (0,4)kg
Rimonabanto 5mg/dia: -2,9 ±(0,3)kg: p=0,002 vs. placebo
Rimonabanto 20mg/dia: -5,5 ±(0,3)kg: p=0,001 vs. placebo
Perda ponderal (kg)
0
2
4
6
8
10
0
12
24
36
48
60
72
84
96 104
LOCF
Semanas
Figura 3 – Evolução da perda ponderal durante tratamento com placebo e
rimonabanto nas doses de 5mg/dia e 20mg/dia. (Fonte: VAN GAAL et al.,
Long-term effect of CB1 blockade with rimonabant on cardiometabolic
risk factors: two year results from the RIO-Europe Study. Eur Heart J.,
2008, 29(14):1761-71, com permissão de Oxford University Press)
Uma metanálise recente afirmou que o rimonabanto causa significativamente mais
efeitos adversos, incluindo alguns graves, que o placebo, principalmente na dose de
20mg/dia. Ainda nesse estudo, notou-se que os efeitos adversos mais graves ocorreram
em pacientes mais jovens. Embora esses estudos não abordassem o risco de suicídio nos
pacientes, os autores alertam que é importante o médico ter atenção devido à possibilidade
de efeitos adversos graves relacionados à instabilidade emocional (SCHEEN, 2008).
153
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 153
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
É interessante mencionar que o uso de rimonabanto está associado a efeitos benéficos
sobre os lipídios, tais como: triglicerídeos, lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína
de baixa densidade (LDL) e sobre a glicemia do paciente (BRONANDER; BLOCH, 2007;
DESPRES et al., 2009). No entanto, o ensaio clínico CRESCENDO, que tinha o intuito de
avaliar os efeitos do uso de rimobananto em pacientes obesos nos eventos cardiovasculares
mais graves, como morte, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, teve de ser
descontinuado devido ao aumento da incidência de suicídio em pacientes em terapia com
esta medicação (TOPOL et al., 2010).
As contraindicações encontradas na literatura consultada foram: gravidez e lactação,
idade inferior a 18 anos, doenças renais ou hepáticas graves, doenças neurológicas ou
psiquiátricas, transtorno depressivo maior e tratamento com antidepressivos (MITCHELL;
MORRIS, 2007). Portanto, o tratamento com rimonabanto deve ser feito com cautela em
pessoas com história de depressão (para referências consulte a tabela 3).
É importante salientar que em muitos estudos o risco de desenvolver transtornos de
humor pelo uso de rimonabanto foi subestimado, uma vez que pacientes que sofrem de
doenças psiquiátricas, neurológicas ou que estão em tratamento com antidepressivos foram
excluídos dos grandes ensaios clínicos (SCHEEN, 2008).
COMENTÁRIOS FINAIS
Apesar de o tratamento farmacológico da obesidade mostrar-se benéfico para o
paciente, já que a perda ponderal promove diminuição do risco cardiovascular e metabólico,
além de aumento da autoestima e da qualidade de vida, os riscos associados ao emprego
destes fármacos devem ser considerados no momento da prescrição. Esta revisão mostrou
que os fármacos β-feniletilamínicos, como a anfepramona, a fentermina, o femproporex
e a sibutramina, além do mazindol, apresentam diversos efeitos colaterais, sendo grande
parte deles decorrentes da ativação do sistema simpático, como boca seca, constipação,
arritmias, taquicardia e elevação da pressão arterial sistêmica, além dos riscos de desenvolver
valvulopatias e hipertensão pulmonar. Alguns efeitos colaterais centrais também ocorreram
com frequência elevada durante o tratamento com estes fármacos, tais como: ansiedade,
nervosismo e insônia. Outro efeito colateral pouco comentado nos estudos clínicos é o
risco de tolerância aos efeitos anorexígenos. Em se tratando de mazindol e de fármacos
derivados de β-feniletilamínicos, excetuando a sibutramina, os riscos do paciente sofrer
o famoso “efeito sanfona” (ou seja, engordar e emagrecer repentinamente) são elevados,
especialmente quando o tratamento exceder os 6-12 meses (FERNSTROM; CHOI, 2008).
Portanto, quando se opta pelo emprego de tais fármacos, recomenda-se associar ao
tratamento farmacológico, mudança nos hábitos alimentares e atividade física regular
(BRAY, 2008).
Apesar de a sibutramina ser mais bem tolerada que os fármacos β-feniletilamínicos
mais antigos, os estudos clínicos mostram que, devido ao seu mecanismo de ação, que
154
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 154
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
inclui inibição da recaptação de noradrenalina e dopamina, esse fármaco é também
responsável por sintomas relacionados à ativação simpática periférica (sobrecarregando
especialmente o sistema cardiovascular) e à estimulação do sistema nervoso central. No
entanto, considerando que este fármaco também inibe a recaptação de serotonina, deve-se
ter precaução com as interações medicamentosas, especialmente ao associar a sibutramina
a fármacos com ação estimuladora do sistema serotoninérgico, devido ao risco do paciente
desenvolver crise serotonérgica (BEHAR, 2002).
O rimonabanto trouxe uma nova perspectiva para o tratamento da obesidade, isso
devido ao seu mecanismo de ação inédito. No entanto, as expectativas foram frustradas
haja vista a gravidade dos efeitos adversos decorrentes do tratamento com esse fármaco,
como por exemplo, alterações do humor e piora do quadro de depressão maior (MITCHELL;
MORRIS, 2007). Esses efeitos colocaram em dúvida a segurança clínica do rimonabanto e
trouxeram o foco para o tratamento da obesidade novamente com os fármacos moduladores
de apetite do tipo estimulantes.
Em conclusão, é imprescindível o clínico estar atento às contraindicações e efeitos
adversos dos fármacos moduladores do apetite, a fim de proporcionar um tratamento eficaz
e seguro para seus pacientes.
REFERÊNCIAS/REFERENCES
APFELBAUM, M.; VAGUE, P.; ZIEGLER, O.;
HANOTIN, C.; THOMAS, F.; LEUTENEGGER,
E. Long-term maintenance of weight loss after a
very-low-calorie diet: a randomized blinded trial
of the efficacy and tolerability of sibutramine. Am
J Med., v. 106, n. 2, p. 179-184, Feb 1999.
BARCELLA, C. C.; MONTANARI, T. O uso de
complexos emagrecedores por mulheres em
idade reprodutiva e suas implicações na gravidez.
Reprod. clim., v. 23, n. 3, p. 99-104, jul.-set. 2008.
BEHAR, R. Anorexígenos: indicaciones e
interacciones. Rev. chil. neuro-psiquiatr., v. 40,
n. 2, p. 21-36, abr.-jun. 2002.
BERKOWITZ, R. I.; FUJIOKA, K.; DANIELS, S.
R.; HOPPIN, A. G.; OWEN, S.; PERRY, A. C.;
SOTHERN, M. S.; RENZ, C. L.; PIRNER, M. A.;
WALCH, J. K.; JASINSKY, O.; HEWKIN, A. C.;
BLAKESLEY, V. A.; SIBUTRAMINE ADOLESCENT
STUDY GROUP. Effects of sibutramine treatment
in obese adolescents: a randomized trial. Ann
Intern Med., v. 145, n. 2, p. 81-90, Jul 2000.
BIJL, D. The serotonin syndrome. Neth J Med.,
v. 62, n. 9, p. 309-313, Oct 2004.
BRASIL. RDC nº 13, de 26 de março de 2010.
Diário Oficial da União, Poder Executivo,
Brasília, DF, 1 abr. 2010.
BRASIL. RDC nº 58, de 5 de setembro de 2007.
Diário Oficial da União, Poder Executivo,
Brasília, DF, 21 ago. 2007a.
BRASIL. RDC nº 1574, de 05 de junho de 2007.
Diário Oficial da União, Poder Executivo,
Brasília, DF, 6 jun. 2007b.
BRASIL. RDC nº 2784, de 25 de agosto de 2006.
Diário Oficial da União, Poder Executivo,
Brasília, DF, 28 ago. 2006.
BRAY, G. A. Lifestyle and pharmacological
approaches to weight loss: efficacy and safety. J
Clin Endocrinol Metab., v. 93, n. 11, p. S81-S88,
Nov 2008. Supplement 1.
155
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 155
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
BRAY, G. A.; BLACKBURN, G. L.; FERGUSON, J.
M.; GREENWAY, F. L.; JAIN, A. K.; MENDELS, C. M.;
RYAN, D. H.; SCHWARTZ, S. L.; SCHEINBAUM,
M. L.; SEATON, T. B. Sibutramine produces
dose-related weight loss. Obes Res., v. 7, n. 2,
p. 189-198, Mar 1999.
BRAY, G. A.; RYAN, D. H. Drug treatment
of the overweight patient. Gastroenterology,
v. 132, n. 6, p. 2239-2252, May 2007.
BRAY, G. A.; TARTAGLIA, L. A. Medicinal
strategies in the treatment of obesity. Nature,
v. 404, n. 6778, p. 672-677, Apr 2000.
BRONANDER, K. A.; BLOCH, M. J. Potential
role of the endocannabinoid receptor antagonist
rimonabant in the management of cardiometabolic
risk: a narrative review of available data. Vasc
Health Risk Manag., v. 3, n. 2, p. 181-190, 2007.
CARRASCO, N. F. Tratamiento farmacológico
del paciente obeso. Rev. chil. nutr., v. 27,
p. S188-S193, Ago 2000. Supplement 1.
CHAPUT, J. P.; TREMBLAY, A. Current and novel
approaches to the drug therapy of obesity.
Eur J Clin Pharmacol., v. 62, n. 10, p. 793-803,
Oct 2006.
CHRISTENSEN, R.; KRISTENSEN, P. K.; BARTELS,
E. M.; BLIDDAL, H.; ASTRUP, A. Efficacy and
safety of the weight-loss drug rimonabant: a
meta-analysis of randomised trials. Lancet, v. 370,
n. 9600, p. 1706-1713, Nov 2007.
CURIONI, C.; ANDRÉ, C. Rimonabant for
overweight or obesity. Cochrane Database Syst
Rev., n. 4, CD006162, 2006.
DANIELS, S. R.; LONG, B.; CROW, S.; STYNE,
D.; SOTHERN, M.; VARGAS-RODRIGUEZ, I.;
HARRIS, L.; WALCH, J.; JASINSKY, O.; CWIK, K.;
HEWKIN, A.; BLAKESLEY, V.; SIBUTRAMINE
ADOLESCENT STUDY GROUP. Cardiovascular
effects of sibutramine in the treatment of obese
adolescents: results of a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Pediatrics,
v. 120, n. 1, p. e147-157, Jul 2007.
DANIELSSON, P.; JANSON, A.; NORGREN, S.;
MARCUS, C. Impact sibutramine therapy in
children with hypothalamic obesity or obesity
with aggravating syndromes. J Clin Endocrinol
Metab., v. 92, n. 11, p. 4101-4106, Nov 2007.
DEROSA, G.; CICERO, A. F.; MURDOLO,
G.; PICCINI, M. N.; FOGARI, E.; BERTONE,
G.; CICARELLI, L.; FOGARI, R. Efficacy and
safety comparative evaluation of orlistat and
sibutramine treatment in hypertensive obese
patients. Diabetes Obes Metab., v. 7, n. 1,
p. 47-55, Jan 2005.
DESPRÉS, J. P.; GOLAY, A.; SJÖSTRÖM, L.;
RIMONABANT IN OBESITY-LIPIDS STUDY
GROUP. Effects of rimonabant on metabolic risk
factors in overweight patients with dyslipidemia. N
Engl J Med., v. 353, n. 20, p. 2121-2134, Nov 2005.
DESPRÉS, J. P.; ROSS, R.; BOKA, G.; ALMÉRAS, N.;
LEMIEUX, I.; ADAGIO-LIPIDS INVESTIGATORS.
Effect of rimonabant on the high-triglyceride/ lowHDL-cholesterol dyslipidemia, intraabdominal
adiposity, and liver fat: the ADAGIO-Lipids
trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol., v. 29, n. 3,
p. 416-423, Mar 2009.
ELKS, M. L. Appetite suppressants as adjuncts
in the treatment of obesity. J Fam Pract., v. 42,
n. 3, p. 287-292, Mar 1996.
FANGHÄNEL, G.; CORTINAS, L.; SÁNCHEZREYES, L.; BERBER, A. A clinical trial of the use of
sibutramine for the treatment of patients suffering
essential obesity. Int J Obes Relat Metab Disord.,
v. 24, n. 2, p. 144-150, Feb 2000.
FANGHÄNEL, G.; CORTINAS, L.; SÁNCHEZREYES, L.; BERBER, A. Second phase of a doubleblind study clinical trial on Sibutramine for the
treatment of patients suffering essential obesity: 6
months after treatment cross-over. Int J Obes Relat
Metab Disord., v. 25, n. 5, p. 741-747, May 2001.
FANGHÄNEL, G.; CORTINAS, L.; SÁNCHEZREYES, L.; GÓMEZ-SANTOS, R.; CAMPOSFRANCO, E.; BERBER, A. Safety and efficacy of
sibutramine in overweight Hispanic patients with
hypertension. Adv Ther., v. 20, n. 2, p. 101-113,
Mar-Apr 2003.
156
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 156
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
FERNSTROM, J. D.; CHOI, S. The development
of tolerance to drugs that suppress food intake.
Pharmacol Ther., v. 117, n. 1, p. 105-122,
Jan 2008.
FLORENTIN, M.; LIBEROPOULOS, E. N.; ELISAF,
M. S. Sibutramine-associated adverse effects: a
practical guide for its safe use. Obes Rev., v. 9,
n. 4, p. 378-387, Jul 2008.
FREEMARK, M. Pharmacotherapy of childhood
obesity: an evidence-based, conceptual approach.
Diabetes Care, v. 30, n. 2, p. 395-402, Feb 2007.
GLAZER, G. Long-term pharmacotherapy of
obesity 2000: a review of efficacy and safety. Arch
Intern Med., v. 161, n. 15, p. 1814-1824, Aug 2001.
GODOY-MATOS, A.; CARRARO, L.; VIEIRA,
A.; OLIVEIRA, J.; GUEDES, E. P.; MATTOS, L.;
RANGEL, C.; MOREIRA, R. O.; COUTINHO,
W.; APPOLINARIO, J. C. Treatment of obese
adolescents with sibutramine: a randomized,
double-blind, controlled study. J Clin Endocrinol
Metab., v. 90, n. 3, p. 1460-1465, Mar 2005.
GOMIS BARBARÁ, R. Tratamiento farmacológico
de la obesidad. Rev Med Univ Navarra, v. 48,
n. 2, p. 63-65, 2004.
GREENE, S. L.; KERR, F.; BRAITBERG, G. Review
article: amphetamines and related drugs of abuse.
Emerg Med Australas, v. 20, n. 5, p. 391-402,
Oct 2008.
GUIMARÃES, C.; PEREIRA, L. R.; IUCIF JÚNIOR,
N.; CESARINO, E. J.; DE ALMEIDA, C. A.; DE
CARVALHO, D.; QUEIROZ, R. H. Tolerability
and effectiveness of fluoxetine, metformin and
sibutramine in reducing anthropometric and
metabolic parameters in obese patients. Arq. bras.
endocrinol. metabol., v. 50, n. 6, p. 1020-1025,
Dec 2006.
HALPERN, A.; MANCINI, M. C. Diabesity:
are weight loss medications effective? Treat
Endocrinol., v. 4, n. 2, p. 65-74, 2005.
HALPERN, A.; MANCINI, M. C. Treatment of
obesity: an update on anti-obesity medications.
Obes Rev., v. 4, n. 1, p. 25-42, Feb 2003.
HANOTIN, C.; THOMAS, F.; JONES, S. P.;
LEUTENEGGER, E.; DROUIN, P. Efficacy and
tolerability of sibutramine in obese patients:
a dose-ranging study. Int J Obes Relat Metab
Disord., v. 22, n. 1, p. 32-38, Jan 1998.
HANSEN, D. L.; TOUBRO, S.; STOCK, M. J.;
MACDONALD, I. A.; ASTRUP, A. Thermogenic
effects of sibutramine in humans. Am J Clin
Nutr., v. 68, n. 6, p. 1180-1186, Dec 1998.
HIRSCH, J.; MACKINTOSH, R. M.; ARONNE, L.
J. The effects of drugs used to treat obesity on
the autonomic nervous system. Obes Res., v. 8,
n. 3, p. 227-233, May 2000.
HOLLANDER, P. Endocannabinoid blockade
for improving glycemic control and lipids in
patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med.,
v. 120, n. 2, p. S18-S28, Feb 2007. Supplement 1.
IDELEVICH, E.; KIRCH, W.; SCHINDLER,
C. Current pharmacotherapeutic concepts
for the treatment of obesity in adults. Ther
Adv Cardiovasc Dis., v. 3, n. 1, p. 75-90,
Feb 2009.
ISOLDI, K. K.; ARONNE, L. J. The challenge
of treating obesity: the endocannabinoid system
as a potential target. J Am Diet Assoc., v. 108,
n. 5, p. 823-831, May 2008.
JACKSON, H. C.; BEARHAM, M. C.; HUTCHINS,
L. J.; MAZURKIEWICZ, S. E.; NEEDHAM, A. M.;
HEAL, D. J. Investigation of the mechanisms
underlying the hypophagic effects of the
5-HT and noradrenaline reuptake inhibitor,
sibutramine, in the rat. Br J Pharmacol., v. 121,
n. 8, p. 1613-1618, Aug 1997.
JAMES, W. P.; CATERSON, I. D.; COUTINHO,
W.; FINER, N.; VAN GAAL, L. F.; MAGGIONI,
A. P.; TORP-PEDERSEN, C.; SHARMA, A. M.;
SHEPHERD, G. M.; RODE, R. A.; RENZ, C. L.;
SCOUT INVESTIGATORS. Effect of sibutramine
on cardiovascular outcomes in overweight and
obese subjects. N Engl J Med., v. 363, n. 10,
p. 905-917, Sept 2010.
157
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 157
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
KAPLAN, L. M. Pharmacological therapies for
obesity. Gastroenterol Clin North Am., v. 34,
n. 1, p. 91-104, Mar 2005.
KIM, K. K.; CHO, H. J.; KANG, H. C.; YOUN, B.
B.; LEE, K. R. Effects on weight reduction and
safety of short-term phentermine administration
in Korean obese people. Yonsei Med J., v. 47,
n. 5, p. 614-625, Oct 2006.
KIM, S. H.; LEE, Y. M.; JEE, S. H.; NAM, C. M. Effect
of sibutramine on weight loss and blood pressure:
a meta-analysis of controlled trials. Obes Res.,
v. 11, n. 9, p. 1116-1123, Sept 2003.
KLEIN, S. Long-term pharmacotherapy for
obesity. Obes Res., v. 12, p. S163-S166, Dec 2004.
Supplement.
LEAN, M.; MULLAN, A. Obesity: which drug and
when? Int J Clin Pract., v. 61, n. 9, p. 1555-1560,
Sept 2007.
LEAN, M. E. How does sibutramine work?
Int J Obes Relat Metab Disord., v. 25, p. 8-11,
Dec. 2001. Supplement 4.
LEUNG, W. Y.; THOMAS, G. N.; CHAN, J. C.;
TOMLINSON, B. Weight management and
current options in pharmacotherapy: Orlistat
and sibutramine. Clin Ther., v. 25, n. 1, p. 58-80,
Jan 2003.
LI, C.; JONES, P. M.; PERSAUD, S. J. Role of
the endocannabinoid system in food intake,
energy homeostasis and regulation of the
endocrine pancreas. Pharmacol Ther., v. 129,
n. 3, p. 307-320, Mar 2010.
LI, Z.; MAGLIONE, M.; TU, W.; MOJICA, W.;
ARTERBURN, D.; SHUGARMAN, L. R.; HILTON,
L.; SUTTORP, M.; SOLOMON, V.; SHEKELLE, P.
G.; MORTON, S. C. Meta-analysis: pharmacologic
treatment of obesity. Ann Intern Med., v. 142,
n. 7, p. 532-546, Apr 2005.
LINNÉ, Y.; RÖSSNER, S. Pharmacotherapy of
obesity. Clin Dermatol., v. 22, n. 4, p. 319-324,
Jul-Aug 2004.
LOKE, Y. K.; DERRY, S.; PRITCHARD-COPLEY, A.
Appetite suppressants and valvular heart disease
- a systematic review. BMC Clin Pharmacol.,
v. 2, p. 6, Aug 2002.
LUQUE, C. A.; REY, J. A. Sibutramine: a serotoninnorepinephrine reuptake-inhibitor for the
treatment of obesity. Ann Pharmacother., v. 33,
n. 9, p. 968-978, 1999.
MAGGIONI, A. P.; CATERSON, I.; COUTINHO,
W. Tolerability of sibutramine during a 6-week
treatment period in high-risk patients with
cardiovascular disease and/or diabetes:
a preliminary analysis of the Sibutramine
Cardiovascular Outcomes (SCOUT) Trial. J
Cardiovasc Pharmacol., v. 52, n. 5, p. 393-402,
Nov 2008.
MCMAHON, F. G.; WEINSTEIN, S. P.; ROWE,
E.; ERNST, K. R.; JOHNSON, F.; FUJIOKA, K.
Sibutramine is safe and effective for weight loss
in obese patients whose hypertension is well
controlled with angiotensin-converting enzyme
inhibitors. J Hum Hypertens., v. 16, n. 1, p. 5-11,
Jan 2002.
MICHELAKIS, E. Anorectic drugs and
vascular disease: the role of voltage-gated
K+ channels. Vascul Pharmacol., v. 38, n. 1,
p. 51-59, Jan 2002.
MICHELAKIS, E. D.; WEIR, E. K. Anorectic
drugs and pulmonary hypertension from the
bedside to the bench. Am J Med Sci., v. 321, n. 4,
p. 292-299, Apr 2001.
MITCHELL, P. B.; MORRIS, M. J. Depression and
anxiety with rimonabant. Lancet., v. 370, n. 9600,
p. 1671-1672, Nov 2007.
NARKIEWICZ, K. Sibutramine and its
cardiovascular profile. Int J Obes Relat Metab
Disord., v. 26, p. S38-S41, Dec 2002. Supplement 4.
NISOLI, E.; CARRUBA, M. O. An assessment of the
safety and efficacy of sibutramine, an anti-obesity
drug with a novel mechanism of action. Obes Rev.,
v. 1, n. 2, p.127-139, Oct 2000.
158
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 158
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
NISOLI, E.; CARRUBA, M. O. A benefit-risk
assessment of sibutramine in the management
of obesity. Drug Saf., v. 26, n. 14, p. 1027-1048,
2003.
PADWAL, R. S.; MAJUMDAR, S. R. Drug
treatments for obesity: orlistat, sibutramine,
and rimonabant. Lancet, v. 369, n. 9555,
p. 71-77, Jan 2007.
PATEL, P. N.; PATHAK, R. Rimonabant: a novel
selective cannabinoid-1 receptor antagonist for
treatment of obesity. Am J Health Syst Pharm.,
v. 64, n. 5, p. 481-489, Mar 2007.
PI-SUNYER, F. X.; AROME, L. J.; HESHMATI, H.
M.; DEVIN, J.; ROSENSTOCK, J.; RIO-NORTH
AMERICA STUDY GROUP. Effect of rimonabant,
a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight
and cardiometabolic risk factors in overweight
or obese patients: RIO-North America: a
randomized controlled trial. JAMA, v. 295, n. 7,
p. 761-775, Feb 2006.
PORTER, J. A.; RAEBEL, M. A.; CONNER, D.
A.; LANTY, F. A.; VOGEL, E. A.; GAY, E. C.;
MERENICH, J. A.; VOGEL, E. A. The Long-term
Outcomes of Sibutramine Effectiveness on
Weight (LOSE Weight) study: evaluating the role
of drug therapy within a weight management
program in a group-model health maintenance
organization. Am J Manag Care, v. 10, n. 6,
p. 369-376, Jun 2004.
POSTON, W. S.; FOREYT, J. P.; BORRELL,
L.; HADDOCK, C. K. Challenges in obesity
management. South Med J., v. 91, n. 8,
p. 710-720, Aug 1998.
POWERS, P. S.; BRUTY, H. Pharmacotherapy
for eating disorders and obesity. Child Adolesc
Psychiatr Clin N Am., v. 18, n. 1, p. 175-187,
Jan 2009.
REISLER, G.; TAUBER, T.; AFRIAT, R.; BORTNIK,
O.; GOLDMAN, M. Sibutramine as an adjuvant
therapy in adolescents suffering from morbid
obesity. Isr Med Assoc J., v. 8, n. 1, p. 30-32,
Jan 2006.
RYAN, D. H. Clinical use of sibutramine. Drugs
Today (Barc), v. 40, n. 1, p. 41-54, Jan 2004.
SCHEEN, A. J. CB1 receptor blockade and its
impact on cardiometabolic risk factors: overview
of the RIO programme with rimonabanto. J
Neuroendocrinol., v. 20, p. S139-S146, 2008.
Supplement 1.
SCHEEN, A. J. The endocannabinoid system: a
promising target for the management of type
2 diabetes. Curr Protein Pept Sci., v. 10, n. 1,
p. 56-74, Feb 2009.
SEGHATOL, F. F.; RIGOLIN, V. H. Appetite
suppressants and valvular heart disease.
Curr Opin Cardiol., v. 17, n. 5, p. 486-492,
Sept 2002.
SRAMEK, J. J.; LEIBOWITZ, M. T.; WEINSTEIN,
S. P.; ROWE, E. D.; MENDEL, C. M.; LEVY,
B.; MCMAHON, F. G.; MULLICAN, W. S.;
TOTH, P. D.; CUTLER, N. R. Efficacy and
safety of sibutramine for weight loss in
obese patients with hypertension well
controlled by beta-adrenergic blocking agents:
a placebo-controlled, double-blind, randomised
trial. J Hum Hypertens., v. 16, n. 1, p. 13-19,
Jan 2002.
TOPOL, E. J.; BOUSSER, M. G.; FOX, K. A.;
CREAGER, M. A.; DESPRES, J. P.; EASTON, J. D.;
HAMM, C. W.; MONTALESCOT, G.; STEG, P. G.;
PEARSON, T. A.; COHEN, E.; GAUDIN, C.; JOB,
B.; MURPHY, J. H.; BHATT, D. L.; CRESCENDO
INVESTIGATORS. Rimonabant for prevention
of cardiovascular events (CRESCENDO): a
randomised, multicentre, placebo-controlled
trial. Lancet, v. 376, n. 9740, p. 517-523,
Aug 2010.
T O R P - P E D E R S E N , C . ; C AT E R S O N , I . ;
COUTINHO, W.; FINER, N.; VAN GAAL, L.;
MAGGIONI, A.; SHARMA, A.; BRISCO, W.;
DEATON, R.; SHEPHERD, G.; JAMES, P.; SCOUT
INVESTIGATORS. Cardiovascular responses to
weight management and sibutramine in highrisk subjects: an analysis from the SCOUT trial.
Eur Heart J., v. 28, n. 23, p. 2915-2923, Dec 2007.
159
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 159
27/10/11 18:49
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos
adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2,
p. 137-160, ago. 2011.
T O R R E T TA , L . K . ; S C H U M A N N , L .
Dexfenfluramine, fenfluramine, and
phentermine for the treatment of morbid
obesity. J Am Acad Nurse Pract., v. 9, n. 8,
p. 389-394, Aug 1997.
VAN GAAL, L. F.; RISSANEN, A. M.; SCHEEN,
A. J.; ZIEGLER, O.; RÖSSNER, S.; RIO-EUROPE
STUDY GROUP. Effects of the cannabinoid-1
receptor blocker rimonabant on weight
reduction and cardiovascular risk factors in
overweight patients: 1-year experience from
the RIO-Europe study. Lancet, v. 365, n. 9468,
p. 1389-1397, Apr 2005.
VAN GAAL, L. F.; SCHEEN, A. J.; RISSANEN,
A. M.; RÖSSNER, S.; HANOTIN, C.; ZIEGLER,
O.; RIO-EUROPE STUDY GROUP. Long-term
effect of CB1 blockade with rimonabant on
cardiometabolic risk factors: two year results
from the RIO-Europe Study. Eur Heart J., v. 29,
n. 14, p. 1761-1771, Jul 2008.
WANG, T. F.; PEI, D.; LI, J. C.; TSAI, W. C. Effects
of sibutramine in overweight, poorly controlled
Chinese female type 2 diabetic patients: a
randomised, double-blind, placebo-controlled
study. Int J Clin Pract., v. 59, n. 7, p. 746-750,
Jul 2005.
Recebido para publicação em 07/12/10.
Aprovado em 24/05/11.
160
_13649e-NUTRIRE v36 n2.indd 160
27/10/11 18:49